中藥經(jīng)皮給藥技術(shù)

1、關(guān)于中藥經(jīng)皮給藥技術(shù)第一張，PPT共五十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月一、概念 經(jīng)皮給藥系統(tǒng) （transdermal drug deli very system,TDDS）又稱為經(jīng)皮治療系 統(tǒng)（transdermal therapeutic system， TTS）指藥物以一定的速率通過(guò)皮膚發(fā) 揮全身作用的一類控釋制劑。 第二張，PPT共五十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月二、特點(diǎn) 1、可避免藥物受胃腸道生理因素的影響，以及藥物對(duì)胃腸道的刺激，還能避免肝臟的首過(guò)效應(yīng)，減少用藥的個(gè)體差異； 2. 給藥后能在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)維持恒定、可控的血藥濃度，減少了給藥次數(shù)； 3. 使用方便，可以隨時(shí)去除給藥系統(tǒng)，終止給

2、藥。T T S第三張，PPT共五十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月T T S三、發(fā)展中藥的外治法內(nèi)經(jīng)1981年?yáng)|莨菪堿透皮吸收貼劑問(wèn)世，經(jīng)皮給藥系統(tǒng)作為新型透皮吸收制劑成為制劑技術(shù)的研究熱點(diǎn)。第四張，PPT共五十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月四、經(jīng)皮吸收、作用機(jī)制 皮膚的結(jié)構(gòu)與生理 T T S表 皮真 皮主要障礙無(wú)吸收吸收很快 皮下組織脂溶性藥物的貯庫(kù) 皮膚附屬器 第五張，PPT共五十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月T T S皮膚的結(jié)構(gòu)第六張，PPT共五十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月四、經(jīng)皮吸收、作用機(jī)制經(jīng)皮吸收途徑T T S 表皮吸收 主要途徑 皮膚附屬器吸收 對(duì)一些離子型藥物及水溶性的大分子重要 第七張，P

3、PT共五十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月四、經(jīng)皮吸收、作用機(jī)制 影響經(jīng)皮吸收的因素 皮膚因素 藥物制劑因素 其他影響因素 藥物在皮膚內(nèi)的擴(kuò)散動(dòng)力學(xué) T T S第八張，PPT共五十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月五、促進(jìn)藥物經(jīng)皮吸收的方法與技術(shù) 藥劑學(xué)方法 物理學(xué)方法 化學(xué)方法（結(jié)構(gòu)改造）T T S經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑制劑技術(shù) 關(guān)鍵促進(jìn)藥物對(duì)皮膚的滲透第九張，PPT共五十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 六、經(jīng)皮給藥制劑的組成及制備1、經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的類型儲(chǔ)庫(kù)型與骨架型經(jīng)皮給藥系統(tǒng)T T S第十張，PPT共五十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月六、經(jīng)皮給藥制劑的組成及制備T T S、基質(zhì)組成材料均質(zhì)膜乙烯醋酸乙烯共聚物（EVA

4、）控釋膜材料微孔膜聚丙烯 骨架材料聚硅氧烷、聚乙烯醇、醋酸纖維素、聚氨酯等。壓敏膠常用有聚異丁烯類、丙烯酸酯類、硅橡膠三類。根據(jù)藥物性質(zhì)、在壓敏膠基質(zhì)中的溶解度、分散系數(shù)及滲透系數(shù)選擇合適的壓敏膠。 背襯材料與保護(hù)膜 聚氯乙稀、聚丙烯、鋁箔等，背襯膜多用其復(fù)合膜。 第十一張，PPT共五十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月六、經(jīng)皮給藥制劑的組成及制備T T S、制備制備工藝過(guò)程中涉及涂布、充填、澆鑄、層合、干燥等步驟。涂膜復(fù)合工藝充填熱合工藝骨架粘合工藝方法第十二張，PPT共五十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月六、經(jīng)皮給藥制劑的組成及制備T T S涂膜復(fù)合工藝 是將藥物分散在高分子材料,如壓敏膠溶液中，涂布于

