阿爾茨海默病診療指南

1、阿爾茨海默病診療指南【概述】 阿爾茨海默病(Alzheimers disease，AD)是原發(fā)性神經(jīng)變性性癡呆中最常見(jiàn)的一種類型，稱為阿爾茨海默型神經(jīng)變性性癡呆(ncurodegenerative denlentia of Alzheinlers type)，簡(jiǎn)稱阿爾茨海默病。AD的患病率隨年齡增高而增加，65歲人群的發(fā)病率為每年05，85歲以后為8。世界范圍約1 500萬(wàn)人受累。遺傳性AD多于60歲以前發(fā)病，證實(shí)是淀粉樣前身蛋白基因突變和早老素(presenilin)1和2基因突變所致；而散發(fā)性AD和某些家族性AD發(fā)現(xiàn)有4種載脂蛋白E(apolipoprotein E)的變異型。淀粉樣-蛋白

2、(amyloid -protein，A)聚集被認(rèn)為是AD發(fā)病機(jī)制的核心，特別是A42(具有42個(gè)氨基酸長(zhǎng)度)因其能形成不溶解的毒性細(xì)纖維，集聚后形成具有神經(jīng)毒性的-褶薄片結(jié)構(gòu)，構(gòu)成神經(jīng)突斑的中心核，是AD發(fā)病機(jī)制的重要物質(zhì)基礎(chǔ)?！九R床表現(xiàn)】AD隱襲發(fā)病，呈進(jìn)行性惡化病程。記憶障礙是AD早期和最突出的癥狀，特別是近記憶障礙出現(xiàn)最早和嚴(yán)重，順行性和逆行性兩種形式的遺忘皆可出現(xiàn)，難以確定兩者出現(xiàn)的先后。常見(jiàn)的表現(xiàn)是遺失有價(jià)值的物品(如錢包、鑰匙和手機(jī)等)，忘記在爐火蒸煮的食物，忘掉約會(huì)和最近發(fā)生的事件，不能記起年、月、日甚至季節(jié)，在熟悉的環(huán)境中迷失。晚期記憶障礙甚至忘卻職業(yè)技能、學(xué)識(shí)、生日，不認(rèn)識(shí)家

3、庭成員，甚或忘掉自己的姓名。在記憶障礙的基礎(chǔ)上，于幾年內(nèi)逐漸出現(xiàn)癡呆的患者可有其他認(rèn)知功能、非認(rèn)知功能障礙，精神和行為障礙，如失語(yǔ)、失用和失認(rèn)。運(yùn)籌和執(zhí)行功能障礙也是早期癥狀，患者不能完成多步驟的運(yùn)作(如料理錢財(cái)、平衡賬目、采購(gòu)和準(zhǔn)備每日飯食等)。疾病中后期出現(xiàn)明顯的精神和行為紊亂，使病情復(fù)雜，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，并更加難以護(hù)理?；颊哌€可出現(xiàn)睡眠和性行為障礙、尿失禁、步態(tài)和運(yùn)動(dòng)紊亂。疾病過(guò)程中易出現(xiàn)譫妄狀態(tài)，造成診斷和治療困難。病程后期也可見(jiàn)癲癇發(fā)作和肌痙攣。最終變得緘默和臥床不起，多因夾雜其他疾病而死亡。病程平均810年?！驹\斷要點(diǎn)】 (一)臨床診斷程序1篩選診斷從疑有記憶等認(rèn)知障礙的患

4、者中篩選出確有認(rèn)知功能障礙的部分患者。2癡呆綜合征的診斷確定篩選試驗(yàn)診斷有認(rèn)知功能障礙的患者是否屬于癡呆綜合征。3排除診斷排除可出現(xiàn)癡呆癥狀的其他神經(jīng)系統(tǒng)或全身系統(tǒng)疾病，以及藥物和中毒引起的癡呆(繼發(fā)性或可逆性癡呆)。4原發(fā)性癡呆類型的鑒別診斷 主要有神經(jīng)變性性癡呆(如額顳癡呆和Lewy體癡呆)；神經(jīng)變性性疾病伴發(fā)的癡呆(如帕金森病、亨廷頓病、皮質(zhì)一基底節(jié)變性和肌萎縮側(cè)索硬化一癡呆綜合征等)，以及血管性癡呆。新確定或發(fā)現(xiàn)的疾病，如神經(jīng)細(xì)絲包涵體病(netlrofilament inclusion body diseas)、遺傳性彌散性白質(zhì)腦病伴球狀小體(hereditary diffLlse

