精神分裂癥長期診斷及治療介紹學習ppt

1、精神分裂癥長程治療原(Yuan)理從精神藥理學到臨床治療學的理解第一頁，共五十七頁。精神分裂癥是(Shi)一組臨床綜合征組合病因學 ?基因產(chǎn)前事件頭部損傷(Shang)大麻濫用環(huán)境影響出生并發(fā)癥 亞型 ? 缺陷綜合征偏執(zhí)型Kraepelinian分型早發(fā)或晚發(fā)型急性或隱匿起病藥物治療有效者病前功能第二頁，共五十七頁。精神疾病病因學(Xue)演進基因:多因素(Su) 易感性等位基因 每一個小效應累積細胞:細微的分子水平異常改變組織:異常的信息處理過程精神病行為:復雜的功能性交互作用和引發(fā)的臨床表現(xiàn)個性認知 Weinberger 2005第三頁，共五十七頁。精(Jing)神病性障礙的基因 / 環(huán)境

2、交互作用 城(Cheng)市化 創(chuàng)傷 應激性 生活事件 大麻等 高等級交互作用 +易患性 +易患性 12% up to 4%Van Os et al 200530%20%15%50%精神病性障礙 第四頁，共五十七頁。精神分裂癥病因(Yin)學構成? 神經(jīng)(Jing)發(fā)育神經(jīng)變性易感素質前驅期狀態(tài)精神病狀態(tài)衰退第五頁，共五十七頁。精神分裂(Lie)癥發(fā)病和進展機制認識可疑致(Zhi)病基因產(chǎn)前事件高齡雙親胎兒遺傳編程易感素質前驅期狀態(tài)精神病狀態(tài)衰退第六頁，共五十七頁。精神分裂癥衰(Shuai)退機制認識精神病未接受治(Zhi)療神經(jīng)生長因子失調凋亡易感素質前驅期狀態(tài)精神病狀態(tài)衰退第七頁，共五十七

3、頁。精神分裂癥病理學重要(Yao)腦區(qū)DA系(Xi)統(tǒng)NMDA系統(tǒng)第八頁，共五十七頁。精神分裂癥：一組復(Fu)雜的腦病精神分裂癥患者在5年隨訪(Fang)中較對照組存在明顯的灰質密度減低Van Haren et al 2007第九頁，共五十七頁。多巴胺遞質系統(tǒng)異常與(Yu)精神病性障礙發(fā)病從藥理學到臨床癥狀學Kapur S et al. Am J Psychiatry .2003:160:13-23第十頁，共五十七頁。主要多巴胺神經(jīng)通路與(Yu)臨床治療學基礎1.Kandet ER et al. Principles of Neural Science2.Stahl SM. Essentia

4、l Psychopharmacology 第十一頁，共五十七頁。精神分裂癥臨(Lin)床癥狀的精神藥理學基礎 臨床癥狀 DA 5-HT NE 谷氨酸 陽性癥狀群 陰性癥狀群 情感癥狀群 認(Ren)知癥狀群 第十二頁，共五十七頁。非典型抗精神(Shen)病藥的DA系統(tǒng)效應第十三頁，共五十七頁。精神分裂癥治療(Liao)短期和長期目標病(Bing)程前驅期 急性發(fā)作 或加重相對穩(wěn)定 急性期治療：精神病（Psychosis）興奮激越（Agitation）長期治療：癥狀緩解（Symptomatic remission） 耐受性（Tolerability）依從性（Adherence）功能恢復（Func

5、tional recovery）第十四頁，共五十七頁。至(Zhi)少46周急性期治(Zhi)療恢復期（鞏固期）治療精神分裂癥全病程治療概念至少36個月療程視患者個體情況而定，一般不少于25年維持期（康復期）長期持續(xù)治療第十五頁，共五十七頁。精神分裂癥(Zheng)長期持續(xù)治療的意義1年維持期治療(Liao)的復發(fā)率研究復發(fā)率 (%) Kane JM.N Engl J Med. 1996:334:34-413355102973515203032第十六頁，共五十七頁。精神分裂癥患者面臨雙重健(Jian)康風險肥胖糖尿病 高血壓(Ya) 高血脂 吸煙 精神衛(wèi)生部門 照料者 患者自身當出現(xiàn)臨床提示時未

