藥物警戒快訊2017年第9期總第173期

1、國家食晶藥招監(jiān)群總局China藥物警戒快訊 第9期（總第173期）2017年10月30日發(fā)布內(nèi)容提要?dú)W盟藥物警戒風(fēng)險(xiǎn)評估委員會(huì)建議暫停上市對乙酰氨基酚緩釋劑歐盟確認(rèn)含乳糖的甲潑尼龍注射劑不能用于對牛奶蛋白過敏的患者歐盟藥物警戒風(fēng)險(xiǎn)評估委員會(huì)證實(shí)凝血因子VIII類藥物產(chǎn)生抗體的風(fēng)險(xiǎn)日本禁止兒童使用含可待因、雙氫可待因和曲馬多的藥品日本增加羥鉆胺導(dǎo)致急性腎損傷的風(fēng)險(xiǎn)提示日本增加肺炎球菌疫苗注射部位壞死和潰瘍的風(fēng)險(xiǎn)提示歐盟藥物警戒風(fēng)險(xiǎn)評估委員會(huì)建議暫停上市對乙酰氨基酚緩釋 劑2017年9月1日，歐洲藥品管理局（European Medicines Agency , EMA）的藥品安全專家經(jīng)過評估后，

2、建議暫停銷售對乙酰氨基酚緩釋劑（該劑型中對乙酰氨基酚釋放速度緩慢、釋放時(shí)間長于常規(guī)速釋劑型），其主要原因?yàn)閷σ阴０被拥捏w內(nèi)釋放方式復(fù)雜，一旦發(fā)生用藥過量可能給患者帶來風(fēng)險(xiǎn)。該項(xiàng)由 EMA 藥物警戒風(fēng)險(xiǎn)評估委員會(huì)（ Pharmacovigilance Risk Assessment Committee ,PRAC）負(fù)責(zé)的評估是應(yīng)瑞典醫(yī)療產(chǎn)品管理局的請求而發(fā)起，瑞典醫(yī)療產(chǎn)品管理局自該類產(chǎn) 品上市以來，陸續(xù)發(fā)現(xiàn)用藥過量后處理過程中存在諸多問題。PRAC對有關(guān)該類藥品用藥過量的已發(fā)表研究和報(bào)告進(jìn)行了評價(jià)，咨詢了中毒治療領(lǐng)域?qū)＜?，并評估了歐盟及世界其它地區(qū)對對乙酰氨基酚用藥過量的處理措施。現(xiàn)有資料顯示

3、，由于緩釋劑與速釋劑在體內(nèi)釋放對乙酰氨基酚的方式不同，當(dāng)發(fā)生緩釋劑用藥過量（尤其是大劑量）時(shí)，速釋劑用藥過量的常規(guī)處理方式并不適用。如果醫(yī)生不知道患者使用的是緩釋劑，并因此影響到了解毒劑給藥時(shí)間和給藥時(shí)長的治療方案，則有可能造成嚴(yán)重肝損傷乃至死亡。對于同時(shí)含有對乙酰氨基酚和鎮(zhèn)痛藥曲馬多的復(fù)方緩釋制劑，由于還涉及曲馬多過量的問題，處理起來將更為復(fù)雜。由于多數(shù)情況下難以知曉用藥過量的患者使用的是緩釋還是速釋制劑，因此難以確定應(yīng)采用何種治療方式進(jìn)行處理。PRAC尚未確認(rèn)使患者風(fēng)險(xiǎn)最小化的方法，也尚未形成具有可操作性的標(biāo)準(zhǔn)化方式去規(guī)范歐盟范圍內(nèi)對乙酰氨基酚緩釋劑用藥過量處理辦法。PRAC在評估結(jié)論中指

4、出，此類藥品過量使用所帶來的風(fēng)險(xiǎn)，大于此類藥品可延長藥物作用時(shí)間所帶來的獲益，因此建議暫停上市。對乙酰氨基酚速釋劑不受此次評估影響，將繼續(xù)上市銷售。鑒于涉及品種均為歐盟各成員國自行審批上市，PRAC將向人用藥品互認(rèn)和分散程序協(xié)調(diào)小組（CMDh ）提交上述建議并等待審批。在正常用法用量下，對乙酰氨基酚的獲益大于風(fēng)險(xiǎn)。凡使用任何含有對乙酰氨基酚藥品 的患者，當(dāng)發(fā)生、或懷疑自己的使用劑量超過了推薦劑量時(shí)，應(yīng)盡快就醫(yī)。對于所使用藥品有任何其它疑問，患者也應(yīng)咨詢醫(yī)務(wù)人員。本藥品概況對乙酰氨基酚是一種上市多年的解熱鎮(zhèn)痛藥，在成人和兒童中均有廣泛應(yīng)用。含對乙酰 緩釋劑為作用時(shí)間較長的口服劑型，在比利時(shí)、丹麥

