抗凝治療與血風(fēng)險(xiǎn)課件

1、抗凝治療與出血風(fēng)險(xiǎn)哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬四院李學(xué)奇ACS抗凝治療30年變化：死亡下降，出血增加16-20%12-15%8-12%6-10%4-8%Death / MI1988ASA1992ASA+Heparin1998 ASA+Heparin+Anti-GPIIB/IIIA2003ASA+LMWH +Clopidogrel +InterventionWith permission from Christopher Cannon 1988出血ESC指南中出血分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)TIMI出血分級(jí)標(biāo)準(zhǔn) 大出血顱內(nèi)出血或臨床可見(jiàn)出血(包括影像學(xué))，伴血紅蛋白濃度下降5g/dL 小出血臨床可見(jiàn)出血(包括影像學(xué))，伴血紅

2、蛋白濃度下降3-5g/dL 輕微出血臨床可見(jiàn)出血(包括影像學(xué))，伴血紅蛋白濃度下降3g/dLGUSTO出血分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)ESC Guidelines for the Mangement of NSTE-ACS 嚴(yán)重或威脅 生命的出血顱內(nèi)出血或血流動(dòng)力學(xué)受損且需要干預(yù)的出血 中度出血需要輸血，但不導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)受損的出血 輕微出血不符合嚴(yán)重和中度出血標(biāo)準(zhǔn)的出血ACS人群中出血與死亡率的關(guān)系A(chǔ)CS患者大出血與院內(nèi)死亡率增加相關(guān)Moscucci et al. Eur Heart J 2003;24:1815-2324,045 ACS 患者參加GRACE注冊(cè)研究*After adjustment for c

3、omorbidities, clinical presentation, and hospital therapies*p0.001 for differences in unadjusted death ratesOR (95% CI) 1.64 (1.18 to 2.28)*0所有ACSUANSTEMI STEMI10203040*5.118.63.016.15.315.37.022.8院內(nèi)死亡率 (%)院內(nèi)大出血Yes NoACS患者出血與30天的存活率下降相關(guān)Rao et al. Am J Cardiol 2005;96:1200-1206N=26,452 ACS患者來(lái)自GUSTO I

4、Ib, PURSUIT和PARAGON A&B研究Log-rank p values are 0.0001 for all 4 categories, 0.20 for no bleeding vs. mild bleeding, 0.0001 for mild vs. moderate bleeding, and 0.001 for moderate vs. severe bleeding.Adjusted HR (95% CI)% Death2.9%1.03.5%1.6 (1.3-1.9)5.9%2.7 (2.3-3.4)25.7%10.6 (8.3-13.6)GUSTO 出血無(wú)輕度中度重

5、度0510152025300.700.750.800.850.900.951.00存活天數(shù)累積存活率 (%)合并出血患者群的30天死亡事件Eikelboom Circulation 2006;114: 774 - 782; published online August 14 2006 風(fēng)險(xiǎn) 5倍 02468101214051015202530出血未出血累計(jì)事件發(fā)生率( % )33676334193315732990328793276932710470459440430420410408天風(fēng)險(xiǎn)患者例數(shù)未出血出血OASIS、OASIS-2及CURE注冊(cè)研究 (n=34 146)UA/NSTEMI

6、患者輸血與30天死亡率相關(guān)Rao et al. JAMA 2004;292:1555-62N=24,112 ACS患者 來(lái)自GUSTO IIb, PURSUIT 和 PARAGON研究*Adjusted for baseline characteristics, bleeding and transfusion propensity and nadir hematocritHR=3.94*; 95%CI: 3.26 to 4.7530天死亡率輸血未輸血累積死亡率 (%)Log-rank p0.00100.020.040.060.080.1051015202530天8.00%3.08%ACS介入

7、治療患者出血與30天死亡率相關(guān)Rao et al. Am J Cardiol 2005;96:1200-1206PCI GUSTO 出血未PCI GUSTO 出血死亡風(fēng)險(xiǎn) (Hazard Ratio)無(wú)1.0輕度1.3重度16.505201015無(wú)1.0輕度2.1中度2.5重度10.9中度3.7N=26,452 ACS患者來(lái)自GUSTO IIb, PURSUIT 和PARAGON A&B研究ACS患者出血與6個(gè)月死亡率相關(guān)Rao et al. Am J Cardiol 2005;96:1200-1206N=26,452 ACS患者來(lái)自GUSTO IIb, PURSUIT 和PARAGON A&