5、背襯膜，加熱烘干，使溶劑揮發(fā)，可進(jìn)行第二層膜 或多層膜的涂布，蓋上保護(hù)膜，即可；也可制成含藥的高分子材料膜，與各層膜黏合而成。第十三張，PPT共五十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月六、經(jīng)皮給藥制劑的組成及制備T T S充填熱合工藝 是在定形機(jī)械中，在背襯膜和控釋膜之間定量填充藥物儲(chǔ)庫(kù)材料，熱合封閉，覆蓋上涂有膠黏劑層的保護(hù)膜而成。第十四張，PPT共五十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月六、經(jīng)皮給藥制劑的組成及制備T T S骨架粘合工藝 是在骨架材料溶液中加入藥物，澆鑄冷卻成型，經(jīng)切割，粘帖于背襯膜上，加上保護(hù)膜而成。第十五張，PPT共五十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月六、經(jīng)皮給藥制劑的組成及制備 T T S凝膠

6、膏劑（巴布劑）、定義凝膠膏劑是指藥材提取物、藥物與適宜的親水性基質(zhì)混勻后涂布于布上制成的外用制劑。、組成背襯層、膏體層和保護(hù)膜。、基質(zhì)粘合劑、保濕劑、填充劑 第十六張，PPT共五十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月六、經(jīng)皮給藥制劑的組成及制備 T T S 黏合劑：是凝膠膏劑產(chǎn)生黏性的主要物質(zhì)，常用聚丙烯酸鈉、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮等。 保濕劑：甘油、聚乙二醇、山梨醇、丙二醇等。 填充劑：用量一般為基質(zhì)的20%，微粉硅膠、碳酸鈣、高嶺土、二氧化肽、氧化鋅等。第十七張，PPT共五十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月六、經(jīng)皮給藥制劑的組成及制備（五）、制備T T S、研究?jī)?nèi)容中藥凝膠膏劑的研究包括

7、基質(zhì)配方、工藝條件、有效成分的滲透、制劑的藥效學(xué)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等方面。 第十八張，PPT共五十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月七、經(jīng)皮給藥制劑中藥物的滲透試驗(yàn)研究T T S體外實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)裝置皮膚的選擇及處理接受液的選擇 溫度控制體內(nèi)實(shí)驗(yàn) 分析體液或體外殘留量.測(cè)定體液藥物濃度HPLC、GC同位素標(biāo)記 方法第十九張，PPT共五十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月八、經(jīng)皮吸收制劑的質(zhì)量評(píng)價(jià)1、體外質(zhì)量評(píng)價(jià)制劑通則粘性（粘附力、內(nèi)聚粘力、快粘力）體外釋放度體外經(jīng)皮滲透實(shí)驗(yàn) 2、 體內(nèi)質(zhì)量評(píng)價(jià) T T S第二十張，PPT共五十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月九、中藥經(jīng)皮給藥制劑研究（一） 1、中藥有效成分TTS的開(kāi)發(fā) 苦參總堿

8、、青藤堿、青蒿琥酯等藥物成分開(kāi)發(fā)為透皮貼劑。 例：青藤堿貼片 對(duì)青藤堿TTS透皮吸收試驗(yàn)方法、制劑處方、工藝、經(jīng)皮滲透行為等進(jìn)行了相關(guān)研究。 T T S第二十一張，PPT共五十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月TDD制法（貼片結(jié)構(gòu)）透皮速率常數(shù)J（g/cm2h）1PVA膜層（藥物貯庫(kù)層，含處方量促透劑）外鋪含藥壓敏膠層（含處方量促透劑）253.222僅制備PVA藥物膜，以考察PVA膜中青藤堿的滲透皮膚行為183.223為含藥PVA膜層再外鋪空白壓敏膠84.454僅為含藥壓敏膠層265.02表202 不同結(jié)構(gòu)的青藤堿TTS制劑經(jīng)皮滲透行為的比較青藤堿貼片第二十二張，PPT共五十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月

9、九、中藥經(jīng)皮給藥制劑研究（二）2、中藥復(fù)方TTS的開(kāi)發(fā)例：復(fù)方骨質(zhì)增生貼劑T T S第二十三張，PPT共五十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月T T S第二十四張，PPT共五十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月九、中藥經(jīng)皮給藥制劑研究（三）3、中藥經(jīng)皮作用與穴位作用 中藥穴位敷貼療法是中醫(yī)學(xué)的重要組成部分，臨床觀察提示穴位外敷具有特殊的藥物穴位效應(yīng)。 T T S 完第二十五張，PPT共五十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 完 ！第二十六張，PPT共五十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月四、經(jīng)皮吸收、作用機(jī)制(一)T T S 表皮吸收 藥物透過(guò)角質(zhì)層和活性表皮進(jìn)入真皮，被毛細(xì)血管吸收進(jìn)入體循環(huán)的過(guò)程。第二十七張，PPT共五十

