彌漫性血管內(nèi)凝血診治進(jìn)展課件

1、彌漫性血管內(nèi)凝血診治進(jìn)展廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院血液科古學(xué)奎2013-11-6廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬一院血液科概述disseminated inravascular coagulation，DIC是由各種致病因素誘發(fā)產(chǎn)生促凝物質(zhì)，過(guò)量凝血酶生成引起全身微血管血栓形成，凝血因子大量消耗，進(jìn)而繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)，導(dǎo)致全身出血及微循環(huán)衰竭的臨床病理綜合征。曾稱為消耗性凝血病、獲得性血栓-出血綜合征。 出現(xiàn)微循環(huán)障礙、休克、嚴(yán)重出血、單個(gè)或多個(gè)臟器功能衰竭、微血管病性溶血等一系列臨床表現(xiàn)。概念DIC特征是血管內(nèi)凝血系統(tǒng)激活而且失去局限性，它既可由微血管體系損傷引起，也可促進(jìn)微血管體系損傷。沒(méi)有強(qiáng)調(diào)纖溶作為D

2、IC的必備條件。 沒(méi)有強(qiáng)調(diào)DIC是獲得性出血綜合征。強(qiáng)調(diào)DIC的病變主要累及微血管體系。止血生理過(guò)程初期止血：血管收縮、血小板血栓形成（血管、血小板、VWF）二期止血：紅色血栓形成。（Ca、纖維蛋白原、凝血因子）血塊收縮：血小板的血塊收縮蛋白。(血小板、纖維蛋白原)生理止血的影響因素正常生理平衡凝血活酶抗凝血活酶凝血酶抗凝血酶纖溶酶抗纖溶酶纖溶酶原激活劑纖溶酶原激活抑制物血管內(nèi)皮功能在出凝血的作用屏障功能抗血栓作用：（1）合成和分泌凝血酶調(diào)節(jié)素（TM）：凝血酶與TM結(jié)合使激活的蛋白C（APC）， APC在輔因子蛋白S的協(xié)同下，降解因子a和a，從而阻抑凝血。（2）合成和分泌蛋白S（PS）:直接抑

3、制因子a、a和a的活性。血管內(nèi)皮功能在出凝血的作用（3）肝素樣物質(zhì)：存在內(nèi)皮細(xì)胞表面和內(nèi)皮下層的蛋白多糖?？鼓概c肝素樣物質(zhì)結(jié)合，使Fa、Fa、Fa、Fa迅速失活。（4）組織因子途徑抑制物（TEPI）：主要由肝臟、巨噬細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞合成，存在內(nèi)皮細(xì)胞表面。通過(guò)Fa- TEPI-Fa-TF四聚體抑制Fa-TF復(fù)合物的活性。血管內(nèi)皮功能在出凝血的作用（5）組織型纖溶酶原激活劑（t-PA）：主要在內(nèi)皮細(xì)胞合成和釋放。 t-PA激活纖溶酶原，啟動(dòng)纖溶系統(tǒng)。（6）纖溶酶原活化抑制物（PAI）： PAI-1主要由血管內(nèi)皮細(xì)胞生成。PAI-1結(jié)合纖維蛋白，滅活纖維蛋白表面的纖溶酶原激活物，抑制形成的血

4、凝塊的溶解。 t-PA 在體內(nèi)40與PAI結(jié)合。血管內(nèi)皮功能在出凝血的作用（7）合成和釋放PGI2抑制血小板的聚集和舒張血管。（8）血管性血友病因子（vWF）：內(nèi)皮細(xì)胞和巨核細(xì)胞合成vWF因子。vWF因子與血小板膜上的GPb結(jié)合，黏附于內(nèi)膜下的膠原，擴(kuò)大止血栓子促進(jìn)止血過(guò)程。因子與vWF因子形成復(fù)合物存在于血循環(huán)中。血小板在出凝血的作用血小板粘附和聚集：血小板通過(guò)血小板膜糖蛋白b/與vWF結(jié)合黏附于膠原和基膜上。由于ADP作用使血小板膜糖蛋白b和a形成b-a復(fù)合物，b-a是纖維蛋白原和vWF的受體，纖維蛋白原通過(guò)連接兩個(gè)血小板受體而發(fā)生血小板聚集。血小板聚集體形成初期止血栓子（血小板-纖維蛋白

