乳果糖與腸道內(nèi)環(huán)境課件

1、乳果糖與腸道內(nèi)環(huán)境提 綱腸道微生態(tài)及其功能乳果糖及腸道微生態(tài)乳果糖對消化系疾病的治療作用絨毛隱窩Dendritic cell Peyers plaque Paneth cellsBTM腸道功能1. 輸入:探測 & 取樣2. 處理: 分泌和運(yùn)動信號傳遞（體液和神經(jīng)通路，細(xì)胞-對-細(xì)胞的“交流”）3. 結(jié)局:吸收營養(yǎng)物質(zhì)局部和系統(tǒng)的免疫腸道微生物區(qū)微生物群聚集在腸道粘膜表面和腸腔腸道細(xì)菌包括永久定殖在腸道的自然菌群，和各種不同的暫時性穿過腸道的細(xì)菌自然菌群主要在出生時和生命的第一年內(nèi)獲得，而暫時性細(xì)菌可持續(xù)從外界環(huán)境中攝入獲得Falk et al, Microbiol Mol Biol Rev 1

2、998腸道微生物區(qū)的主要功能代謝機(jī)能:發(fā)酵不能消化的食物殘渣和內(nèi)源性粘液； 獲得能量，產(chǎn)生維生素 K，吸收離子防御機(jī)能: 抵抗致病原的侵襲（屏障效應(yīng)）營養(yǎng)機(jī)能: 控制上皮細(xì)胞的增生和分化；免疫系統(tǒng)的發(fā)育和內(nèi)穩(wěn)態(tài)Guarner & Malagelada, Lancet 2003腸道正常菌群的分布腸道表面生物層深層：雙歧桿菌、厭氧乳桿菌中層：類桿菌、消化鏈球菌表層：大腸桿菌、腸球菌胃腸道菌量上端空腸往下腸菌逐漸增多，末端回腸接近大腸結(jié)腸內(nèi)每克大便含1011個厭氧菌，占干重1/3雙歧桿菌最多，其次為類桿菌、大腸桿菌、腸球菌等腸道菌群與人體的關(guān)系共生性菌群指專性厭氧菌，對宿主有益而無害主要為類桿菌、優(yōu)

3、桿菌、消化球菌和雙歧桿菌等致病性菌群對宿主有害無益，具有致病作用中間性菌群介于共生性與致病性之間，有明顯的生理作用，亦有潛在的致病作用 腸道正常菌群的功能抗胃腸道炎癥營養(yǎng)吸收功能穩(wěn)定血脂改善乳糖耐受抗腫瘤影響參與胃腸道免疫 微生物區(qū)作為一個代謝器官遠(yuǎn)端結(jié)腸低底物可利用性蛋白質(zhì)水解中性 pH緩慢的細(xì)菌生長近端結(jié)腸高濃度的底物糖水解酸性 pH (5 6)快速的細(xì)菌生長粘膜腸腔微生物區(qū)作為免疫系統(tǒng)小腸表面積: 200 m2具有80% 的免疫功能400余種的細(xì)菌種類1014 總細(xì)菌量 (1/2 kg)200 m2M 細(xì)胞PRRs抗原MHCIITCRCD4協(xié)同刺激分子腸腔粘膜樹突狀細(xì)胞原生態(tài)的淋巴細(xì)胞抗

4、原呈示細(xì)胞TregTh1Th2抵抗致病原:炎癥組織損害 功能喪失耐受與共生物的共存:維護(hù)保持組織結(jié)構(gòu) & 功能人類腸道菌群的組成Salminen et al, Br J Nutr 1998 乳酸桿菌 葡萄球菌 硫酸鹽還原劑 & 梭桿菌 韋榮球菌 真細(xì)菌屬 擬桿菌 腸桿菌 梭狀芽胞桿菌 消化鏈球菌 & 瘤胃球菌 雙歧桿菌 有害的致病效應(yīng)健康促進(jìn)效應(yīng)可導(dǎo)致: 細(xì)菌易位 腐敗 毒素的產(chǎn)生 致癌原的產(chǎn)生可導(dǎo)致: 低產(chǎn)氣 短鏈脂肪酸 免疫刺激 抗腫瘤活性1011 cfu/g 104 cfu/g 乳酸桿菌和雙歧桿菌是安全的 與乳酸桿菌有關(guān)的感染情況，僅見于很少的文獻(xiàn)報道，其大多數(shù)是口腔共生的乳酸桿菌 迄今