5、leLlcoencephalopathy withspheroids)和后皮質(zhì)癡呆。5阿爾茨海默病的診斷AD的確診只有靠腦組織病理學(xué)檢查，臨床診斷的可信度只能達(dá)到“可能性AD”的水平。(二)臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)和工具量表1篩選診斷最常用的是簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表，簡(jiǎn)稱為MMSE。2癡呆的診斷最常用的是ICI)_10和DSM_合并的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)。3排除診斷排除其他系統(tǒng)疾病和器質(zhì)性腦疾病?；颊弑仨氂性敱M和可靠的病史、詳細(xì)的體格檢查、神經(jīng)系統(tǒng)檢查和常規(guī)化驗(yàn)檢查，并應(yīng)進(jìn)行X線胸片、腦電圖、心電圖和頭顱CT和MRI檢查。此外，還應(yīng)按患者的具體情況進(jìn)行其他化驗(yàn)室、影像學(xué)和其他檢查，用以排除繼發(fā)性癡呆。(三)癡呆類型的鑒

6、別診斷1與其他原發(fā)性神經(jīng)變性性癡呆的鑒別診斷不同神經(jīng)變性性癡呆的臨床診斷都是依靠各自特有的臨床表現(xiàn)。掌握每種癡呆綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)是臨床鑒別診斷的唯一手段。(1)與額顳葉變性的鑒別：額顳葉變性(frontc)temporallobar degerleration，F(xiàn)TI lD)主要有三種類型：行為一執(zhí)行障礙FTD(behavioral-dysexecutive F1D)，進(jìn)行眭不流暢失語(yǔ)(Progressive nonnuent aphasia)和語(yǔ)義癡呆(semantic dementia)。其診斷標(biāo)準(zhǔn)如表3一12。(2)與Lewy體癡呆的鑒別：掌握DLB的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)是鑒別的關(guān)鍵(表313)

7、。2與血管性癡呆的鑒別診斷血管性癡呆應(yīng)屬于繼發(fā)性癡呆，但因其多見(jiàn)，故習(xí)慣上被視為癡呆的一種獨(dú)立類型。血管性癡呆的概念、范疇和診斷標(biāo)準(zhǔn)尚無(wú)滿意和統(tǒng)一的意見(jiàn)，所以最近提出“血管性認(rèn)知功能障礙一詞替代血管性癡呆，用以消除血管性癡呆原有的不足和矛盾。鑒別AD與血管性癡呆有Hachinski缺血量表可資利用。表312額顳葉變性(FTLD)診斷標(biāo)準(zhǔn) 臨床表現(xiàn) 人格和行為改變?cè)斐缮鐣?huì) 突出的表達(dá)性言語(yǔ)困難，特 突出的詞匯喪失和命名不 人際行為障礙，伴有情感 征為不濟(jì)失語(yǔ)，言語(yǔ)遲疑， 能，在流利的言語(yǔ)中影響 遲鈍，洞察力喪失，無(wú)明 疑，找字困難，言語(yǔ)困難， 言語(yǔ)的表達(dá)和對(duì)字義的理 顯的順行性遺忘 言語(yǔ)失用，音