5、栓子）。血小板在出凝血的作用血小板釋放反應(yīng)：組胺、正腎上腺素、ADP、ATP、5-HT、血小板因子4（PF4）、P-選擇素、 -血小板蛋白（-TG）等。血小板細(xì)胞膜的磷脂經(jīng)磷脂酶A2作用變成花生四烯酸，經(jīng)環(huán)氧化酶作用形成前列腺素PGH2，血栓烷合成酶將PGH2轉(zhuǎn)變成TXA2， TXA2有強(qiáng)大的血小板聚集和血管收縮的作用。血小板在出凝血的作用血小板溶膠區(qū)的血塊收縮蛋白參與血凝塊的收縮。巨核細(xì)胞也能產(chǎn)生少量的PAI-1，滅活纖維蛋白表面的纖溶酶原激活物，抑制形成的血凝塊的溶解。血小板的膜磷脂提供凝血反應(yīng)場(chǎng)所，在凝血瀑布的整個(gè)過(guò)程均有血小板參與。抗凝血系統(tǒng)抗凝血酶（AT-）：是人體最重要的抗凝物質(zhì)。

6、是絲氨酸蛋白酶抑制劑。AT的抗凝作用有賴肝素樣物質(zhì)的存在。蛋白C抗凝途徑：是由PC、PS、TM、APC等蛋白C家族組成。組織因子途徑抑制物：是絲氨酸蛋白酶抑制劑。主要通過(guò)滅活Fa-TF和Fa起抗凝作用。纖溶和纖溶抑制系統(tǒng)纖溶酶原激活劑（PA）：組織型纖溶酶原激活劑（t-PA）和尿激酶纖溶酶原激活劑（u-PA）2-抗纖溶酶（2-AP）：在肝臟合成。2-巨球蛋白（2-M）：肝細(xì)胞與單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)合成，也分布于血小板顆粒中。具有酶抑制劑的作用。C1抑制物：抑制補(bǔ)體C1，可分別抑制因子、a、激肽釋放酶原和纖溶酶。纖維蛋白降解產(chǎn)物（FDP）纖維蛋白原的降解產(chǎn)物：X、Y、D、E，A鏈羧基端附屬物(A、

7、B、C 、H)。非交聯(lián)纖維蛋白降解產(chǎn)物：X、Y、D、E，A鏈羧基附屬物（A、B、C、H）。交聯(lián)纖維蛋白降解產(chǎn)物：X、Y、D、E、D-二聚體，及DDE、DYYD、YYDXD復(fù)合物 。纖溶系統(tǒng)PAI-1/2/3接觸系統(tǒng)C1抑制劑2抗纖溶酶 纖維蛋白降解纖溶酶原纖溶酶因子aT-PAU-PADIC的病因臨床全部危重患者均有發(fā)生DIC的可能，以感染、組織創(chuàng)傷、惡性腫瘤和病理產(chǎn)科較為常見(jiàn)。 感染：細(xì)菌感染是誘發(fā)DIC的最常見(jiàn)病因之一，又以革蘭陰性細(xì)菌感染更為常見(jiàn)，特別是免疫功能低下者更易發(fā)生DIC。 惡性腫瘤：見(jiàn)于急性白血病(以M3最多見(jiàn))、惡性淋巴瘤、胰腺癌、肺癌、肝癌、胃癌、結(jié)腸癌、卵巢癌等。實(shí)體瘤誘

8、發(fā)的DIC多發(fā)生于癌癥晚期，以慢性DIC為主。 DIC的病因病理產(chǎn)科：見(jiàn)于羊水栓塞、感染性流產(chǎn)、死胎滯留、妊娠毒血癥、子宮破裂、胎盤早剝等。羊水栓塞是最常見(jiàn)的誘發(fā)DIC的產(chǎn)科意外 。手術(shù)及創(chuàng)傷：見(jiàn)于腦部、前列腺、胰腺等手術(shù)，大面積燒傷、骨折、蛇咬傷等。其他疾病：ABO不相容的紅細(xì)胞輸注、暴發(fā)性紫癜、嚴(yán)重的肝病、中暑、 SLE等免疫性疾病、移植物排斥反應(yīng)、酸中毒、休克等DIC的病因醫(yī)源性疾?。航鉄徭?zhèn)痛藥、纖溶抑制劑大量應(yīng)用、皮質(zhì)激素、腫瘤治療 、大量非等滲性液體輸注、大型手術(shù)等 。感染性疾病 217 36.84%惡性腫瘤 166 28.18%產(chǎn)科意外 101 17.15%創(chuàng)傷及手術(shù) 42 7.1