6、轉換更安全的抗精神病藥心血管疾病高風險發(fā)生率患者軀體健康狀況不被重視 缺乏早期識別高死亡率 壽命縮短 過早死亡 第十七頁，共五十七頁?？咕癫∷幹委熞缽男圆畹?De)原因Fenton et al 1997; Lacro et al 2002患者相關因素 癥狀 認知功能健康保健理念物質濫用史以往不依從經(jīng)(Jing)歷藥物相關因素 缺乏療效不良反應突出劑量過高藥物劑型用藥方法復雜環(huán)境因素 照料者的支持家庭和社會支持 費用現(xiàn)實阻礙臨床醫(yī)生相關因素 治療聯(lián)盟的不理想治療人員的態(tài)度第十八頁，共五十七頁。陽性癥狀 陰性癥狀 認知/神經(jīng)心理學癥狀 情感癥狀 敵(Di)對/攻擊性 總體療效復發(fā)預防生活質量 耐

7、受性和依從性 其他：睡眠障礙和自殺 抗(Kang)精神病藥治療的臨床目標 臨床治療學的任務： 掌握疾病病因學、臨床學基礎 對目前臨床治療方法的基本原理與疾病癥狀和生物學基礎進行綜合理解 運用具體治療的循證研究證據(jù)和針對患者個體情況的全面分析，設計符合疾病生物學基礎的、以臨床癥狀群為靶目標的治療方案 通過具體、規(guī)范的治療手段的實施，完成主要治療目標和改善患者結局第十九頁，共五十七頁。非典型抗精神病藥不同(Tong)的受體作用 抑制 D2 受體 下調(Diao) 5-HT2 受體 5-HT1A 受體 去甲腎上腺素轉運體 (NET) 1 受體 2 受體Goldstein 1999; Goldstei

8、n et al 2007; Jensen et al 2007增加突觸DA水平增加突觸5-HT 水平不同藥物具有不同作用或不同親和力第二十頁，共五十七頁?？咕?Jing)神病藥受體作用與臨床效應 D1 抗陰性癥狀，抑制TD D2 抗陽性癥狀、止吐(Tu) EPSs、泌乳 D4 抗陽性癥狀 1 鎮(zhèn)靜 低血壓、性障礙 2 抗抑郁 性功能障礙 5HT1a 抗抑郁、抗焦慮 5HT1b 鎮(zhèn)靜、抗躁狂 5HT2 抗陰性癥狀、抗EPS 體重增加(5HT2c) 5HT3 改善認知、抑制嘔吐 H1 鎮(zhèn)靜、抗焦慮 過度鎮(zhèn)靜、體重增加 M1 抗EPSs 認知損害、自主神經(jīng) 系統(tǒng)癥狀 受體 治療作用 不良反應第二十一

9、頁，共五十七頁。非典型抗精神病藥對(Dui)體重的長期影響Dan W. Haupt. Differential metabolic effects of antipsychotic treatments. European Neuropsychopharmacology (2006) 16, S149S155.基于基線(Xian)的體重變化 (lb)周基于基線的體重變化 (kg)5248444036322824201612840005101520253002468101214奧氮平(12.517.5 mg)奧氮平(全劑量)喹硫平利哌酮齊拉西酮阿立哌唑氨磺必利精神分裂癥患者服用非典型抗精神病藥一

10、年中體重變化圖示第二十二頁，共五十七頁。非典型抗精神病藥的代(Dai)謝風險SGACVD胰島素抵(Di)抗高血脂高血糖體重增加糖尿病SGA可以有效改善患者的陽性、陰性、認知及情感癥狀SGA對患者糖脂代謝影響大，長期服用糖尿病與心血管疾病的風險顯著增加，嚴重影響患者的生存質量，依從性不佳第二十三頁，共五十七頁。代謝異常影響患者長程治療(Liao)依從性體重狀況與近期治療不依從性體重狀況服藥不依從率正常(BMI 25), n = 6226%超重(25BMI30), n = 8839%肥胖（BMI30）n = 8947%肥胖或其(Qi)他代謝副反應導致的不耐受停藥停藥比例Weiden, P, et