8、素性錯(cuò)語(yǔ) 解，無(wú)明顯的順行性遺忘 （phonemic paraphasias）和 遺忘神經(jīng)心理 突出的執(zhí)行缺欠，相對(duì)保 在口語(yǔ)和命名時(shí)，突出的自 突出命名困難和語(yǔ)義(semantic)學(xué)表現(xiàn)與 留學(xué)習(xí)和長(zhǎng)期回憶，相對(duì) 自發(fā)性言語(yǔ)缺陷，相對(duì)保 知識(shí)障礙，相對(duì)保留學(xué)習(xí)和長(zhǎng)診斷一致 保留視覺(jué)空間功能 留學(xué)習(xí)和長(zhǎng)期回憶的功能， 期回憶的功能，相對(duì)保留視覺(jué) 相對(duì)保留視覺(jué)空間功能 構(gòu)造影像 前顳葉和（或）前額葉局 前顳葉或前額葉局限性皮 前顳葉局限性皮層萎縮，左側(cè)學(xué)表現(xiàn)與 限性皮層萎縮，對(duì)稱或不 層萎縮，左側(cè)比右側(cè)明顯 比右側(cè)明顯診斷一致 對(duì)稱功能影像 局灶性額葉和（或）顳葉 局灶性額葉和（或）顳葉 局灶

9、性額葉和（或）顳葉低灌學(xué)與診斷 對(duì)稱或不對(duì)稱的低灌注 低灌注，左側(cè)比右側(cè)明顯 注，左側(cè)比右側(cè)明顯表3-13修改的DLB臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)(2005)中心的臨床表現(xiàn)(central feature)(診斷可能和可疑DBL所必需的表現(xiàn)) 癡呆：進(jìn)行性認(rèn)知功能下降，其程度足以干擾正常的社會(huì)或職業(yè)功能 突出或持續(xù)記憶障礙，不一定發(fā)生在早期，但隨病情進(jìn)展一般明顯 檢查發(fā)現(xiàn)的缺陷有注意、執(zhí)行功能和視空間能力障礙，可特別突出核心臨床表現(xiàn)(COre fearlJres)(2個(gè)核心表現(xiàn)足以診斷為可能DBL，1個(gè)核心表現(xiàn)診斷為可疑DBL) 波動(dòng)性認(rèn)知功能障礙，伴有突出的注意和警覺(jué)變異 反復(fù)性視幻覺(jué)，典型為成形和詳細(xì) 帕

10、金森綜合征的自發(fā)性臨床表現(xiàn)參考臨床表現(xiàn)(suggestiVe features)(存在1個(gè)或多個(gè)核心癥狀時(shí)，再有1個(gè)或多個(gè)參考表現(xiàn)就可診斷為可能DLB。無(wú)核心表現(xiàn)時(shí)，1個(gè)或多個(gè)參考表現(xiàn)可診斷為可能DLB單獨(dú)參考表現(xiàn)決不能診斷為可能DLB) RBM睡眠行為疾病(REM sleel3 behavior diSorcder) 嚴(yán)重的抗精神病藥物敏感(severe neuroleptic sensitivity) SPECT或PRT影像學(xué)證實(shí)基底節(jié)的多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(dopamine transportor)攝取低下，支持臨床表現(xiàn)(一般存在，但無(wú)診斷的特異性) 反復(fù)跌倒和昏厥 暫時(shí)性，不能解釋的意識(shí)喪失

11、嚴(yán)重的自主功能障礙，如體位性低血壓、尿失禁 其他性質(zhì)的幻覺(jué)(視幻覺(jué)外) 系統(tǒng)性錯(cuò)覺(jué) 抑郁 CT/1RI顯示內(nèi)側(cè)顳葉結(jié)構(gòu)相對(duì)保持完整 SPEOTF)ET灌注掃描顯示全部低攝取和枕葉低活動(dòng) 異常(低攝取)MIBG心肌閃爍掃描 EEG顯示突出的慢波活動(dòng)，伴顳葉暫時(shí)性尖波診斷DBL不應(yīng)有的表現(xiàn) 存在腦血管疾病的證據(jù)，如局限性體征或腦血管的影像學(xué)證據(jù) 存在其他軀體疾患或腦疾病，足以部分或全部解釋臨床表現(xiàn) 于癡呆嚴(yán)重階段首次出現(xiàn)帕金森綜合征癥狀的時(shí)間順序 在帕金森綜合征(若存在)發(fā)病前或同時(shí)出現(xiàn)癡呆，必定應(yīng)診斷DLB 帕金森病癡呆(Parkinson disease dementia，PDD)的名詞應(yīng)只用