9、3% 病因 DIC發(fā)病數(shù) 占DIC發(fā)病總數(shù)百分率 589例DIC患者的病因分析醫(yī)源性因素 36 6.11%其 它 27 4.58%注:華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院血液病研究所資料 組織 組織因子活性（/mg） 肝臟 10 肌肉 20 腦 50 肺臟 50 胎盤蛻膜 2000 不同組織器官TF活性DIC的發(fā)病機(jī)制關(guān)鍵環(huán)節(jié)是血液循環(huán)中凝血酶過(guò)量生成和纖溶酶形成失去抑制 。多數(shù)情況下DIC由TF介導(dǎo)，TF在誘導(dǎo)凝血啟動(dòng)中扮演了中心作用。內(nèi)源性凝血途徑主要維持凝血酶持續(xù)生成。僅在全身炎癥引起DIC反應(yīng)中起作用。DIC的發(fā)病機(jī)制凝血酶的過(guò)量生成促使血管內(nèi)皮細(xì)胞釋t-PA和產(chǎn)生過(guò)量Fibrin，造成纖溶和抗纖溶

10、失調(diào)。FDP為強(qiáng)力抗凝物，加重DIC。 單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)功能障礙，無(wú)法清除促凝物質(zhì)、內(nèi)毒素、小血凝塊，加重DIC。細(xì)胞因子IL-1使TF釋放，下調(diào)TM表達(dá)，影響PAI分泌。TNF可以介導(dǎo)凝血活化，纖溶激活，使抗凝系統(tǒng)受抑。細(xì)胞因子在DIC發(fā)生中的調(diào)節(jié)作用 感染、外傷等促炎因子ILTNFTF介導(dǎo)凝血激活抑制生理性抗凝PAI-1抑制纖溶微血管血栓形成DIC的發(fā)病機(jī)制其他途徑：如急性胰腺炎時(shí)胰蛋白酶進(jìn)入血液可滅活因子，等，胰組織壞死可釋放TF。蛇毒的類凝血酶，使纖維蛋白原溶解形成不能聚合的纖維蛋白單體而迅速被機(jī)體清除，呈現(xiàn)去纖維蛋白原作用；其促凝活性物質(zhì)（精氨酸酶）可加速凝血酶的生成。DIC的發(fā)病機(jī)

11、制DIC的臨床表現(xiàn)視凝血和纖溶兩個(gè)系統(tǒng)的平衡決定。纖溶超過(guò)凝血時(shí)，沉積于微循環(huán)的纖維蛋白被溶解，機(jī)體表現(xiàn)為出血而無(wú)MODS，如病理產(chǎn)科所致DIC。凝血超過(guò)纖溶時(shí)，纖維蛋白大量沉積于微循環(huán)造成局部缺血缺氧，最終導(dǎo)致MODS，如敗血癥所致DIC。病理和病理生理微血栓形成：是DIC的特征性改變。易導(dǎo)致多器官衰竭(MSOF) 。凝血功能異常：高凝期，消耗性低凝期，纖溶亢進(jìn)期。微循環(huán)障礙：微循環(huán)障礙和休克為DIC重要發(fā)病誘因，亦是DIC最常見(jiàn)病理生理變化。DIC的臨床表現(xiàn)原發(fā)病的臨床表現(xiàn)出血傾向 ：出血的臨床表現(xiàn)與原發(fā)病的部位和性質(zhì)有關(guān)；多為自發(fā)性、持續(xù)性滲血。出血的特點(diǎn)：突然發(fā)生，不易用原發(fā)病來(lái)解釋。