5、、芬蘭、盧森堡、葡萄牙、羅馬尼亞以氨基酚的速釋劑在歐盟各成員國均已上市,但不受本次評估影響。此次評估的對乙酰氨基酚及瑞典有售，不同國家的產(chǎn)品名不同， 包括：Alvedon 665 mg、Panadol Artro Panadol Extend Panadol Retard 8 hours、Panodil 665 mg、Paratabs Retard 以及 Pinex Retard。同時(shí)含有對乙酰 氨基酚和曲馬多的復(fù)方緩釋劑名為Diliban Retard或Doreta SR,在保加利亞、捷克共和國、愛沙尼亞、匈牙利、冰島、拉脫維亞、立陶宛、波蘭、葡萄牙、羅馬尼亞、斯洛伐克、斯洛 文尼亞以及西班

6、牙有售，此類產(chǎn)品也包含在本次評估范圍之中。（EMA網(wǎng)站）歐盟確認(rèn)含乳糖的甲潑尼龍注射劑不能用于對牛奶蛋白過敏的 患者歐盟人用藥品互認(rèn)和分散程序協(xié)調(diào)小組（ CMDh ）已經(jīng)批準(zhǔn)了歐洲藥品管理局（ EMA ） 藥物警戒風(fēng)險(xiǎn)評估委員會(huì)（PRAC）的建議，該委員會(huì)認(rèn)為含有乳糖 （來自牛奶的糖）的甲潑 尼龍注射劑可能含有痕量牛奶蛋白，不能用于對牛奶中蛋白質(zhì)有已知或懷疑過敏的患者。CMDh進(jìn)一步證實(shí)，如果患者的癥狀惡化或出現(xiàn)新的癥狀，接受甲潑尼龍治療過敏的患者應(yīng)停止治療。甲潑尼龍注射劑用于治療嚴(yán)重的過敏反應(yīng)和其他炎癥癥狀。對牛奶蛋白過敏的患者使用甲潑尼龍后出現(xiàn)了嚴(yán)重過敏反應(yīng)，例如支氣管痙攣（呼吸道肌肉過度

7、收縮導(dǎo)致呼吸困難）和全身性過敏性反應(yīng)（速發(fā)的嚴(yán)重過敏反應(yīng)），收到這些報(bào)告后 EMA啟動(dòng)了對甲潑尼龍的評估。評估發(fā)現(xiàn)，含有從牛奶中提取的乳糖的甲潑尼龍注射劑可能含有痕量的牛奶蛋白，這可能會(huì)引發(fā)過敏反應(yīng)。這對已經(jīng)接受過敏反應(yīng)治療的患者而言需要特別關(guān)注，因?yàn)樗麄兏壮霈F(xiàn)新 的過敏反應(yīng)。在這種情況下，可能很難確定患者的癥狀是由含乳糖的甲潑尼龍所引起的新的過敏反應(yīng)，還是由于原過敏狀態(tài)惡化而引起的，而這種狀況可能會(huì)導(dǎo)致甲潑尼龍使用劑量的增加，將進(jìn)一步加重病人的病情。CMDh同意PRAC的結(jié)論，即在治療嚴(yán)重過敏反應(yīng)時(shí)，任何含量水平的牛奶蛋白都不被認(rèn)為是安全的?？紤]到甲潑尼龍是用于治療嚴(yán)重過敏反應(yīng)的藥品，在緊