12、于描述發(fā)生于很多確定的帕金森病的情況下 臨床實(shí)際上應(yīng)當(dāng)使用最適于臨床情況的名詞，應(yīng)用基因名詞如Lewy體(LB)病也常有幫助 為研究目的應(yīng)將DLEB$0 PDD區(qū)別開(kāi)來(lái)，出現(xiàn)癡呆和帕金森綜合征間隔現(xiàn)存的1年期限規(guī)定，仍適用于診斷DLB；采取其他時(shí)間期限規(guī)定只會(huì)使資料庫(kù)和對(duì)比性研究混亂 在其他包括臨床病理研究和臨床試驗(yàn)研究的情況下，DLB和PDD兩種臨床顯型可一起考慮分類為L(zhǎng)B或-突觸蛋白病(alph&synuoleinopathy)注：MIBG(123metaiodobenzyl guanidine,123MIBG)心肌閃爍掃描(myocardial123IMIBGscintigraphy)：

13、有報(bào)告該檢查可查出DBL的早期交感神經(jīng)系統(tǒng)紊亂，為區(qū)別DLB和Alzheimer型癡呆提供有用的診斷信息。強(qiáng)調(diào)心交感神經(jīng)紊亂可改善DBL和DAT的差別(四)AD的診斷標(biāo)準(zhǔn)和診斷可信度的分級(jí)AD最后診斷的常用量表有以下兩個(gè)，量表合并使用會(huì)使診斷的準(zhǔn)確率更高，即或這樣，若無(wú)病理組織學(xué)證實(shí)，單靠臨床資料診斷的可信度只能達(dá)到“可能AD”的程度。1DSM-IV的AD診斷標(biāo)準(zhǔn)(表314)。表314 AD的DSM-V診斷標(biāo)準(zhǔn)1多種認(rèn)知功能障礙(1)記憶障礙(順行和逆行性記憶障礙)(2)至少下列一項(xiàng)認(rèn)知功能障礙：失語(yǔ)(言語(yǔ)紊亂)失用(運(yùn)動(dòng)功能完整，但不能執(zhí)行有目的的運(yùn)動(dòng)活動(dòng))失認(rèn)(感覺(jué)功能完整，但不能認(rèn)識(shí)或識(shí)

14、別物體)操作和執(zhí)行功能障礙(如計(jì)劃、組織、程序性推理和抽象思維)21項(xiàng)中(1)和(2)條的認(rèn)知功能缺損程度足以影響和干擾社會(huì)或職業(yè)活動(dòng)，認(rèn)知功能缺陷是相對(duì)于先前的功能水平顯示出的下降而言3認(rèn)知功能障礙不是發(fā)生在譫妄狀態(tài)期間。若與譫妄并存，于譫妄恢復(fù)和消失后認(rèn)知功能障礙仍持續(xù)存在4病程特征為隱襲起病，認(rèn)知功能呈進(jìn)行性惡化5認(rèn)知功能缺陷(1項(xiàng))不是由于下列疾患：(1)其他能造成記憶和認(rèn)知功能進(jìn)行性減退的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾患：腦血管病、帕金森病、亨廷頓病、硬膜下血腫、正常顱壓腦積水和腦瘤等(2)可造成癡呆的系統(tǒng)疾患：甲狀腺功能低下、VitB12或葉酸缺乏、煙酸缺乏、高鈣血癥、神經(jīng)梅毒、HIV感染等6認(rèn)知