11、al. Schizophr Res. 2004；66, 5157.Lieberman JA, et al. N Engl J Med. 2005 ;353(12):1209-23. 第二十四頁，共五十七頁。齊拉(La)西酮藥理學、藥動學特點齊(Qi)拉西酮安全性及不良反應處理齊拉西酮臨床適用人群齊拉西酮臨床療效評估與使用策略齊拉西酮國內外臨床應用指導意見第二十五頁，共五十七頁。齊拉西酮獨特多受體作用與廣譜(Pu)臨床療效5-HT1A部分激動(Dong)作用5-HT2C強效拮抗作用5-HT1D強效拮抗作用對5-HT和NE再攝取有中等程度抑制作用5-HT2A /D2受體親和力比值最高顯著改善陽性、

12、陰性、情感癥狀，改善認知功能等 Stephen M.Stahl.Antipsychotics and Mood Stabilizers.170Mattei C ,et al. Journal of Central Nervous System Disease ,2010,2:1-16第二十六頁，共五十七頁。齊拉西酮與其他非典(Dian)型抗精神病藥異同點齊拉西酮利培酮奧氮平喹硫平氯氮平D2+5-HT2A+5-HT2C+-+5-HT1A+-+5-HT1D+-5-HT/NE轉運體+-(5-HT)(+NE) (5-HT)(+NE)1+M1-+H1+親和力表示: +(非常高,Ki1000nM)Case

13、y DE, et al. J Clin Psychiatry. 2001; 62(suppl 7):4-10第二十七頁，共五十七頁。齊拉西酮藥物(Wu)代謝動力學參數(shù)口服達到血漿最大濃度的時間6.8 小時給藥后生物利用度60%平均半衰期 (t1/2)(20-60mg)6.6(4.8-10)hr達到穩(wěn)態(tài)的時間1-3 天Tandon R. Br J Clin Pharmacol 2000;49(suppl 1):1S-3S.Summary of Product Characteristics. Data on file. Pfizer Inc.(20 mg, 進(Jin)食狀態(tài)下)在肝臟內被廣泛代

14、謝，主要代謝途徑是醛氧化作用，只有很少部分經(jīng)CYP3A4和1A2同工酶代謝，藥物間相互作用的風險極少；66%經(jīng)糞便排泄，20%經(jīng)尿液排泄；血漿蛋白結合率 99%第二十八頁，共五十七頁。中國齊拉西酮治療精神分(Fen)裂癥臨床適用人群首次發(fā)作患者/慢性病(Bing)程急性發(fā)作患者擔心代謝風險、功能恢復、回歸社會愿望迫切的患者伴有代謝相關疾病或相關家族史的患者和長程治療中因出現(xiàn)代謝、體重問題需要換藥的患者年輕患者或女性患者第二十九頁，共五十七頁。齊(Qi)拉西酮臨床治療學要點 01齊拉西酮臨(Lin)床療效證據(jù)02臨床使用中相關問題處理03臨床使用策略和方法第三十頁，共五十七頁。齊(Qi)拉西酮1

15、20mg/d時有效率更高Keck P Jr, et al.Psychopharmacology 1998,140(2):173-84有效率：BPRS總分減分30%；或CGI-S得(De)分為1分或2分第三十一頁，共五十七頁。緩解時間(Jian)(周)未緩解(Jie)患者累積比例齊拉西酮80-160mg/d組(N=227)齊拉西酮80-120mg/d組(N=221)氟哌啶醇5-20mg/d組(N=151)*P0.05 vs 氟哌啶醇組*P0.01 vs 氟哌啶醇組Stahl SM, et al. J Clin Psychopharmacol. 2010;30(4):42530有效緩解陰性癥狀的定

16、義：持續(xù)6個月PANSS量表N1-N7(情感遲鈍，情緒退縮，情感交流障礙，被動/淡漠，抽象思維困難，交談缺乏自發(fā)性和流暢性，刻板思維)評分均3(輕微或更少)齊拉西酮長期治療改善陰性癥狀更優(yōu)持續(xù)6個月陰性癥狀臨床緩解率比較第三十二頁，共五十七頁。52周隨機雙盲(Mang)、安慰劑對照研究安慰(Wei)劑齊拉西酮40mg/d齊拉西酮80mg/d齊拉西酮160mg/dP0.003P0.001P0.001復發(fā)風險P值均與安慰劑對比Bernardo M. et al. Clin Drug Invest 2006; 26 (8):447-455N=75N=75N=72N=71N=218齊拉西酮長期治療降低

