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1、各位老師好!1 結(jié)直腸癌c-erbB-2、CD44v6 及nm23表達(dá) 與臨床病理特征及預(yù)后的相關(guān)性研究 碩士研究生 張 建 兵 導(dǎo) 師 陳莉教授 2引言3 腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移是當(dāng)今腫瘤治療最棘手的問題之一。據(jù)統(tǒng)計,有90%以上的癌癥病人死于腫瘤的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。研究腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的分子基礎(chǔ)及其與癌基因及抑癌基因的關(guān)系,已成為目前腫瘤防治研究的熱點(diǎn)問題。真核細(xì)胞增殖調(diào)控是一個多因素、多環(huán)節(jié)、涉及到細(xì)胞內(nèi)眾多分子事件的復(fù)雜過程。在細(xì)胞增殖調(diào)控中,大多數(shù)癌基因是促進(jìn)與發(fā)揮正調(diào)作用,而抑癌基因則是抑制與負(fù)調(diào)作用。它們在正常細(xì)胞中可能有調(diào)節(jié)細(xì)胞正常生長、抑制腫瘤形成的作用,它們的失活或缺失會導(dǎo)致細(xì)胞增殖失控或
2、癌變。4 癌基因c-erbB-2又稱為neu 或 HER-2。c-erbB-2編碼分子量為185ku 的穿膜蛋白,與表皮生長因子受體(EGFR)同源,該蛋白可以抑制酪氨酸激酶活性,c-erbB-2過度表達(dá)和擴(kuò)增可見于多種腫瘤。已有很多研究表明,乳腺癌c-erbB-2的高水平表達(dá)常常與較大的原發(fā)瘤體積、較多的腋下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及較差的內(nèi)分泌治療反應(yīng)性有關(guān),預(yù)示著更早、更多的術(shù)后復(fù)發(fā)及較短的生存期1,2。5 粘附分子CD44是淋巴細(xì)胞的一種歸巢受體,為高度異質(zhì)性的單鏈跨膜糖蛋白,參與細(xì)胞與細(xì)胞間、細(xì)胞與基質(zhì)間的粘連,有標(biāo)準(zhǔn)型(CD44s)和變異型(CD44V)兩型。據(jù)報道,其變異體CD44v6 過表達(dá)
3、與結(jié)直腸癌的侵襲能力有關(guān)3,4。6核苷二磷酸激酶(NDPK/ nm23)屬NME基因家族,被認(rèn)為參與了同惡性腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)的多種調(diào)節(jié)活動。nm23異常改變一方面可引起微管聚合而成的紡錘體異常,導(dǎo)致非整倍體形成;另一方面可通過細(xì)胞骨架及細(xì)胞素等信號反應(yīng)性的改變引起細(xì)胞運(yùn)動,從而參與侵襲和轉(zhuǎn)移過程。研究發(fā)現(xiàn)嚙齒動物實(shí)驗性腫瘤的轉(zhuǎn)移能力與nm23基因的表達(dá)呈密切負(fù)相關(guān)5,Bertheau 等6在甲狀腺惡性腫瘤中研究證實(shí)nm23及基因產(chǎn)物的表達(dá)與腫瘤的轉(zhuǎn)移和預(yù)后相關(guān)密集,nm23的mRNA 下調(diào)與腫瘤的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和低生存率有關(guān)。7結(jié)直腸癌(colorectal carcinoma)是人類常見惡性腫瘤之一
4、,對人類的健康構(gòu)成了極大威脅。近年來對結(jié)直腸癌相關(guān)基因產(chǎn)物的檢測已逐步和早期診斷、發(fā)病機(jī)制、病理特征、估計預(yù)后等密切聯(lián)系起來,但研究結(jié)果不盡一致7-10。目前分子病理學(xué)研究認(rèn)為,結(jié)直腸癌的發(fā)生是個多階段、多因素作用的過程,主要是由于癌基因激活、抑癌基因及DNA修復(fù)基因突變或功能缺失所致。我們應(yīng)用免疫組織化學(xué)方法同時檢測結(jié)直腸癌中癌基因蛋白c-erbB-2、CD44v6及nm23的表達(dá),并探討其與病理特征和臨床預(yù)后的相關(guān)性。8材料和方法91.1材料1.1.1臨床資料: 92例結(jié)直腸癌: 28例:有十年以上隨訪結(jié)果 64例:無隨訪結(jié)果以上病例均為結(jié)直腸原發(fā)性腺癌,不含腺瘤癌變的病例,都只作了結(jié)直腸