8、急情況下，病人過敏的細(xì)節(jié)可能并不總是可以獲知，CMDh確認(rèn)了最有效的減少風(fēng)險(xiǎn)的方法是將牛奶蛋白從制劑中去除。生產(chǎn)甲潑尼龍注射劑公司已被要求提交含牛奶來源乳糖配方的替換數(shù)據(jù)資料，這些數(shù)據(jù)應(yīng)在2019年中期前提交。與此同時(shí)，產(chǎn)品信息也將修改，以納入對牛奶蛋白過敏的患者不能給予含有乳糖的甲潑尼龍注射劑的安全性信息。此外，這些藥品的安甑和包裝將會(huì)有顯著的警示標(biāo)記，警告不要用于牛奶過敏的患者。對患者的信息：如果對牛奶中的蛋白質(zhì)過敏或懷疑有過敏，將不能使用含有乳糖的甲潑尼龍注射劑。這是因?yàn)檫@些產(chǎn)品可能含有痕量的牛奶蛋白，這可能會(huì)導(dǎo)致對牛奶過敏的患者發(fā)生嚴(yán)重的過敏反應(yīng)。如果正在使用甲潑尼龍注射劑治療過敏反應(yīng)

9、，而癥狀惡化了，醫(yī)生將停止甲潑尼龍治療。如果對牛奶蛋白過敏， 并且需要甲潑尼龍治療， 醫(yī)生會(huì)使用一種不含乳糖的甲潑尼龍藥品或使用替代藥品。牛奶蛋白過敏會(huì)影響一小部分人群 （100人中有3人），這與身體很難消化乳糖的乳糖不耐受癥不同。如果對牛奶蛋白過敏或懷疑過敏，請告訴醫(yī)生。如果有任何問題或擔(dān)心，請與醫(yī)生或藥師溝通。對醫(yī)務(wù)人員的信息:含有牛源性乳糖的甲潑尼龍注射劑，現(xiàn)在已被禁用于已知或懷疑對牛奶蛋白過敏的患者中。牛源性乳糖在一些甲潑尼龍注射劑中被用作輔料。這些產(chǎn)品也可能含有痕量的牛奶蛋白，這對牛奶蛋白過敏的患者可能會(huì)引發(fā)過敏反應(yīng)。嚴(yán)重的過敏反應(yīng)，包括支氣管痙攣和全身性過敏反應(yīng)已經(jīng)在這些對牛奶蛋白

10、過敏的患者中被報(bào)道，他們因急性過敏而接受甲潑尼龍治療。如果患者的癥狀惡化或出現(xiàn)新的癥狀，應(yīng)停止使用這些產(chǎn)品，因?yàn)檫@些情況可能是對牛奶蛋白過敏反應(yīng)的信號。對牛奶蛋白過敏會(huì)影響一小部分人群（100人中有3人），不應(yīng)與乳糖不耐受癥相混淆。對牛奶蛋白過敏且需要甲潑尼龍治療的患者，應(yīng)考慮不含乳糖的制劑或使用替代療法。在2019年之前，公司已被要求采取措施，用無乳糖配方來取代目前含有乳糖的配方。上述建議是基于對疑似不良反應(yīng)的自發(fā)性報(bào)告的分析，以及對已發(fā)表文獻(xiàn)的回顧。 大多數(shù)過敏反應(yīng)發(fā)生在 12歲以下的患者。在一些報(bào)道的病例中，這些不良反應(yīng)被誤診為缺乏療效，使得再次給予甲潑尼龍，隨后導(dǎo)致病人的臨床狀況惡化。

11、牛奶蛋白過敏的患者使用含有牛乳糖的甲潑尼龍產(chǎn)品時(shí)， 過敏狀態(tài)如哮喘加劇可能會(huì)增加對牛奶蛋白導(dǎo)致過敏反應(yīng)的易感 性。（EMA網(wǎng)站）歐盟藥物警戒風(fēng)險(xiǎn)評估委員會(huì)證實(shí)凝血因子VIII類藥物產(chǎn)生抗體的風(fēng)險(xiǎn)2017年9月1日，歐洲藥品管理局（EMA ）藥物警戒風(fēng)險(xiǎn)評估委員會(huì)（ PRAC）經(jīng)重 新審查后確認(rèn)了其在 2017年5月的評估結(jié)論，評估認(rèn)為目前沒有明確一致的證據(jù)表明來自血漿提取和由重組 DNA技術(shù)制備的凝血因子 VIII產(chǎn)生抗體的幾率有差異。凝血因子VIII是血液正常凝固所需蛋白，其在 A型血友病患者中是缺乏的。凝血因子VIII藥物能夠代替缺失的因子VIII并幫助控制和預(yù)防出血。然而，人體對這些藥品