5、未見有雙歧桿菌導(dǎo)致人類疾病的報道Borriello et al, Safety of probiotics that contain lactobacilli or bifidobacteria. Clin Infect Dis 2003與腸道菌群功能失調(diào)有關(guān)的病理狀態(tài) 感染性腹瀉，抗生素相關(guān)性腹瀉 功能性疾患：便秘，IBS ？ 細(xì)菌易位： 憩室炎，敗血癥，休克，多系統(tǒng)器官衰竭 肝性腦病 炎癥性腸病 結(jié)腸癌 其他疾患：特異性變態(tài)反應(yīng)，自身免疫性疾?。课改c道微生態(tài)失調(diào)胃腸道在外環(huán)境的影響下，菌與菌、菌與宿主的關(guān)系由生理性組合轉(zhuǎn)為病理性組合的異常狀態(tài) 菌群失調(diào)癥菌群比例失調(diào)需氧菌與厭氧菌：需氧菌增

6、多耐藥菌與敏感菌：耐藥菌多，發(fā)生院內(nèi)感染原籍菌與外籍菌：外籍菌多，嚴(yán)重失調(diào)，二重感染菌群數(shù)量失調(diào)I度：暫時性，去除原因恢復(fù)，如短暫服抗生素II度：慢性，難自然恢復(fù)，如慢性痢疾、IBS、III度：菌群交替、二重感染，外籍菌占優(yōu)勢，嚴(yán)重定位轉(zhuǎn)移：菌群寄生部位失調(diào)大腸桿菌膽道感染、外層菌取代內(nèi)層菌而致腸炎菌群失調(diào)癥的病因宿主患病急、慢性疾?。郝愿尾?、胃腸炎癥、 胃酸缺乏癥、消化道癌癥、胃腸手術(shù)等菌群變化：雙歧桿菌、乳桿菌減少，類桿菌、梭菌、大腸桿菌、腸球菌、變形桿菌增多醫(yī)療措施廣譜抗生素：敏感菌減少，耐藥菌增多外科手術(shù)：胃腸切除術(shù)、盲袢綜合征免疫抑制：激素、免疫抑制劑、放射治療環(huán)境改變水土不服：調(diào)

7、防、支邊、勘探、旅游感染性疾病和免疫性疾患的發(fā)病率趨勢呈相反關(guān)系Bach JF, N Eng J Med 2002微生態(tài)制劑益生菌（probiotics）益生元（prebiotics）合生元（synbiotics）益生菌有益的生理作用來源于人類應(yīng)用安全在酸和膽汁中穩(wěn)定能粘附于腸粘膜，并可定植能產(chǎn)生抗微生物的物質(zhì)通過現(xiàn)代加工能存活 常用的益生菌乳酸菌乳酸桿菌雙歧桿菌腸球菌益生元是一類非消化性物質(zhì)，可被腸道正常細(xì)菌所利用，能選擇性地刺激結(jié)腸內(nèi)有益細(xì)菌的生長，改善腸道功能果糖、乳果糖、異麥牙糖、低聚糖類Gibson & Roberfroid, J Nutr 1995合生元益生菌和益生元的混合物乳果糖

8、preBIOTICS(FOOD)ONLY FEEDS(BENEFICIAL FLORA)proBIOTICS乳果糖雙歧桿菌糖分解菌 乳清（乳糖）乳果糖乳酪 天然來源 合成過程生理作用杜 密 克牛 奶杜密克 ：來源1、小腸中不存在分解乳果糖的酶，因此杜密克可完整到達(dá)大腸2、杜密克被腸道細(xì)菌分解為乳酸和醋酸等，使腸道pH值降低。3、杜密克通過增加腸道滲透壓而軟化大便、降低腸道pH值從而加快腸蠕動，故具有自然導(dǎo)瀉作用。滲透壓增加4倍pH 7.0pH4.8 杜密克杜密克 ：作用過程乳果糖可以促進(jìn)雙歧桿菌和乳酸桿菌的增殖（糖分解菌），減少梭狀芽孢桿菌和擬桿菌的數(shù)量（蛋白分解菌）乳果糖對腸道微生態(tài)的作用B

9、allongue et al, Scand J Gastroenterol 1997Murawaki et al, Hepatol Res 2000Bouhnik et al, Aliment Pharmacol Ther 2004乳果糖對腸道微生態(tài)的作用 增加糞便中的雙歧桿菌(1,2,3)，和乳酸桿菌(1) 降低擬桿菌、梭狀芽胞桿菌和腸桿菌的數(shù)量 (1,2). 增加短鏈脂肪酸SCFA (1,3) 減少糞便中促致癌酶類的活性 (1,3).Ballongue et al, Scand J Gastroenterol 1997Murawaki et al, Hepatol Res 2000Bouh