15、功能缺陷(1項(xiàng))不能用精神障礙和疾患解釋，如抑郁癥和精神分裂癥2NINCDSADRDA的AD診斷標(biāo)準(zhǔn)(表3-15)表315 AD的診斷標(biāo)準(zhǔn)(NINCDSADRDA)診斷力度 診斷所需的條件可能AD (一)必須具備的條件 1癡呆(綜合征) 首先由臨床檢查建立癡呆的診斷，再由rvMSE等篩選檢查證實(shí)， 最后由神經(jīng)心理測(cè)驗(yàn)確定癡呆的診斷(不是AD的診斷) 2認(rèn)知功能障礙至少有兩方面的認(rèn)知功能障礙(如言語(yǔ)或感知) 3進(jìn)行性惡化記憶功能和其他認(rèn)知功能的進(jìn)行性惡化 4無(wú)意識(shí)障礙 5發(fā)病年齡介于4090歲之間，常見(jiàn)于多5歲以后 6能排除可以造成癡呆的其他腦和系統(tǒng)疾病 (二)支持診斷“可能AD”的條件(但不作

16、要求) 1特定的認(rèn)知功能障進(jìn)行性惡化諸如言語(yǔ)(失語(yǔ))、運(yùn)動(dòng)技能(失用)和感知功能 (失認(rèn)) 2日常生活能力受損，行為模式的改變 3相似疾病的家族史 、 4實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果符合該病診斷的有： (1)常規(guī)腰穿檢查正常 (2)腦電圖檢查正?；虬l(fā)現(xiàn)有非特殊性改變，如慢波活動(dòng) 6CT連續(xù)檢查有進(jìn)行性腦萎縮，MRI發(fā)現(xiàn)顳葉萎縮 (三)符合診斷“可能AD”的條件(不在排除之列) 1進(jìn)行性病程中暫時(shí)停滯階段 2伴發(fā)下列癥狀：抑郁、失眠、尿失禁、錯(cuò)覺(jué)、妄想、幻覺(jué)、對(duì)微不足道的事件出現(xiàn)的驟然極度超常的語(yǔ)言、情感或軀體反應(yīng)暴發(fā)(catastrophic outbursts)、性行為異常和體重減輕 3疾病晚期一些患者出

17、現(xiàn)其他神經(jīng)系統(tǒng)異常，諸如肌張力增高、肌陣攣、步態(tài)紊亂 4疾病晚期出現(xiàn)癲癇發(fā)作 5頭顱CT正常(與年齡相符) (四)排除診斷“可能AD”的條件 1突然卒中樣起病 2病程早期出現(xiàn)局限性神經(jīng)系體征，如偏癱、感覺(jué)缺失、視野缺失和共濟(jì)障礙 3發(fā)病時(shí)或疾病極早期出現(xiàn)癲癇發(fā)作或步態(tài)紊亂可疑AD 具有癡呆綜合征的表現(xiàn)，也能排除可出現(xiàn)癡呆的其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病、精神和系統(tǒng)性疾病，但是： 1其起病方式、臨床表現(xiàn)或病程存有變異 2存有可造成癡呆的第二個(gè)系統(tǒng)或腦疾病，但被證實(shí)它不是癡呆的病因 3當(dāng)只有進(jìn)展惡化的單一嚴(yán)重認(rèn)知功能障礙且能排除其他病因時(shí)，可疑AD的診斷只 能用于科研目的確診AD 符合以上“可能AD”的臨床診斷

18、標(biāo)準(zhǔn)，且需活檢或尸檢腦組織的病理組織學(xué)證實(shí)【治療方案及原則】 (一)社會(huì)心理治療AD治療的基礎(chǔ)和關(guān)鍵是提高全社會(huì)對(duì)AD疾病的正確認(rèn)識(shí)，不要寄希望于任何藥物防止AD的發(fā)生和根治AD。首先應(yīng)消除癡呆是老齡的必然現(xiàn)象的錯(cuò)誤認(rèn)識(shí)，更應(yīng)消除對(duì)“老齡的歧視”(agism)，隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展應(yīng)逐步改善對(duì)老年人的社會(huì)保障制度，改善老人的生活和醫(yī)療條件，做到老有所養(yǎng)。對(duì)輕癥患者應(yīng)加強(qiáng)心理支持和行為指導(dǎo)，重癥患者喪失獨(dú)立生活能力應(yīng)加強(qiáng)護(hù)理，保證營(yíng)養(yǎng)，避免并發(fā)病和傷害。提高社會(huì)和家庭對(duì)癡呆患者的重視，支持和關(guān)懷是治療的關(guān)鍵。(二)改善癥狀的藥物治療1乙酰膽堿酯酶抑制劑(抗乙酰膽堿酯酶制劑) 膽堿能增強(qiáng)治療(ch0

