《醫(yī)學(xué)免疫學(xué)教學(xué)》免疫應(yīng)答講義dh課件

1、適應(yīng)性免疫應(yīng)答 (Adaptive immune response)第1頁，共56頁。免疫：免除疫病、免除瘟疫、抵抗疫病 Immunity：immunis (免除) 免疫學(xué)傳染病用疫苗主動免疫徹底消滅了天花 瘟疫幸存者獲得了更強(qiáng)的生命力 WHY?HOW?免疫應(yīng)答 引 言第2頁，共56頁。適應(yīng)性免疫應(yīng)答(adaptive immune response) T和B淋巴細(xì)胞因?qū)乖奶禺愖R別而活化、增殖、分化，最終形成效應(yīng)細(xì)胞，并通過其所分泌的抗體或細(xì)胞因子表現(xiàn)出一定生物學(xué)效應(yīng)的過程。 第3頁，共56頁?？乖碳C(jī)體免疫應(yīng)答的過程第4頁，共56頁。T淋巴細(xì)胞因?qū)乖奶禺愖R別而活化、增殖、分化，最終

2、形成效應(yīng)細(xì)胞表現(xiàn)出一定生物學(xué)效應(yīng)的過程。 適應(yīng)性細(xì)胞免疫應(yīng)答(Adaptive cellular immune response) 第5頁，共56頁。CD4效應(yīng)T細(xì)胞：調(diào)節(jié)免疫功能CD8效應(yīng)T細(xì)胞：殺傷被感染的靶細(xì)胞 T細(xì)胞受雙信號模式激活開始迅速擴(kuò)增并分化為效應(yīng)細(xì)胞免疫應(yīng)答的啟動外來抗原被抗原呈遞細(xì)胞呈遞給抗原特異性T細(xì)胞 一 感應(yīng)：二 活化增殖分化：三 效應(yīng)：細(xì)胞免疫應(yīng)答的過程第6頁，共56頁。病原體進(jìn)入機(jī)體 被APC捕獲、處理 表達(dá)MHC/抗原復(fù)合物 轉(zhuǎn)運(yùn)至外周淋巴器官 （脾臟或淋巴結(jié)） 將抗原提呈給T細(xì)胞 細(xì)胞免疫應(yīng)答感應(yīng)：免疫應(yīng)答的啟動 第7頁，共56頁?；罨鲋撤只A段T細(xì)胞與AP

3、C相互黏附及 TCR掃描APC表面TCR識別MHC/抗原肽共刺激分子為T細(xì)胞提供第二活化信號活化信號在胞內(nèi)的整合與傳遞T細(xì)胞接觸并掃描APC表面 觸發(fā)第一 信號觸發(fā)第二 信號活化信號傳導(dǎo) 第8頁，共56頁。T細(xì)胞接觸并掃描APC表面 第9頁，共56頁。T細(xì)胞活化的雙信號要求活化信號1 (抗原特異性信號) Th細(xì)胞表面TCR特異性識別抗原肽/MHC復(fù)合物產(chǎn)生的信號(由CD3分子傳導(dǎo))。 活化信號2 (協(xié)同刺激信號) APC表面粘附分子與T細(xì)胞表面相應(yīng)配體(如B7-CD28分子等)結(jié)合，促進(jìn)APC與T細(xì)胞直接接觸，產(chǎn)生T細(xì)胞活化的協(xié)同刺激信號。第10頁，共56頁。傳遞T細(xì)胞活化的第一信號T細(xì)胞識別

4、MHC/抗原肽 第11頁，共56頁。T細(xì)胞在識別APC提呈的抗原時(shí)，不僅識別抗原肽 ,還須識別與抗原肽結(jié)合成復(fù)合物的MHC分子。 abTCR APC表面的抗原肽(T細(xì)胞表位) 同時(shí)識別 APC表面的MHC分子(MHC限制性)TCR的MHC限制性識別(MHC restriction of T cell recognition)第12頁，共56頁。TCR的MHC限制性識別示意圖第13頁，共56頁。TCR的MHC限制性識別產(chǎn)生T細(xì)胞活化所需的第一信號（抗原特異性信號）T細(xì)胞活化還需第二信號（協(xié)同刺激信號第14頁，共56頁。共刺激分子為T細(xì)胞提供第二活化信號第15頁，共56頁。 TCR表達(dá)水平降低 C