12、出血部位呈多發(fā)性。多伴有DIC其他癥狀，如低血壓或休克、皮膚栓塞壞死及臟器功能不全等。DIC的臨床表現(xiàn)低血壓、休克或微循環(huán)衰竭：原發(fā)病和DIC均可發(fā)生休克。DIC休克的特點(diǎn)：起病突然，病因不明；有全身多部位出血傾向，但休克與出血程度不相符。常迅速出現(xiàn)重要器官的功能障礙，甚至多器官功能衰竭。休克呈頑固性而持久，常規(guī)抗休克治療效果不佳。DIC的臨床表現(xiàn)微血管栓塞：DIC可出現(xiàn)全身性或局限性微血栓形成，血栓可出現(xiàn)在全身各個(gè)器官，其可能較為隱匿易被忽視，重者導(dǎo)致MODS。微血管病性溶血：溶血性貧血，特點(diǎn)：缺乏典型急性血管內(nèi)溶血的表現(xiàn)。不能用原發(fā)病及出血程度來(lái)解釋的進(jìn)行性貧血。在外周血涂片可見(jiàn)裂體細(xì)胞

13、2% RBC，以及三角形、盔形、棘狀等的異形紅細(xì)胞。DIC微血栓所致的終末器官功能紊亂Direction ofblood flowFibrinRBC懸掛在纖維蛋白索上（掃描電鏡，左2000，右5200）如何早期發(fā)現(xiàn)DIC突然出現(xiàn)休克，療效不佳者。感染性疾病，經(jīng)抗菌素治療，療效不佳者。輸液的針頭或?qū)Ч芊磸?fù)、無(wú)原因的堵塞或抽血時(shí)極易凝固者。突然出現(xiàn)與原發(fā)病無(wú)關(guān)的癥狀。出現(xiàn)貧血或貧血加重。血片上出現(xiàn)紅細(xì)胞碎片或變形紅細(xì)胞。注射部位開(kāi)始異常出血或流出的血液不易凝固。DIC的實(shí)驗(yàn)室檢查 血小板和凝血因子消耗性減少的檢查血小板計(jì)數(shù)減少：通常是急性DIC早期的特點(diǎn)，pt和Fib常平行降低。 凝血酶原時(shí)間（P

14、T）延長(zhǎng)；纖維蛋白原FIB定量減少；抗凝血酶（AT-）含量及活性降低；部分凝血活酶時(shí)間APTT延長(zhǎng)。 DIC的實(shí)驗(yàn)室檢查繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)的檢測(cè)：纖溶酶原減少及活性降低；FDP明顯增多；血漿魚精蛋白副凝試驗(yàn)（3P試驗(yàn)）陽(yáng)性；D-二聚體水平升高等。外周血片中破碎紅細(xì)胞及紅細(xì)胞碎片2 ，但一般10%。 DIC的實(shí)驗(yàn)室檢查內(nèi)皮細(xì)胞功能異常的分子標(biāo)志物：內(nèi)皮素（ET-1）；凝血酶調(diào)節(jié)蛋白（TM）；纖溶酶原活化素抑制物（PAI-1）；組織型纖溶酶原活化素（t-PA）；組織因子（TF）；前列環(huán)素（PGI2）。 DIC的實(shí)驗(yàn)室檢查血小板活化的分子標(biāo)志物：-血小板球蛋白（-TG）；血小板因子4（PF4）；血小板顆

15、粒膜糖蛋白（GMP-140）；凝血酶敏感蛋白（TSP）。DIC的實(shí)驗(yàn)室檢查凝血因子激活的標(biāo)志物 ：組織因子（TF）；凝血酶原片段12（F 12 ）；纖維蛋白肽A（FPA）；纖維蛋白單體（FM）；可溶性纖維蛋白單體復(fù)合物（SFMC）。DIC的實(shí)驗(yàn)室檢查抗凝系統(tǒng)活化的標(biāo)志物凝血酶抗凝血酶復(fù)合物（TAT）；蛋白C活化肽（PCP）。纖溶系統(tǒng)活化的標(biāo)志物組織型纖溶酶原激活劑（t-PA）和纖溶酶原激活劑抑制物1（PAI-1）；FDP和D-二聚體：纖溶酶-抗纖溶酶復(fù)合物（PIC）。DIC的診斷高凝狀態(tài)稱為DIC前狀態(tài)(Pre-DIC)。實(shí)驗(yàn)室診斷是DIC診斷的必備條件。需要對(duì)臨床征象和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果作全面的