19、1inergic aLlgmerltation therapy)或膽堿能替代治療是基于膽堿能假說(shuō)，認(rèn)為膽堿能投射系統(tǒng)的神經(jīng)元喪失造成腦乙酰膽堿活動(dòng)減低是AD認(rèn)知功能障礙的主要原因。曾試用多種增加腦膽堿能活動(dòng)的藥物，但被確實(shí)證實(shí)臨床有效且無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)的只有膽堿酯酶抑制劑(AchE)。 (1)安理申、艾斯能和加蘭他敏：該三種藥經(jīng)過(guò)系統(tǒng)和規(guī)范的臨床研究，被證實(shí)確有臨床療效而且安全性高。該三種乙酰膽堿酯酶抑制劑的療效相似，皆無(wú)任何嚴(yán)重不良反應(yīng)。不同患者對(duì)不同制劑的反應(yīng)可有所差異，凡遇患者對(duì)某一制劑無(wú)效時(shí)，更換另一制劑仍可有效，且無(wú)須間隔以“清洗期”。它們的使用劑量和方法尚有不同之處，見(jiàn)表316。表3

20、-16安理申、艾斯能和加蘭他敏的使用劑量和方法安理申 510mg/d 每日1次 兩步調(diào)整 M + 惡心，腹瀉，失 （間隔4周） 眠，嘔吐艾斯能 612mg/d 每日2次 逐步增量 M + 惡心，腹瀉，嘔 吐，體重下降加蘭他敏 1624mg/d 每日2次 逐步增量 M+N 待定 惡心，嘔吐，體 D 重下降注：增量調(diào)整(titration)：指從小劑量開(kāi)始用藥，以后劑量遞增直至顯效或能耐受的極限 M代表毒覃堿受體，N代表煙堿受體(nicotinic R)(2)其他乙酰膽堿酯酶抑制劑我國(guó)被批準(zhǔn)用于臨床的乙酰膽堿酯酶抑制劑還有石杉?jí)A甲(huperzine A)，02mg，每日2次。2美金剛(meman

21、tine) 為谷氨酸NMDA受體拮抗劑，臨床試驗(yàn)證實(shí)20mg/d口服對(duì)中度和重度AD患者有改善癥狀的作用，且耐受性好；若與乙酰膽堿酯酶抑制劑合用，則可增加后者的療效。 (三)抗A免疫治療1主動(dòng)免疫治療 美國(guó)和歐洲應(yīng)用A1342(AN一1792)和T輔助物l(Theheper 1)為輔佐劑(QS一21)，在輕度和中度可能性的AD患者主動(dòng)免疫治療臨床試驗(yàn)，雖結(jié)果顯示免疫成功，但因部分患者出現(xiàn)亞急性無(wú)菌性腦膜腦炎和死亡而中斷試驗(yàn)。2被動(dòng)免疫治療最近發(fā)現(xiàn)人免疫球蛋白(IVIgG)治療能降低AD患者腦脊液中的A濃度和改善認(rèn)知功能，但其確切的療效和耐受性尚有待進(jìn)一步的臨床研究證實(shí)，目前不推薦常規(guī)用于臨床。(四)性激素雌性激素和雄性激素(睪酮)在預(yù)防、延緩和治療AD的價(jià)值已被否定。近期臨床研究證實(shí)長(zhǎng)期聯(lián)合應(yīng)用雌激素和孕激素不只無(wú)效，反而使癡呆的危險(xiǎn)性增倍，此外還增加心肌梗死、卒中、肺栓塞