10、九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月四、經(jīng)皮吸收、作用機(jī)制(一)T T S 表皮吸收 在表皮吸收途徑中，富含類脂的角質(zhì)層是主要的屏障，由于角質(zhì)層細(xì)胞擴(kuò)散阻力大，藥物分子主要由細(xì)胞間擴(kuò)散通過(guò)角質(zhì)層。角質(zhì)層細(xì)胞間是類脂雙分子層形成的多層脂質(zhì)雙分子層，類脂分子的親水部分結(jié)合水分子形成水性區(qū)，而類脂分子與烴鏈部分形成疏水區(qū)。極性藥物經(jīng)角質(zhì)層細(xì)胞間的親水區(qū)滲透，非極性藥物經(jīng)疏水區(qū)滲透。back第二十八張，PPT共五十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月八、經(jīng)皮吸收制劑的質(zhì)量評(píng)價(jià)（一） 1、體外釋放度的測(cè)定方法：漿碟法、柱筒法、往復(fù)柱筒法。（美國(guó)藥典） T T Sgo第二十九張，PPT共五十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月八、經(jīng)皮

11、吸收制劑的質(zhì)量評(píng)價(jià)（二）2、體外釋放度的評(píng)價(jià)T T S釋放度檢查評(píng)判結(jié)果試驗(yàn)次數(shù)樣品量結(jié)果評(píng)判16全部樣品的釋放量在規(guī)定范圍內(nèi)為合格，如有樣品在范圍之外，進(jìn)行第二次試驗(yàn)。262次試驗(yàn)共12個(gè)樣品的釋放量平均值應(yīng)在規(guī)定范圍內(nèi)，沒(méi)有一個(gè)樣品超出規(guī)定范圍的10為合格，否則進(jìn)行第三次試驗(yàn)。3123次共取24個(gè)樣品的釋放量平均值應(yīng)在規(guī)定范圍內(nèi)，超出范圍10的應(yīng)不多于2個(gè)，且沒(méi)有超出范圍20的樣品，即為合格。go第三十張，PPT共五十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月J 透皮速率Km/r 、Dm 和Ka/m 、Da分別為藥物在控釋膜與儲(chǔ)庫(kù)介質(zhì)之間和壓敏膠與控釋膜之間的分配系數(shù)和擴(kuò)散系數(shù) T T S八、經(jīng)皮吸收制劑

12、的質(zhì)量評(píng)價(jià)（三）3、藥物的釋放 具限速膜的儲(chǔ)庫(kù)型經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的釋放 骨架型經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的釋放 A 每個(gè)單位體積的含藥 總量 Cs 、DV 藥物在骨架中 的飽和濃度與擴(kuò)散系數(shù)T 為釋放時(shí)間M 藥物的釋放量back第三十一張，PPT共五十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月八、經(jīng)皮吸收制劑的質(zhì)量評(píng)價(jià)（四） 體內(nèi)質(zhì)量評(píng)價(jià) 體內(nèi)評(píng)價(jià)主要是生物利用度的測(cè)定，通常是對(duì)受試者的血液或尿液進(jìn)行分析。T T S 尿藥法 血藥法back第三十二張，PPT共五十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月皮膚因素T T S 1、皮膚病變 皮膚病變常伴隨著角質(zhì)層缺陷，使藥物易于穿透，吸收有所增加。一般潰瘍皮膚對(duì)許多藥物的滲透性為正常皮膚的3-5

13、倍。 許多化學(xué)試劑能顯著改變皮膚的屏障性質(zhì)，破壞角質(zhì)層的結(jié)構(gòu)，可用作滲透促進(jìn)劑促進(jìn)藥物的吸收，如二甲基亞砜（DMSO）、二甲基甲酰胺（DMF）、二甲基乙酰胺（DMA）等。第三十三張，PPT共五十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月皮膚因素T T S 2、皮膚水化 皮膚的角質(zhì)層能吸水使皮膚水化，水分含量可從正常值10%25%增加到50%70%，引起角質(zhì)層細(xì)胞彭脹，使結(jié)構(gòu)變的疏松，細(xì)胞間隙的含水量增加，皮膚的滲透性變大。 促進(jìn)皮膚水化的方法：用藥部位覆蓋敷料，或使用具有密封作用的基質(zhì)（凡士林、脂肪及油等），中醫(yī)外治法中采用熏洗法也可使皮膚濕潤(rùn)，增加水化作用。第三十四張，PPT共五十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月