12、產(chǎn)生反應(yīng)后可能會(huì)形成抗體，特別是在首次使用因子VIII治療的患者中。這將阻斷藥物的作用，并導(dǎo)致無法控制出血。鑒于來自血漿提取和重組 DNA技術(shù)制備的凝血因子 VIII這兩類產(chǎn)品的不同特點(diǎn)，PRAC 重申應(yīng)單獨(dú)評估這兩類中每種藥品產(chǎn)生抗體的風(fēng)險(xiǎn)。隨著可獲得的證據(jù)越來越多，每個(gè)產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)將繼續(xù)被評估。為了反映目前已有證據(jù)情況，PRAC確認(rèn)了應(yīng)更新處方信息的建議，以恰當(dāng)反映抗體產(chǎn)生是從未接受過凝血因子VIII治療患者的很常見的副作用，是已接受該藥物治療患者的罕見副作用。PRAC同時(shí)建議修改關(guān)于抗體產(chǎn)生的警告，以強(qiáng)調(diào)低滴度抗體導(dǎo)致嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)低于高滴度抗體導(dǎo)致的風(fēng)險(xiǎn)。PRAC的最終建議將發(fā)送給 EMA

13、的人用藥品委員會(huì)（CHMP）以聽取EMA的意見。到時(shí)將公布關(guān)于患者和醫(yī)務(wù)人員的更多細(xì)節(jié)和信 息。本評估涵蓋了在歐盟范圍內(nèi)授權(quán)上市的所有含有人源凝血因子VIII的藥物。凝血因子VIII是凝血蛋白，這些藥品用于暫時(shí)增加A型血友病患者凝血蛋白的水平，以達(dá)到預(yù)防和控制出血的目的。人血漿來源凝血因子 VIII類藥物是從血漿中提取的，而重組凝血因子 VIII是利用重組DNA技術(shù)方法，通過細(xì)胞表達(dá)方式生產(chǎn)的，在這些細(xì)胞中插入了一段能夠表達(dá)凝血因子VIII的基因。凝血因子 VIII類藥物包括成員國審批和歐盟集中審批上市的產(chǎn)品，活性成分包括人凝血因子VIII、莫羅凝血素 “、辛凝血素a和妥羅凝血素 a等。（EM

14、A網(wǎng)站）日本禁止兒童使用含可待因、雙氫可待因和曲馬多的藥品日本厚生勞動(dòng)省（MHLW ）及藥品和醫(yī)療器械管理局（PMDA ）發(fā)布信息，更新含有 可待因、雙氫可待因和曲馬多活性成分的藥品說明書，添加 禁用于12歲以下兒童以及患有肥胖、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征或嚴(yán)重肺部疾病的12至18歲青少年”的警示信息。上述警示信息更新是基于日本收到1例使用可待因后發(fā)生呼吸抑制的嚴(yán)重病例，該病例為 12歲青少年，且是 CYP2D6超快速代謝型（UM）患者。此外， 可待因禁用于小于 18歲的扁 桃體切除術(shù)后或腺樣體切除術(shù)的患者”的警示信息也考慮適當(dāng)添加。盡管與美國或歐洲人群相比，遺傳多態(tài)性導(dǎo)致的超快速代謝型（ UM

15、）在日本人群的發(fā) 生率較低，但考慮到日本有關(guān)于此類不良反應(yīng)的報(bào)道，因此在藥品說明書中添加了以上警示信息。曲馬多也有導(dǎo)致呼吸抑制的風(fēng)險(xiǎn)，但在日本沒有含曲馬多且用于兒科的藥品。（WHO Pharmaceuticals Newsletter ）日本增加羥鉆胺導(dǎo)致急性腎損傷的風(fēng)險(xiǎn)提示日本厚生勞動(dòng)省（MHLW ）及藥品和醫(yī)療器械管理局（PMDA ）發(fā)布信息，更新羥鉆 胺（商品名Cyanokit）的產(chǎn)品說明書，將導(dǎo)致急性腎損傷的風(fēng)險(xiǎn)作為羥鉆胺臨床重要的不良 反應(yīng)。羥鉆胺用于鼠和氧化物中毒的治療。日本收到2例羥鉆胺致急性腎損傷相關(guān)病例。生產(chǎn)企業(yè)目前已更新核心數(shù)據(jù)表（CCDS）并納入上述風(fēng)險(xiǎn)提示。（WHO Pharmaceuticals Newsletter ）日本增