5、D4或CD8下調(diào) 不再對特異性抗原反應(yīng) 存活時(shí)間縮短 不再能產(chǎn)生效應(yīng)分子IL-2 雙信號模型是T細(xì)胞活化的必要條件免疫封閉 anergy第16頁，共56頁。TCR識別抗原肽啟動胞內(nèi)活化信號傳遞激活胞內(nèi)一系列酪氨酸激酶（PTKs）活化 推動細(xì)胞進(jìn)入分裂周期克隆擴(kuò)增并分化為效應(yīng)細(xì)胞活化信號在胞內(nèi)的整合與傳遞第17頁，共56頁?；罨盘栐诎麅?nèi)的整合與傳遞第18頁，共56頁。活化增殖分化階段T細(xì)胞與APC相互黏附及 TCR掃描APC表面TCR識別MHC/抗原肽共刺激分子為T細(xì)胞提供第二活化信號活化信號在胞內(nèi)的整合與傳遞T細(xì)胞接觸并掃描APC表面 觸發(fā)第一 信號觸發(fā)第二 信號活化信號傳導(dǎo) 第19頁，共5

6、6頁。三 細(xì)胞免疫應(yīng)答的效應(yīng)階段 CD4+細(xì)胞Th1細(xì)胞分泌IL-2 IFN-g TNF-b等加強(qiáng)吞噬細(xì)胞的功能 促進(jìn)細(xì)胞免疫應(yīng)答幫助B細(xì)胞活化與產(chǎn)生抗體分泌IL-4,5,6,10,13等輔助體液免疫應(yīng)答 Th2細(xì)胞CD8+細(xì)胞殺傷被病毒及其他胞內(nèi)寄生微生物感染的靶細(xì)胞 第20頁，共56頁。(一) CD8+CTL介導(dǎo)的細(xì)胞毒效應(yīng)(二) CD4+Th1細(xì)胞介導(dǎo)DTH(三)CD4+Th2細(xì)胞輔助B細(xì)胞產(chǎn)生抗體T細(xì)胞活化后產(chǎn)生的免疫效應(yīng)第21頁，共56頁。* 遲發(fā)型超敏反應(yīng)(delayed type hypersensitivity, DTH)：由特異性細(xì)胞免疫應(yīng)答所引起、以淋巴細(xì)胞(主要是Th1細(xì)

7、胞)和單核吞噬細(xì)胞浸潤為主的慢性滲出性炎癥。 由于免疫細(xì)胞激活、增殖、分化及炎癥細(xì)胞的聚集需較長時(shí)間,炎癥反應(yīng)發(fā)生較遲, 持續(xù)時(shí)間較長,故稱為DTH。CD4+Th1細(xì)胞介導(dǎo)DTH第22頁，共56頁?；罨腡h1細(xì)胞激活巨噬細(xì)胞第23頁，共56頁。淋巴細(xì)胞和單核/巨噬細(xì)胞聚集第24頁，共56頁。1 活化CD4+Th1釋放多種淋巴因子，此乃導(dǎo)致DTH性炎癥反應(yīng)的主要分子基礎(chǔ)。* IL-2：T細(xì)胞增殖，產(chǎn)生多種細(xì)胞因子* IFN-：促進(jìn)表達(dá)MHC-II，活化M；* TNF、LT：促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)AM，產(chǎn)生IL-8等；2 活化Th1表達(dá) CD40L， 活化M 活化Th1細(xì)胞的效應(yīng)第25頁，共56頁。T