8、B研究未調(diào)整死亡率 調(diào)整的 HR (95% CI)無(wú)出血5.2% (983/18,886)1.0輕度出血6.3% (273/4358)1.4 (1.2-1.6)中度出血9.9% (253/2566)2.1 (1.8-2.4)重度出血35.1% (107/305)7.5 (6.1-9.3)Hazard RatioGUSTO 出血-5151510出血事件顯著增加患者住院時(shí)間及花費(fèi)住院天數(shù)費(fèi)用(美元)p0.01p0.01無(wú)出血輕度出血中度出血大出血無(wú)出血輕度出血中度出血大出血Rao SV, et al. Am Heart J. 2008 Feb;155(2):369-74增加住院天數(shù)增加醫(yī)療花費(fèi) 院

9、內(nèi)死亡率增加 30天內(nèi)死亡率增加 6個(gè)月內(nèi)死亡率增加 住院時(shí)間與費(fèi)用增加ACS患者出血與死亡率增加顯著相關(guān)院內(nèi)死亡率(%)Aspirin*THN*(噻吩并吡啶類(lèi)藥物)LMWHUFH*GPIIb/IIIa停止抗凝治療可導(dǎo)致死亡率明顯增加Frederick A. Spencer, et al. Circulation 2007;116:2793-2801* p0.001* *p0.05病例：AMI伴消化道出血病例：AMI伴消化道出血病例：AMI伴消化道出血病例：AMI伴消化道出血病例：AMI伴消化道出血，停用抗凝藥病例：AMI伴消化道出血，停用抗凝藥出血引起ACS死亡率增加的機(jī)制導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)障礙

10、 激發(fā)交感神經(jīng)興奮狀態(tài) 輸血誘發(fā)的微循環(huán)失調(diào)、NO耗竭、免疫作用引起炎癥反應(yīng)被迫停用抗血小板和抗凝藥物死亡率 = ACS死亡率 + 出血死亡率 + 停藥死亡率ACS治療的新概念出血導(dǎo)致死亡、心梗和腦梗風(fēng)險(xiǎn)增加ACS急性期出血率與死亡率同樣高危預(yù)防出血與預(yù)防缺血事件同等重要，并且可以明顯降低死亡、心梗和腦梗風(fēng)險(xiǎn)出血風(fēng)險(xiǎn)分層是治療決策的內(nèi)容之一“不僅僅關(guān)注療效和缺血并發(fā)癥同時(shí)還要注意到出血引發(fā)的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)”出血的易患因素患者年齡（歲）75輸血率抗凝和抗血小板治療：年齡與輸血的關(guān)系CRUSADE注冊(cè)研究(n=2074)(n=2063)(n=714)(n=5879)(n=1955)(n=178)普通肝素

11、 低分子肝素 血小板糖蛋白(GP) IIb/IIIa 拮抗劑治療:大出血 (%)(n=2073)(n=2327)(n=3998)(n=237)(n=922)Alexander JAMA 2004;294:3108抗凝藥物劑量與大出血的關(guān)系SYNERGY研究表明從一種抗凝藥轉(zhuǎn)換為另一種TIMI大出血風(fēng)險(xiǎn)增加2倍The SYNERGY Trial Investigators et al. JAMA 2004;292:45-54Mahaffey et al. Am Heart J 2005;149:581-90UFH 依諾肝素0全部n=9978未轉(zhuǎn)換抗凝藥n=9180轉(zhuǎn)換抗凝藥n=798 51015

12、20患者比例 (%)TIMI大出血針對(duì)10,027例具有高風(fēng)險(xiǎn)心肌缺血并發(fā)癥的UA/NSTEMI患者給予早期侵入治療的隨機(jī)開(kāi)放研究*各類(lèi)腎功能組間比較 p0.0001J J Santopinto, et al. Heart 2003;89:1003-1008ACS伴腎功不全患者的出血及死亡率顯著增加*GRACE (n=11774)患者比例(%)死亡大出血肌酐清除率(ml/min) 大出血501001502000.020.040.060.08依諾肝素磺達(dá)肝癸鈉OASIS-5研究：肌酐清除率與9天大出血發(fā)生率之間的關(guān)系A(chǔ)CS患者出血危險(xiǎn)因素多變量模型分析變量校正比值比P值年齡（每遞增10歲）1.2

13、80.0001女性1.430.0001腎功能不全史1.480.0004出血史2.830.0001GP IIb/IIIa拮抗劑1.930.0001PCI1.630.0001Moscucci M , et al. Eur Heart J 2003;24:1815-23ACS出血的處理出血事件預(yù)防和治療去除危險(xiǎn)因素或誘發(fā)因素停藥或減量確定的減少出血的藥物（GI出血史應(yīng)用PPI）特異性拮抗藥物 華法林 維生素K（INR） 肝素 100u 魚(yú)精蛋白1mg 低分子肝素 魚(yú)精蛋白低分子肝素的中和治療魚(yú)精蛋白只中和低分子肝素60的抗因子X(jué)a活性 ACCP7低分子肝素應(yīng)用8小時(shí)出血繼續(xù) 100抗因子X(jué)a單位 =