10、nik et al, Aliment Pharmacol Ther 2004乳果糖對胃腸道的益處代謝機(jī)能鈣吸收 (Van den Heuvel et al, J Bone Miner Res 1999)治療便秘 (Schumann, Eur J Clin Nutr 2004)治療肝性腦病 (Blei, Am J Gastroenterol 2001)在體重過超重者中，調(diào)節(jié)脂肪代謝 (Ferchaud-Rochier, Am J Physiol 2005)保護(hù)機(jī)能 GI 感染 (Schumann, Eur J Clin Nutr 2004)憩室炎 (Smits, Brit J Clin Prac

11、tice, 1990)由于細(xì)菌易位導(dǎo)致的系統(tǒng)性感染 (Bengmark, Best Pract Res Clin Gastroenterol 2003)營養(yǎng)機(jī)能 特異性變態(tài)反應(yīng) (preliminary study by Isolauris group)炎癥性腸病 (Madsen et al, Gastroenterology 1999)結(jié)腸癌 (Rowland et al, Nutr Cancer 1996)乳果糖對腸道微生態(tài)的作用 增加短鏈脂肪酸SCFA (1,2)短鏈脂肪酸SCFA可以調(diào)節(jié)結(jié)腸蠕動，增加腸道營養(yǎng)物質(zhì)（3） 減少糞便中促致癌酶類的活性 (1,2)Ballongue et a

12、l, Scand J Gastroenterol 1997Bouhnik et al, Aliment Pharmacol Ther 2004Cherbut C, Ferre JP, Corpet DE, Ruchebusch Y, Delort-Laval J. Alterations of intestinal microflora by antibiotics. Effects on fecal excretion, transit time, and colonic motility in rats. Dig Dis Sci 1991; 36:1729-34乳果糖治療便秘：滲透壓效應(yīng)

13、vs 益生元效應(yīng)？Holtug et al, Scand J Gastroenterol 1992乳果糖治療便秘:滲透壓效應(yīng) vs 益生元效應(yīng)Florent et al, J Clin Invest 19858 subjects 40 g lactulose/day乳果糖治療便秘：增加了短鏈脂肪酸SCFA的產(chǎn)量 Florent et al, J Clin Invest 1985Day 8Day 1乳果糖治療便秘:減少腸道產(chǎn)氣Florent et al, J Clin Invest 1985Day 1 (white columns)Day 8 (hatched columns)P=0.001P=

14、0.018杜密克改善排便頻率和糞便性狀明顯優(yōu)于纖維素1P=0.017*每周平均排便次數(shù)前瞻性、隨機(jī)、交叉試驗(yàn)，39例慢性便秘患者隨機(jī)接受纖維素或杜密克治療4周*糞便性狀：0分無排便5分糞便松散；*患者改善評分：0分根本無效-10分最佳1 Quah HM, et al. Prospective randomized crossover trial comparing fibre with lactulose in the treatment of idiopathic chronic constipation. Tech Coloproctol. 2006;10:111-4.前瞻性、隨機(jī)、交叉試

15、驗(yàn)：杜密克組：10ml b.i.d.,酌情增減，最大劑量30ml b.i.d.纖維素(Fybogel)組：3.5g q.d., 酌情增減，最大劑量7g q.d.相比纖維素，患者更傾向于選用杜密克治療 1杜密克的不良反應(yīng)發(fā)生率與纖維素相似，均具有良好的耐受性“相當(dāng)一部分慢性便秘患者采用纖維素治療無效滲透性瀉劑如乳果糖應(yīng)當(dāng)考慮作為初始治療方案。研究顯示乳果糖的療效優(yōu)于纖維素?！?1 Quah HM, et al. Prospective randomized crossover trial comparing fibre with lactulose in the treatment of idi

16、opathic chronic constipation. Tech Coloproctol. 2006;10:111-4.P=0.001乳果糖組vs安慰劑組聚乙二醇組vs安慰劑組P=0.001杜密克組vs聚乙二醇組杜密克改善排便起效時間略快于聚乙二醇且能顯著縮短住院時間起效時間（小時）Laxation of critically ill patients with lactulose or polyethylene glycol: a two-center randomized, double-blind, placebo-controlled trial 1 van der Spoel，e