16、評(píng)估。彌散性血管內(nèi)凝血診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)(2012年版)1.臨床表現(xiàn):(1)存在易引起DIC的基礎(chǔ)疾病。(2)有下列一項(xiàng)以上臨床表現(xiàn):多發(fā)性出血傾向。不易用原發(fā)病解釋的微循環(huán)衰竭或休克。多發(fā)性微血管栓塞的癥狀、體征。 彌散性血管內(nèi)凝血診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)(2012年版)2.實(shí)驗(yàn)檢查指標(biāo):同時(shí)有下列3項(xiàng)以上異常:PLT100 x109/L或進(jìn)行性下降。血漿纖維蛋白原含量1.5g/L或進(jìn)行性下降，或4g/L。血漿FDP20 mg/L，或D-二聚體水平升高或陽(yáng)性，或3P試驗(yàn)陽(yáng)性。PT縮短或延長(zhǎng)3s以上，或 APTT縮短或延長(zhǎng)10 s以上。 鑒別診斷重癥肝病原發(fā)性纖溶：罕見(jiàn)，PT、APTT延長(zhǎng)，

17、Fib明顯減少。無(wú)血小板驟減、大量凝血因子消耗；D-二聚體陰性，AT-正常，外周血涂片無(wú)紅細(xì)胞碎片。血栓性血小板減少性紫癜：透明血栓，PT、FIB正常。The distinction between DIC and severe liver diseaseDICSevere liver diseaseMicrocirculation disturbanceEarly, commonLate, seldomJaundiceMild,seldomSevere,very commonRenal function abnormalityEarly, commonLate, seldomRBC inju

18、ryCommonrareF :CNProduction of platelet activation and metabolismNFPAN/(mild)D-dimerN/(mild)The distinction between DIC and TTPDICTTPOnset and courseAbrupt,Short courseAcute/insidious,long courseMicrocirculation disturbancecommonSeldomJaundiceMild,seldomSevere,very commonF :CNProtein CNFPANF1+2ND-di

19、merNCharacter of thrombusFibrin thrombusPlatelet thrombusDIC的篩選試驗(yàn)血小板計(jì)數(shù)（PLT）血漿凝血酶原時(shí)間（PT）纖維蛋白原含量（Fg）測(cè)定 纖維蛋白（原）降解產(chǎn)物（FDP）測(cè)定D-二聚體DIC的治療原發(fā)病治療基礎(chǔ)治療：低血壓和酸中毒的糾正、維持液體和電解質(zhì)平衡、保溫以及吸氧等。替代治療血小板懸液；新鮮冰凍血漿（FFP）；凝血酶原復(fù)合物（PCC）：DIC治療中應(yīng)慎用PCC。嚴(yán)重肝病并發(fā)DIC時(shí)，可考慮輸注PCC。冷沉淀或纖維蛋白原濃縮劑。 DIC的治療-抗凝治療抗凝治療：理論上是終止DIC病理過(guò)程、減輕器官功能損傷、重建凝血抗凝平衡的

20、重要的重要措施。肝素是目前DIC時(shí)抗凝療法首選藥物。DIC的治療-肝素治療 肝素適應(yīng)證： 不合血型的輸血；羊水栓塞；急性白血病或其他腫瘤；感染性流產(chǎn)；暴發(fā)性紫癜；中暑；有高凝狀態(tài)的疾??；亞急性或慢性DIC；急性DIC的早期；其他如早產(chǎn)兒、腹水自體靜脈輸液及巨大海綿狀血管瘤等。 DIC的治療-肝素治療肝素應(yīng)用的指征：準(zhǔn)備手術(shù)去除病因時(shí)，防止術(shù)中及術(shù)后促凝物質(zhì)進(jìn)入血流加重血管內(nèi)凝血，可以短期應(yīng)用肝素。在DIC高凝狀態(tài)可以應(yīng)用肝素。明顯多發(fā)性栓塞現(xiàn)象或多部位出血傾向，或頑固性休克，常規(guī)治療效果不明顯時(shí)，可試用肝素。應(yīng)用抗纖溶藥物或補(bǔ)充凝血物質(zhì)，可先給肝素。對(duì)亞急性或慢性DIC肝素效果較好。沒(méi)有新鮮傷