8、h1細(xì)胞活化后產(chǎn)生多種淋巴因子第26頁，共56頁。活化M殺傷病原體（靶細(xì)胞）、炎癥反應(yīng)和提呈抗原第27頁，共56頁。 釋放穿孔素及絲氨酸蛋白酶 CTL上FasL與靶細(xì)胞上Fas分子結(jié)合導(dǎo)致后者凋亡 CTL釋放TNF-a及IFN-b使靶細(xì)胞死亡 CD8+T細(xì)胞介導(dǎo)對被感染靶細(xì)胞的殺傷 殺傷機(jī)制：第28頁，共56頁。CD8+T細(xì)胞介導(dǎo)對被感染靶細(xì)胞的殺傷第29頁，共56頁。CD8+T細(xì)胞介導(dǎo)對被感染靶細(xì)胞的殺傷第30頁，共56頁。免疫記憶與免疫增強(qiáng) 細(xì)胞免疫應(yīng)答效應(yīng)階段 CD8+細(xì)胞CD4+細(xì)胞再次免疫應(yīng)答的延遲相大為縮短，而且反應(yīng)也強(qiáng)烈的多 第31頁，共56頁。三、細(xì)胞免疫參與的主要免疫學(xué)效應(yīng)

9、(一)遲發(fā)型超敏反應(yīng); (二)殺傷胞內(nèi)寄生微生物 抗感染免疫; (三)殺傷瘤細(xì)胞 抗瘤免疫效應(yīng); (四)殺傷移植物細(xì)胞 移植排斥反應(yīng); (五)殺傷自身組織細(xì)胞 自身免疫病。第32頁，共56頁?？?結(jié)第33頁，共56頁。B細(xì)胞應(yīng)答一、B細(xì)胞對TD抗原的免疫應(yīng)答二、B細(xì)胞對TI抗原的免疫應(yīng)答三、體液免疫應(yīng)答的一般規(guī)律第34頁，共56頁。一、B細(xì)胞對TD抗原的免疫應(yīng)答（一）B細(xì)胞對TD抗原的識別（二）Th細(xì)胞對B細(xì)胞應(yīng)答的輔助作用（三）BCR的信號傳導(dǎo)途徑 （四）B細(xì)胞在生發(fā)中心的分化、成熟（五）B細(xì)胞增殖、分化及轉(zhuǎn)歸（六）B細(xì)胞應(yīng)答的效應(yīng)第35頁，共56頁。一、B細(xì)胞對TD抗原的免疫應(yīng)答（一）B細(xì)

10、胞對TD抗原的識別 * BCR直接識別抗原的B細(xì)胞決定基，由Ig和Ig傳遞特異性識別信號(活化信號1) * CD19/CD21/CD81/Leu13輔助受體使B細(xì)胞對抗原刺激的敏感性提高第36頁，共56頁。CD19/CD21/CD81/Leu13復(fù)合物第37頁，共56頁。T、B細(xì)胞分別識別TD抗原的T細(xì)胞表位和B細(xì)胞表位，使T細(xì)胞對抗原特異性B細(xì)胞予以輔助1 Th細(xì)胞的激活 * 初次免疫應(yīng)答：DC與M * 再次免疫應(yīng)答： B細(xì)胞 2 活化Th與B細(xì)胞間協(xié)同刺激分子作用(如CD40L/CD40) 提供B細(xì)胞活化信號23 活化Th細(xì)胞分泌細(xì)胞因子(IL-4、IL-5、IL-6等) 參與B細(xì)胞的分化

11、和激活（二）Th細(xì)胞對B細(xì)胞應(yīng)答的輔助作用作為APC向Th細(xì)胞提呈抗原第38頁，共56頁。Th細(xì)胞對B細(xì)胞輔助作用的發(fā)生機(jī)制 TD抗原 被APC捕獲 （抗原被加工處理，部分抗原保留在APC表面） 特異性B細(xì)胞BCR識別 特異性T細(xì)胞TCR識別 APC表面的Ag APC表面的肽/MHC-II T細(xì)胞與B細(xì)胞直接接觸并輔助B細(xì)胞激活第39頁，共56頁。 BCR交聯(lián) Ig/Ig胞漿區(qū)的酪氨酸激酶激活 Ig/Ig胞漿區(qū)ITAM磷酸化 激活PLC磷脂酰肌醇系統(tǒng)(三)BCR的信號傳導(dǎo)途徑第40頁，共56頁。B細(xì)胞活化信號的產(chǎn)生和轉(zhuǎn)導(dǎo)第41頁，共56頁。1抗原受體的編輯* 周圍淋巴器官的B細(xì)胞Ig基因二次重