14、皮膚因素T T S 3、皮膚溫度 皮膚溫度增加,血管擴(kuò)張,血流量增加,吸收也增加.皮膚溫度上升10,其穿透性可提高1.43.0倍。 。第三十五張，PPT共五十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 4、皮膚代謝 酶、微生物能代謝通過(guò)皮膚的藥物，使其發(fā)生失活、激活或與組織成分反應(yīng)。(前體藥物的設(shè)計(jì)) 5、皮膚部位 不同部位的皮膚滲透性的大小一般為：陰囊耳后腋窩頭皮手臂腿部胸部。T T S皮膚因素第三十六張，PPT共五十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月皮膚因素中藥經(jīng)皮給藥制劑的用藥部位 非穴位給藥 穴位給藥 T T S第三十七張，PPT共五十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月皮膚因素T T S 6、種屬差異 動(dòng)物種屬不同，

15、則吸收存在差異，小豬和猴子與人相似。 7、其他 年齡、性別不同，則皮膚的結(jié)構(gòu)、生理?xiàng)l件不同，滲透、吸收能力也存在差異。如嬰兒皮膚的滲透性較大，老年人則差。back第三十八張，PPT共五十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月T T S藥物制劑因素藥物因素溶解特性分子量 脂溶性水溶性 大則穿透慢，小好劑型因素 脂溶性水溶性 脂溶性水溶性 軟、硬膏劑霜?jiǎng)┓鬯畡?制劑形式乳劑型動(dòng)物油脂植物油烴類-基質(zhì) back第三十九張，PPT共五十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 應(yīng)用面積 應(yīng)用次數(shù) 貼敷、涂抹時(shí)間長(zhǎng)短T T S其他影響因素back與藥物吸收的量成正比第四十張，PPT共五十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月體內(nèi)擴(kuò)散動(dòng)力學(xué)T

16、 T S 被動(dòng)擴(kuò)散過(guò)程，常用Fick 擴(kuò)散定律來(lái)描述。 J 透皮速率 D 擴(kuò)散系數(shù) K 分配系數(shù)C 皮膚兩側(cè)的濃度差 h 皮膚厚度 Dk/h 稱作滲透系數(shù)P =P C go第四十一張，PPT共五十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月體內(nèi)擴(kuò)散動(dòng)力學(xué)T T S皮膚總的擴(kuò)散阻力RT為每層組織擴(kuò)散阻力之和.腳注SC、E和D分別是角質(zhì)層、活性表皮和真皮表皮途徑 附屬器途徑 F為滲透途徑的面積分?jǐn)?shù)，腳注SC、vt和f分別表示角質(zhì)層、活性組織與附屬器途徑 back第四十二張，PPT共五十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月藥劑學(xué)方法 經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑 T T S 1、經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑應(yīng)具備的條件 易鋪展，無(wú)藥理作用，無(wú)毒、無(wú)刺激性

17、及無(wú)過(guò)敏反應(yīng)，與皮膚有較好的相容性； 起效快，去除后皮膚能恢復(fù)正常的屏障功能； 不引起體內(nèi)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和水分通過(guò)皮膚損失； 理化性質(zhì)與藥物及基質(zhì)無(wú)配伍禁忌； 無(wú)色、無(wú)臭。 go第四十三張，PPT共五十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月藥劑學(xué)方法2、經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑的作用機(jī)制 破壞高度有序排列的皮膚角質(zhì)層結(jié)構(gòu)， 增加角質(zhì)細(xì)胞間脂質(zhì)的流動(dòng)性； 與角質(zhì)層細(xì)胞蛋白作用，促進(jìn)皮膚水化； 脫脂，減小皮膚的滲透阻力，增加藥 物、共滲透促進(jìn)劑、共溶劑分配進(jìn)入 角質(zhì)層。T T Sgo第四十四張，PPT共五十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月藥劑學(xué)方法3、經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑種類T T S月桂氮卓酮及其同系物 在制劑中應(yīng)用廣泛，國(guó)外的商品名