21、口創(chuàng)面者，使用肝素比較安全。DIC的治療-肝素治療肝素禁忌證：既往有嚴(yán)重遺傳性或獲得性出血性疾病，如血友病等。原有明顯的出血傾向或潛在性出血性疾病如原有血小板減少性紫癜等。近期有咯血、嘔血或黑糞、腦出血或可疑腦出血或高血壓腦病等。手術(shù)后短期內(nèi)或巨大的出血?jiǎng)?chuàng)面未完全止血者。DIC的治療-肝素治療肝素禁忌證：嚴(yán)重肝病者。過(guò)去曾用肝素引起血小板明顯減少者?；顒?dòng)性肺結(jié)核、活動(dòng)性潰瘍病者。蛇毒所致的DIC。晚期DIC患者有多種凝血因子缺乏明顯、纖溶亢進(jìn)存在。彌散性血管內(nèi)凝血診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)(2012年版)肝素適應(yīng)證: DIC早期(高凝期)。血小板及凝血因子呈進(jìn)行性下降，微血管栓塞表現(xiàn)(如器官功能衰

22、竭)明顯者。肝素禁忌證：手術(shù)后或損傷創(chuàng)面未經(jīng)良好止血者。近期有嚴(yán)重的活動(dòng)性出血。蛇毒所致DIC 。嚴(yán)重凝血因子缺乏及明顯纖溶亢進(jìn)者。DIC的治療-肝素治療肝素用量的分級(jí)：lmg125u 微劑量1025mg/d， 小劑量50120mg/d， 大劑量300mg/d， 超劑量500mg/d。主張小劑量間歇或持續(xù)靜脈滴注。彌散性血管內(nèi)凝血診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)(2012年版)肝素使用方法:普通肝素:一般不超過(guò)I2500 U/d，每6h用量不超過(guò)2500 U，靜脈或皮下注射，根據(jù)病情決定療程，一般連用3-5 d。低分子量肝素:劑量為3000-5000 U/d，皮下注射，根據(jù)病情決定療程，一般連用3-5

23、d。 使APTT延長(zhǎng)為正常值的1.5-2.0倍時(shí)為合適劑量 DIC的治療-肝素治療肝素過(guò)量的處理：如果肝素僅是輕微過(guò)量，不一定需要特殊處理。若是明顯的肝素過(guò)量所致出血，則可以應(yīng)用魚精蛋白來(lái)中和肝素。劑量：1mg魚精蛋白中和100U肝素，魚精蛋白可采用靜脈注射，于510min內(nèi)注完。目前肝素的使用上有爭(zhēng)議。DIC的治療進(jìn)展-加強(qiáng)抗凝途徑抗凝血酶(AT) ：1、Inthorn等發(fā)現(xiàn)重度敗血癥患者應(yīng)用AT-可明顯改善DIC癥狀、改善肝、腎及肺功能。2、Baudo等發(fā)現(xiàn)AT-可降低敗血癥休克患者的死亡率。3、Eisele等發(fā)現(xiàn)使用5天AT-可降低第30天的死亡率。一項(xiàng)較大規(guī)模的臨床研究沒(méi)有發(fā)現(xiàn)大劑量的AT-可以改善重度敗血癥患者的死亡率。在未接受肝素治療的DIC患者，因尚無(wú)隨機(jī)臨床試驗(yàn)和進(jìn)一步的回顧性證據(jù)證實(shí)AT制品的有效性；不推薦使用。DIC的治療進(jìn)展-加強(qiáng)抗凝途徑理論上蛋白C途徑受抑將明顯加重DIC的病理生理進(jìn)程。重癥膿毒癥患者使用APC制品組病死率為24.7%，而安慰劑組則為30.8%相關(guān)危險(xiǎn)性降低。 研究證實(shí)，在重癥膿毒癥患者中使用APC