17、患者復發(fā)風險第三十三頁，共五十七頁。齊拉西酮長期治療有效改善(Shan)認知功能認知功能的評分(Fen)變化*P0.05 與基線相比 認知功能評分變化=(6個月或終末值-基線值)/基線值100注意力指數(shù)記憶指數(shù)執(zhí)行功能指數(shù)信息處理速度指數(shù)運動能力指數(shù)總體認知功能指數(shù)Anatoly Gibel,et al. Clin Neuropharmacol. 2008; 31: 204-220.為期12個月的隨機開放研究N=70劑量范圍齊拉西酮40-160mg/d改 善第三十四頁，共五十七頁。10項研究匯總分析：換用齊拉西酮(Tong)后療效與獲益更多對10 項共計1 395 例精神分裂癥患者從其他抗精神

18、病藥轉換為齊拉西酮治療的臨床研究的匯總分析認(Ren)為：無論是從第一代抗精神病藥還是第二代抗精神病藥轉換為齊拉西酮， 所有研究都支持轉換齊拉西酮治療能進一步保證療效的改善和維持， 包括學習、記憶和注意及執(zhí)行功能等認知水平和社會能力的改善， 同時還使耐受性得以改善， 如心血管、體重、脂質代謝指標在短期和長期治療中獲益。ROSSI A，et al。 Postgrad Med，2011， 123（1）： 135156第三十五頁，共五十七頁。 01齊拉(La)西酮臨床療效證據(jù)02臨床(Chuang)使用中相關問題處理03臨床使用策略和方法齊拉西酮臨床療效與使用策略第三十六頁，共五十七頁。齊拉西酮12

19、0-160mg/d是(Shi)臨床常用有效劑量推薦劑量(Liang)：120-160mg/天快速控制精神分裂癥的各種癥狀治療脫落率低副作用發(fā)生率低120-160mg/d是齊拉西酮最常見的使用劑量第三十七頁，共五十七頁。Citrome L. Adv Ther 2009;26(8):739-748.食物可(Ke)增加齊拉西酮的生物利用度齊拉西酮必須與食物同服以快速達到有效癥狀控制所需的血藥濃度劑量加倍不能補償空腹服藥導致的生物利用度下降齊拉西酮(Tong)口服劑量(mg/d)空腹服用齊拉西酮齊拉西酮與至少500千卡的食物同服空腹和進食狀態(tài)下口服齊拉西酮模型圖齊拉西酮血藥濃度406080100120

20、140160180200aa：達到最佳抗精神病療效所需的血藥濃度閾值與食物同服是齊拉西酮臨床使用易被忽視的問題第三十八頁，共五十七頁。推薦(Jian)劑量滴定法1,2研究顯示可在一周內達到目(Mu)標劑量食物可使齊拉西酮吸收率增加100%，餐后半小時服用，每日服用2次2在臨床實踐中，齊拉西酮經(jīng)常用量不足，臨床治療需要足劑量用藥3齊拉西酮應在一周內滴定到目標劑量39第三步40mg/d120-160mg/d第二步第一步80mg/d第三十九頁，共五十七頁。齊拉西(Xi)酮用于首發(fā)患者的劑量策略首發(fā)患者屬藥物(Wu)易感人群從小劑量40mg/d開始一周內加至目標劑量120mg/d分別在午餐和晚餐后分2

21、次立即服用如果用藥后出現(xiàn)白天思睡或過度困倦，可調整至午餐時40mg，晚餐時80mg如果患者存在興奮激越或焦慮不安等急性期癥狀時，應同時聯(lián)合使用苯二氮雜卓類如勞拉西泮(2-6mg/d)或氯硝西泮(4-12mg/d)和/或-受體阻滯劑如普洛奈爾(20-60mg/d)，將有利于齊拉西酮治療的建立和精神癥狀的控制BUCKLEY PF， CORRELL CU J Clin Psychiatry，2008， 69 Suppl 1： 417第四十頁，共五十七頁。齊(Qi)拉西酮用于復發(fā)患者的劑量策略復發(fā)患者(相對耐(Nai)受性要比首發(fā)患者強)起始劑量可從40-80mg/d開始，一周內加至目標劑量160-2