18、Azone。 醇類有機(jī)溶劑類 酯類（醋酸乙酯） 亞砜類（DMSO、DCMS）有機(jī)酸及其酯 常用的有油酸（Oleic acid,OA）吡咯酮類go第四十五張，PPT共五十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月藥劑學(xué)方法3、經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑種類T T S表面活性劑 促滲效果：陰離子型陽(yáng)離子型非離子型萜類及促進(jìn)透皮吸收的中藥 多是天然物質(zhì)，為揮發(fā)油的組分（薄荷醇、冰片） 有研究發(fā)現(xiàn)氮酮和冰片均能明顯促進(jìn)雷公藤涂膜劑中有效成分的透皮吸收，二者合用還能產(chǎn)生協(xié)同作用。復(fù)合促透劑 back第四十六張，PPT共五十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月制 劑 技 術(shù) 1、制備脂質(zhì)體 脂質(zhì)體是將藥物包封于類脂質(zhì)雙分子層形成的 薄膜中間制

19、成的超微型球狀載體制劑。T T S 與細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)相似，與角質(zhì)層親和力強(qiáng)，易于穿透皮膚角質(zhì)層，促進(jìn)藥物的經(jīng)皮滲透 go第四十七張，PPT共五十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 制 劑 技 術(shù) 2、制備磷脂復(fù)合物 將天然活性成分與磷脂在一定條件下復(fù)合,得到天然活性成分磷脂復(fù)合物,具有較強(qiáng)的親脂性,試驗(yàn)證實(shí),藥理作用更強(qiáng)。 3、其它 環(huán)糊精包合、制備微乳等方法。T T Sback第四十八張，PPT共五十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 物理學(xué)方法 1、離子導(dǎo)入概念離子導(dǎo)入（Iontophoresis）是通過(guò)在皮膚上應(yīng)用適當(dāng)?shù)闹绷麟姸黾铀幬锓肿油高^(guò)皮膚進(jìn)入機(jī)體的過(guò)程。 機(jī)制 電場(chǎng)力的作用 、電滲流作用、電流誘導(dǎo)

20、引起皮膚滲透性增加。組成離子導(dǎo)入儀、電極、藥物貯庫(kù)等。影響因素電學(xué)因素、藥物因素 應(yīng)用尤適于難以穿透皮膚的大分子多肽類藥物和離子型藥物的透皮給藥。由半枝蓮、益母草等組成的前列舒合劑離子透皮導(dǎo)入的實(shí)驗(yàn)研究中，結(jié)合益母草堿在處方中的作用，提示治療時(shí)應(yīng)考慮使用正離子導(dǎo)入。 T T Sback第四十九張，PPT共五十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月2、電致孔電致孔法（Electroporation）是采用瞬時(shí)的高電壓脈沖電場(chǎng)在細(xì)胞膜等脂質(zhì)雙分子層形成暫時(shí)的、可逆的親水性孔道而增加細(xì)胞及細(xì)胞膜的滲透性的過(guò)程。 3、超聲導(dǎo)入超聲導(dǎo)入法（Phonophoresis 或Sonophoresis）即超聲波法，是指藥物

21、分子在超聲波的空化等作用下，引起皮膚結(jié)構(gòu)發(fā)生改變而增加藥物透皮或進(jìn)入軟組織的過(guò)程?？捎糜谏锎蠓肿佣嚯念愃幬锏膶?dǎo)入。物理學(xué)方法T T S第五十張，PPT共五十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月七、經(jīng)皮給藥制劑中藥物的滲透試驗(yàn)研究T T S單室擴(kuò)散池二室擴(kuò)散池流通擴(kuò)散池實(shí)驗(yàn)裝置 go第五十一張，PPT共五十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月透皮擴(kuò)散實(shí)驗(yàn)儀back第五十二張，PPT共五十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月七、經(jīng)皮給藥制劑中藥物的滲透試驗(yàn)研究T T S動(dòng)物皮膚用于經(jīng)皮滲透研究的動(dòng)物有小鼠、裸鼠、豚鼠、大鼠、兔、狗、豬、猩猩、猴、蛇等。合成膜纖維素膜、硅橡膠膜、聚氨脂膜等，主要用于研究藥物的理化性質(zhì)、介質(zhì)的PH值、藥物與輔料的相互作用等對(duì)滲透的影響1、皮膚的選擇第五十三張，PPT共五十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月七、經(jīng)皮給藥制劑中藥物的滲透試驗(yàn)研究T T S組織工程化皮膚以人表皮細(xì)胞或成纖細(xì)胞培養(yǎng)