14、 0.5mg魚(yú)精蛋白 對(duì)于小出血，應(yīng)在不中斷積極治療前提下加以控制（I-C）對(duì)于大出血，必須中斷或中和抗凝和抗血小板治療，除非通過(guò)特殊介入治療能完全控制出血（I-C）由于輸血對(duì)預(yù)后有不良影響，應(yīng)個(gè)體化采用處理對(duì)策，禁止給予血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，紅細(xì)胞壓積25%，或血紅蛋白 8g/L 的患者輸血（I-C）ACS治療指南對(duì)出血風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估Jean-Pierre Bassand, et al. Eur Heart J (2007) 28, 15981660出血風(fēng)險(xiǎn)增加的相關(guān)因素（I-B）大劑量或過(guò)量的抗栓治療抗栓治療療程過(guò)長(zhǎng)多個(gè)抗栓藥物聯(lián)用切換不同的抗栓藥物高齡，腎功能減退，低體重，女性低基線血紅蛋白介入性

15、治療對(duì)高出血風(fēng)險(xiǎn)的患者，采用已知的可降低出血風(fēng)險(xiǎn)的藥物、聯(lián)合用藥和非藥物方法（如介入治療）（I-B）Jean-Pierre Bassand, et al. Eur Heart J (2007) 28, 15981660ACS治療指南對(duì)出血風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估止血藥物分類(lèi)促進(jìn)凝血活性的止血藥 維生素K、 醋酸去氨加壓素、巴曲酶（立止血）、硫酸魚(yú)精蛋白抗纖溶藥 氨基已酸、氨甲苯酸、止血芳酸、氨甲環(huán)酸、抑肽酶血管止血藥 酚磺乙胺、止血敏 、安洛血（卡絡(luò)柳鈉）、蘆丁局部止血藥 凝血酶、氧化纖維素、吸收性明膠海綿用于止血的血液制品全血與新鮮冷凍血漿凝血酶原復(fù)合物凝血因子血小板濃縮液出血的預(yù)防ACS患者出血風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)

16、危險(xiǎn)因素不可變因素可變因素年齡治療措施特征性別抗栓藥物的選擇種族抗栓藥物的劑量腎功能不全抗栓治療持續(xù)時(shí)間貧血ST-抬高心臟標(biāo)記物升高糖尿病高血壓STEVEN V. MANOUKIAN, et al. Clin.Cardiol.30(Suppl.)2007:-24-34減少出血的策略確定每一個(gè)體的出血風(fēng)險(xiǎn) (年齡、性別、體重、肌酐清除率、出血史 ）使用更安全的抗血栓（抗凝、抗血小板）藥物使用最低有效劑量（根據(jù)年齡、腎功能）除非有確鑿的適應(yīng)證，否則避免聯(lián)用抗血栓藥物介入治療優(yōu)先采用橈骨血管通路，其次為股骨血管通路，或使用閉合裝置發(fā)生出血后，使用確實(shí)能減少出血的藥物住院期間大出血比例(%)p=0.0

17、006LMWHGRACE：LMWH患者出血發(fā)生率顯著低于UFH單用藥物Jean-Philippe Collet, et al. EHJ 2005;26:2285-2293P=0.0420UFH聯(lián)合Gpb/a抑制劑住院期間大出血比例(%)LMWHUFH0.010. 101.0010. 00100. 001124那屈肝素 瑞威肝素依諾肝素達(dá)肝素Lisa R. Dolovich, et al. Arch Intern Med.2000;160:181-188低分子肝素更好普通肝素更好低分子肝素和普通肝素比較導(dǎo)致大出血的比較研究數(shù)量相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)新型抗凝藥物2007 ESC NSTE-ACS指南中，引入了兩

18、種新型抗凝藥物（增加安全性？）磺達(dá)肝癸鈉比伐盧定：直接凝血酶抑制劑比伐盧定：直接凝血酶抑制劑水蛭素纖維蛋白纖維蛋白結(jié)合位置纖維蛋白凝血酶凝血酶凝血酶催化點(diǎn)基底識(shí)別點(diǎn)ATIII/肝素Rihal,Flather,Hirsh,Yusuf,1995Acuity研究設(shè)計(jì)： 隨機(jī)分組中到高度風(fēng)險(xiǎn)的不穩(wěn)定心絞痛患者或NSTEMI患者給予介入治療（N=13,800）中到高度ACS風(fēng)險(xiǎn)UFH 或 依諾肝素 GP IIb/IIa比伐盧定 GP IIb/IIa比伐盧定72小時(shí)內(nèi)冠脈造影PCI保守治療CABGR*依照臨床常規(guī)的劑量和次數(shù)服用阿司匹林和氯吡格雷*依照血管造影分層Stone GW et al NEJM 2006;355:2203隨機(jī)后的日期累積事件發(fā)生率05101520253035估計(jì)值P(log rank)11.7%UFH/依諾