22、00mg/d分別在午餐和晚餐后分2次立即服用如果用藥后出現(xiàn)白天思睡或過度困倦，可調整至午餐時60-80mg，晚餐時80-120mg如果治療中出現(xiàn)靜坐不能或類帕金森氏癥時，應及時給予-受體阻滯劑或抗膽堿能藥物如苯海索(2-6mg/d)BUCKLEY PF， CORRELL CU J Clin Psychiatry，2008， 69 Suppl 1： 417第四十一頁，共五十七頁。齊拉西酮用于急(Ji)性發(fā)作患者的劑量策略 從治療開始即同時聯(lián)合使用苯二氮類如勞拉西泮（2 -6 mg/d 或氯硝西泮（4-12 mg/d） 和（或） 腎上腺素受體阻滯藥如普萘洛爾（20-60 mg/d）。 直至急性期癥

23、狀獲得有效控制后逐漸停用苯二氮類藥物， 而腎上腺素受體阻滯藥可繼續(xù)與齊拉西酮合用， 以避免治療中可能出現(xiàn)的靜坐不能等錐體外系癥狀發(fā)生。BUCKLEY PF， CORRELL CU J Clin Psychiatry，2008， 69 Suppl 1： 417注：腎上腺素受體阻滯藥(Yao)禁用于支氣管哮喘及器質性竇性心動過緩患者第四十二頁，共五十七頁。齊拉西酮用于慢性穩(wěn)定(Ding)或殘留期患者的劑量策略BUCKLEY PF， CORRELL CU J Clin Psychiatry，2008， 69 Suppl 1： 417慢(Man)性穩(wěn)定期或殘留期患者的用藥可以更從容一些在充分評估使用齊

24、拉西酮的必要性和合理性之后， 確定 起始劑量和目標劑量， 1 2 wk 內完成劑量滴定和治療 藥物的轉換。一旦選擇齊拉西酮治療并達到合適目標劑量時， 通常應至少連 續(xù)使用3 wk 以上而不要輕易換藥， 抗精神病藥的最佳療效在 大多數(shù)病例中通常一直要到出院后才能顯現(xiàn)。因此， 住院治療 和出院后門診治療應盡可能續(xù)以貫之第四十三頁，共五十七頁。以往藥(Yao)物反應之前藥物反(Fan)應患者對藥物信心疾病嚴重度新給藥方案藥物療效可預估的不良反應患者的環(huán)境最佳換藥時機：復發(fā)住院期間、門診患者治療期間病情平穩(wěn)、強大的社會支持、患者愿意接受換藥Peter F. Buckley, et al. J Clin

25、 Psychiatry 2008;69suppl 1:417換藥因素臨床醫(yī)生換藥時主要考慮因素第四十四頁，共五十七頁。劑量(Liang)/血藥濃度%臨床轉換藥物治療常(Chang)用方法比較兩種交叉滴定法1-2周內減少原治療藥物的劑量直至停用，同時逐漸增加齊拉西酮劑量，直至目標劑量(120-160mg/d)在原治療藥物劑量繼續(xù)維持不變的情況下，將齊拉西酮在1-2周內加至目標劑量，之后經(jīng)1-2周再逐漸減少原治療藥物的劑量直至停用劑量時間換藥前藥物換藥后藥物優(yōu)點缺點簡便易于操作避免不良反應加重風險增加了換藥期間病情惡化風險優(yōu)點缺點減少癥狀波動風險增加了藥物相互作用風險增加了不良反應風險換藥前藥物換

26、藥后藥物時間換藥前藥物血藥濃度換藥后藥物血藥濃度 Rossi A, et al. Alessandro Rossi, 2011, 123(1): 135159第四十五頁，共五十七頁。10項換用齊拉西酮的(De)匯總分析推薦采用重疊（平臺）-交叉換藥法換(Huan)藥前藥物換藥后藥物劑量/血藥濃度%時間(天) Rossi A, et al. Alessandro Rossi, 2011, 123(1): 135159第1、2天，齊拉西酮40mg，bid；第3、4天加至60-80mg，bid，至第7天完成初步目標劑量的滴定過程在2-4周內再逐漸減少和停用原治療藥物,可更好地保證療效的維持12換藥步