17、tal. Critical Care Medicine (2007), 35(12), 2726-2731 隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照，兩個中心試驗(yàn)杜密克組：110例；聚乙二醇組：95例安慰劑組：103例住院時間（小時）糞便中雙歧桿菌的平均計數(shù)（log CFU/g wet weight）P=0.04結(jié)論：杜密克可以顯著改善腸道菌群的作用Source: Aliment Pharmacol Ther 2004: 19: 889-899隨機(jī)、多中心、對照研究：n=65杜密克組（n=33）; PEG組（n=32）導(dǎo)入期1周-治療期1周20g/天-劑量調(diào)整期1周10-30g/天-劑量維持期2周10-30g/

18、天杜密克與聚乙二醇比較：對腸道菌群的調(diào)整作用隨機(jī)、雙盲、交叉研究：n=10，健康自愿者杜密克組：10g bid; PEG組：10g bid治療期：5天結(jié)論：杜密克與聚乙二醇相比，可有效提高健康者在升結(jié)腸的傳送速度可能的機(jī)理是：杜密克能夠調(diào)整腸道菌群、調(diào)節(jié)腸道節(jié)律Jouet P, et al. Effects of therapeutic doses of lactuloses vs polyethylene glycol on isotopic colonic transitAliment Pharmacol Ther 2008: 27(10): 988-993杜密克比聚乙二醇在結(jié)腸內(nèi)傳送速度

19、更快杜密克組聚乙二醇組Day 5 (n%)Day 5 (n%)P值標(biāo)記物傳出百分比50 18%51 18%0.05根據(jù)薈萃分析研究表明：乳果糖（杜密克）是A級推薦的治療慢性便秘（包括增加排便次數(shù)和改善大便性狀）的藥物！Systemic Review on the management of Chronic Constipation in North AmericaThe American Journal of Gastroenterology Volume 100, Number S1, 2005慢性便秘診治的全面回顧-北美便秘與結(jié)腸癌Cummings et al, Gastroenterol

20、ogy 1992杜密克 - 對結(jié)腸癌的抑制作用據(jù)推測：次級膽酸，如去氧膽酸可能引發(fā)結(jié)腸癌。杜密克可降低結(jié)腸中的pH值，當(dāng)pH6時，對pH敏感的7- -脫羥酶被抑制，進(jìn)而膽酸在結(jié)腸中的循環(huán)中斷，結(jié)果是次級膽酸也隨之減少* Van Berge Henegouwen GP.,et al. Effect of long term lactulose ingestion on secondary bile salt metabolism in man: potential protective effect of lactulose in colonic carcinogenesis. Gut 1987

21、;28:675-680.杜密克 - 對結(jié)腸癌的抑制作用對腺瘤切除后的病人以復(fù)發(fā)率為終點(diǎn)觀察，分三組用不同藥物治療達(dá)5年：乳果糖組、抗氧化的維生素(A、C、E)組和安慰劑組。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：與安慰劑對比，兩個藥物治療組的治療效果理想且據(jù)有統(tǒng)計學(xué)意義*。* Roncucci L., Di Donato P. et al. Antioxidant vitamins or Lactulose for the prevention of the recurrence of colorectal adenomas. Dis. Colon. Rectum.1993;36:227-234Reference:Conc

22、lusion:乳果糖可以提高絕經(jīng)期骨質(zhì)疏松婦女的鈣質(zhì)吸收p0,01% de absorcin de calcioCa 2+Ellen G.H.M. Van Den Heuvel et al. Lactulose stimulates Calcium absorption in postmenopausal womenJournal of Bone And Mineral Research 1999； 14：1211-1216乳果糖可以提高絕經(jīng)期骨質(zhì)疏松婦女的鈣質(zhì)吸收隨機(jī)、雙盲、交叉試驗(yàn)，12例絕經(jīng)期骨質(zhì)疏松婦女入錄安慰劑組、乳果糖低劑量組（5g）、乳果糖高劑量組（10g）結(jié)論：乳果糖能夠提高鈣

23、質(zhì)吸收，且呈劑量正相關(guān)乳果糖是安全的乳果糖耐受性好且安全它已被應(yīng)用于嬰兒、兒童、成人和老人有幾乎50年的歷史Schumann, Eur J Nutr 2002; 41 suppl 1: 17-25*p0.05(mg/dl)Genovese S, Riccardi G, Rivellese AA. Lactulose improves blood glucose response to an oral glucose test in non-insulin dependent diabetic patients. DNM 1993; 5(4): 295-297杜密克 - 不會影響糖尿病患者的血糖杜密克組治療孕婦便秘，與安慰劑組相比，均未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)事件兩組新生兒生命體征和體格檢查均正常兩組新生兒情況身高、體重及APGAR評分相似杜密克- 安全性朱鐘治