12、排BCR被修正清除自身反應(yīng)性B細(xì)胞2體細(xì)胞高頻突變，親和力成熟* 生發(fā)中心母細(xì)胞每次分裂中，其BCR的V區(qū)基因發(fā)生1/1000堿基對突變(高頻突變)，形成高親和力BCR3Ig類別轉(zhuǎn)換* B細(xì)胞Ig V區(qū)基因重排完成后，其子代細(xì)胞的Ig均具有相同V區(qū)，在增殖分化的過程中，其Ig C區(qū)基因可發(fā)生類別轉(zhuǎn)換。 （四）B細(xì)胞在生發(fā)中心的分化、成熟第42頁，共56頁。B細(xì)胞增殖分化漿細(xì)胞分泌IgM(初次反應(yīng)) 再次抗原刺激 B記憶細(xì)胞漿細(xì)胞分泌IgA、G、E（五）B細(xì)胞增殖、分化及轉(zhuǎn)歸第43頁，共56頁。（六）B細(xì)胞應(yīng)答的效應(yīng)對細(xì)菌毒素和病毒的中和作用調(diào)理作用抗體依賴的細(xì)胞毒作用參與免疫病理損傷第44頁，

13、共56頁。二、B細(xì)胞對TI抗原的免疫應(yīng)答無須Th輔助，無再次應(yīng)答，發(fā)生時(shí)間早 1TI-1抗原激活B細(xì)胞 （1）高濃度TI-1多克隆激活B細(xì)胞 （2）低濃度TI-1特異性激活B細(xì)胞 * TI-Ag部分決定基直接與BCR結(jié)合； * TI-Ag絲裂原結(jié)構(gòu)與相應(yīng)受體結(jié)合；2TI-2抗原直接激活B細(xì)胞 * 其重復(fù)決定基與多個(gè)BCR結(jié)合BCR交聯(lián)第45頁，共56頁。胸腺非依賴性抗原激活B細(xì)胞的機(jī)制第46頁，共56頁。三、體液免疫應(yīng)答的一般規(guī)律（針對TD抗原）(一)初次免疫應(yīng)答* 特定抗原首次刺激機(jī)體,須經(jīng)一定的潛伏期才能在血液中出現(xiàn)抗體,且產(chǎn)量低,維持時(shí)間短,很快下降，產(chǎn)生抗體以IgM類為主，親和力低，特

14、異性低。(二)再次免疫應(yīng)答(回憶應(yīng)答)* 初次應(yīng)答后，再次給予相同抗原刺激,則抗體出現(xiàn)的潛伏期明顯縮短,抗體產(chǎn)量高,維持時(shí)間長，產(chǎn)生抗體以IgG類為主，親和力高，特異性高。第47頁，共56頁?？贵w產(chǎn)生的初次應(yīng)答和再次應(yīng)答第48頁，共56頁?？贵w產(chǎn)生的初次應(yīng)答和再次應(yīng)答示意圖第49頁，共56頁。B細(xì)胞對TD抗原的初次應(yīng)答 TD抗原 APC攝取、處理、提呈抗原 BCR識別抗原 B/Th間 Th細(xì)胞活化，分泌細(xì)胞因子 B細(xì)胞表位 協(xié)同刺激分子作用 IL-2、IL-4、IL-5、IL-6 （活化信號1） （活化信號2） B細(xì)胞活化、增殖、分化 漿細(xì)胞 記憶B細(xì)胞 IgM類抗體第50頁，共56頁。B細(xì)胞對TD抗原的再次應(yīng)答 TD抗原 （活化信號1） 記憶B細(xì)胞BCR結(jié)合抗原B細(xì)胞表位，攝取處理抗原 (MHC-II提呈) （活化信號2） (IL-2、4、5、6) Th活化