27、驟換藥前藥物血藥濃度換藥后藥物血藥濃度建議在交叉換藥過程中階段性聯(lián)合使用苯二氮雜卓類藥、-受體阻滯劑或抗膽堿能藥，以防原治療藥物因撤藥所致潛在的反跳作用和齊拉西酮起始治療時可能的激活作用的發(fā)生第四十六頁，共五十七頁。轉換用藥時應(Ying)考慮抗精神病藥的等效劑量抗精神病藥齊拉西酮120-160mg/d齊拉西酮160mg/d齊拉西酮120mg/dDavis 2004Gardner 2010Andreasen 2010Andreasen 2010Woods 2003奧氮平16mg/d20mg/d20mg/d15mg/d10mg/d利培酮4mg/d6mg/d6mg/d4mg/d4mg/d喹硫平15

28、0-600mg/d750mg/d600mg/d450mg/d150mg/d阿立哌唑15mg/d30mg/d25mg/d15mg/d15mg/d氟哌啶醇3.5-10mg/d10mg/d12mg/d7.5mg/d4mg/d換用齊拉西酮時，應關注換藥前和換藥后藥物間的等效劑(Ji)量，以優(yōu)化療效并降低潛在的不良反應和藥物間相互作用的發(fā)生風險ROSSI A，et al。 Postgrad Med，2011， 123（1）： 135156第四十七頁，共五十七頁。換藥中可能發(fā)生的(De)撤藥癥狀問題撤藥(Yao)癥狀從對某種受體拮抗作用強的藥物轉換為另一種對該受體沒有明顯拮抗作用的藥物靜坐不能或焦慮、惡心

29、、嘔吐、腹瀉或全身不適感等精神癥狀改變、激越、震顫麻痹/靜坐不能、失眠和焦慮 Rossi A, et al. Alessandro Rossi, 2011, 123(1): 135159第四十八頁，共五十七頁?？咕?Jing)神病藥撤藥癥狀的預防與處理加用一種苯二氮卓類藥減輕激越或焦(Jiao)慮癥狀撤藥癥狀加用丙戊酸鹽 減輕興奮激越和攻擊性行為，加快新的抗精神病藥物起效速度加用一種抗組胺藥改善睡眠和靜坐不能加用苯甲托品 減輕膽堿能阻斷突然中止所致相關癥狀采用時間較長的交叉換藥期或延長治療藥物轉換時間 避免過快撤藥所致臨床癥狀加用-受體阻滯劑減輕靜坐不能或焦慮癥狀 Rossi A, et al

30、. Alessandro Rossi, 2011, 123(1): 135159第四十九頁，共五十七頁?？咕?Shen)病藥聯(lián)合用藥應充分考慮藥物特性原則上不宜與高效價DA拮抗劑如氟哌啶醇、高效價5-HT/DA拮抗劑如利培酮等合用，以免增加錐體外(Wai)系不良反應的發(fā)生或加重錐體外(Wai)系癥狀原則上不應與硫利達嗪、氯丙嗪及匹莫齊特(哌咪清)這類較易導致心臟傳導阻滯或體位性低血壓發(fā)生的抗精神病藥合并使用齊拉西酮為中等效價5-HT和DA平衡拮抗劑少數(shù)患者可能導致靜坐不能、類帕金森氏癥等錐體外系癥狀齊拉西酮潛在影響少數(shù)患者的心臟傳導或引起體位性低血壓發(fā)生BUCKLEY PF， CORRELL CU. J Clin Psychiatry，2008， 69 Suppl 1： 417第五十頁，共五十七頁。以(Yi)齊拉西酮為主的抗精神病藥聯(lián)合用藥時須保證充分的治療劑量聯(lián)合(He)用藥時，以哪一個抗精神病藥為主如果以齊拉西酮為主，就必須保證充分的治療劑量，然后再考慮針對患者臨床癥狀及不良反應所應采用的聯(lián)合用藥的藥物及其劑量的合理選擇主張以某一個抗精神病藥作為重要治療藥物，即劑量應達到足夠的治療劑量范圍，另一個抗精神病藥則作為次要治療藥物，劑量應相對較低(治療劑量低限或低于治療劑量)）起到對臨床癥狀和嚴重程度的聯(lián)合治療或增效作用，同