5、癌根治手術(shù),未作化療、放療等輔助治療。男性49例,女性43例,年齡2475歲(中位55歲)。結(jié)腸癌27例,直腸癌65例。根據(jù)國際抗癌聯(lián)盟(UICC)的TNM分期標(biāo)準(zhǔn)11(見表1)作臨床分期:期19例,期28例,期37例,期8例。10表1 UICC結(jié)直腸癌TNM分期標(biāo)準(zhǔn)A.TNM定義 分期 描述原發(fā)腫瘤(T) Tx 原發(fā)腫瘤資料不詳 T0 原發(fā)灶不能確定 Tis 原位癌 T1 腫瘤侵入粘膜下層 T2 腫瘤侵入肌層 . T3 腫瘤穿過肌層到漿膜下或至無腹膜的結(jié)腸周圍或直腸周圍組織 T4 腫瘤穿過臟層腹膜或直接侵入其它器官組織11表1 UICC結(jié)直腸癌分期A.TNM定義 分期 描述區(qū)域淋巴結(jié)(N)
6、Nx 區(qū)域淋巴結(jié)資料不詳 No 無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 N1 腫瘤轉(zhuǎn)移至13個結(jié)腸(直腸)周圍淋巴結(jié) N2 腫瘤轉(zhuǎn)移至4個結(jié)腸(直腸)周圍淋巴結(jié) N3 腫瘤轉(zhuǎn)移至主要血管沿途的任何淋巴結(jié)12表1 UICC結(jié)直腸癌分期A.TNM定義 分期 描述遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(M) Mx 不能確定有無轉(zhuǎn)移 M0 無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移 M1 有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移 13表1 UICC結(jié)直腸癌分期B. 分期標(biāo)準(zhǔn) 期別 T N M 0 Tis N0 M0 T1 ,T2 N0 M0 T3,T4 0 0 ny 1,2,3 0 ny ny 1 141.1.2病理資料:92例結(jié)直腸癌中,高分化腺癌16例,中分化腺癌45例,低分化腺癌21例,粘液腺癌10例。對全部病
7、例觀察了鏡下腫瘤生長方式(推進(jìn)式為主34例,圖1;浸潤性為主58例,圖2)以及瘤周淋巴樣細(xì)胞聚集情況(21例見有大量淋巴樣細(xì)胞浸潤,圖3;71例無大量淋巴樣細(xì)胞浸潤,圖2)。 151.1.3主要試劑及實(shí)驗材料: c-erbB-2 單克隆抗體(克隆系TAB250),工作濃度1:100;CD44v6單克隆抗體(克隆系2F10), 工作濃度1:100;nm23單克隆抗體(克隆系M-0421),工作濃度1:80。抗原修復(fù)液為0.01M、PH6.0 枸櫞酸鹽緩沖液,DAB顯色。以上試劑、二抗及SP試劑盒均為DAKO公司產(chǎn)品。免疫標(biāo)記陽性對照組織來自乳腺癌、胃癌。 16 1.2 方法 1. 2.1 標(biāo)本及
8、玻片的處理:所有標(biāo)本經(jīng)10%中性甲醛固定,石蠟包埋,34m連續(xù)切片。每例選取四張切片貼于經(jīng)多聚賴氨酸處理的玻片上,70 oC烘烤2小時,1張進(jìn)行HE染色,其余3張進(jìn)行免疫組織化學(xué)染色。 171.2.2 HE染色:主要步驟: 石蠟切片 脫蠟 梯度乙醇水化 蘇木素染色 鹽酸乙醇分化 返藍(lán) 伊紅染色 梯度乙醇脫水 透明 封固 181.2.3 c-erbB-2、CD44v6及 nm23免疫組織化學(xué)染色: 主要步驟:石臘切片脫蠟至水 去內(nèi)源性酶抗原修復(fù)(高壓鍋煮沸放氣3分鐘,nm23不需) 一抗 二抗 SP復(fù)合物 DAB顯色 水洗,蘇木素復(fù)染,封片。 191.1.2.4 免疫組織化學(xué)檢測結(jié)果分析方法:
9、c-erbB-2、CD44v6 陽性定位在細(xì)胞膜出現(xiàn)棕黃色顆粒,nm23陽性定位在細(xì)胞漿出現(xiàn)棕黃色顆粒。著色細(xì)胞10%為陰性,10%為陽性。201.2.5 統(tǒng)計學(xué)處理方法: 運(yùn)用Stata 7.0統(tǒng)計軟件(美國計算機(jī)資源中心研制)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理。不同組間表達(dá)率的比較采用Fisher精確檢驗;對有隨訪結(jié)果的病例用Cox比例風(fēng)險模型進(jìn)行單因素和多因素生存分析,并對有預(yù)后意義的指標(biāo)作出Kaplan-Meier生存曲線。21結(jié)果222.1 結(jié)直腸癌癌基因蛋白表達(dá)與臨床病理參數(shù)的關(guān)系 92例結(jié)直腸癌中,44例c-erbB-2陽性(圖4、5),陽性率47.8%;51例CD44v6陽性(圖6、7),陽性率5
10、5.4%;39例nm23陽性(圖8、9),陽性率42.4%。c-erbB-2、CD44v6及nm23表達(dá)與組織分型、UICC分期、腫瘤生長方式及瘤周淋巴樣細(xì)胞浸潤的關(guān)系見表2。 23表2 C-erbB-2、CD44v6、nm23表達(dá)與結(jié)直腸癌臨床病理參數(shù)的關(guān)系 N C-erbB-2 陰性 陽性 陽性率% 組織類型高分化腺癌 16 10 6 37.5 中分化腺癌 45 23 22 48.9低分化腺癌 21 9 12 57.1粘液腺癌 10 6 4 40.0 p=0.658 24表2 C-erbB-2、CD44v6、nm23表達(dá)與結(jié)直腸癌臨床病理參數(shù)的關(guān)系 N CD44V6 陰性 陽性 陽性率%
11、組織類型高分化腺癌 16 8 8 50.0中分化腺癌 45 21 24 53.3低分化腺癌 21 7 14 66.7粘液腺癌 10 5 5 50.0 p=0.696 25表2 C-erbB-2、CD44v6、nm23表達(dá)與結(jié)直腸癌臨床病理參數(shù)的關(guān)系 N nm23 陰性 陽性 陽性率% 組織類型高分化腺癌 16 9 7 43.8中分化腺癌 45 27 18 40.0低分化腺癌 21 13 8 38.1 粘液腺癌 10 4 6 60.0 p=0.690 26表2 C-erbB-2、CD44v6、nm23表達(dá)與結(jié)直腸癌臨床病理參數(shù)的關(guān)系 N C-erbB-2 陰性 陽性 陽性率% UICC分期 、期
12、 47 31 16 34.0 期 37 15 22 59.5期 8 2 6 75.0 p=0.018* 27表2 C-erbB-2、CD44v6、nm23表達(dá)與結(jié)直腸癌臨床病理參數(shù)的關(guān)系 N CD44V6 陰性 陽性 陽性率% UICC分期 、期 47 28 19 40.4 期 37 10 27 73.0期 8 3 5 62.5 p=0.009* 28表2 C-erbB-2、CD44v6、nm23表達(dá)與結(jié)直腸癌臨床病理參數(shù)的關(guān)系 N nm23 陰性 陽性 陽性率% UICC分期 、期 47 29 18 38.3期 37 18 19 51.4期 8 6 2 25.0 p=0.300 29表2 C
13、-erbB-2、CD44v6、nm23表達(dá)與結(jié)直腸癌臨床病理參數(shù)的關(guān)系 N C-erbB-2 陰性 陽性 陽性率% 腫瘤生長方式 推進(jìn)式為主 34 21 13 38.2 浸潤性為主 58 27 31 53.4 p=0.197 30表2 C-erbB-2、CD44v6、nm23表達(dá)與結(jié)直腸癌臨床病理參數(shù)的關(guān)系 N CD44V6 陰性 陽性 陽性率% 腫瘤生長方式 推進(jìn)式為主 34 17 17 50.0浸潤性為主 58 24 34 58.6 p=0.516 31表2 C-erbB-2、CD44v6、nm23表達(dá)與結(jié)直腸癌臨床病理參數(shù)的關(guān)系 N nm23 陰性 陽性 陽性率% 腫瘤生長方式 推進(jìn)式為
14、主 34 23 11 32.4浸潤性為主 58 30 28 48.3 p=0.190 32表2 C-erbB-2、CD44v6、nm23表達(dá)與結(jié)直腸癌臨床病理參數(shù)的關(guān)系 N C-erbB-2 陰性 陽性 陽性率% 瘤周淋巴樣細(xì)胞浸潤有大量淋巴樣細(xì)胞浸潤 21 16 5 23.8 無大量淋巴樣細(xì)胞浸潤 71 32 39 54.9 p=0.014* 33表2 C-erbB-2、CD44v6、nm23表達(dá)與結(jié)直腸癌臨床病理參數(shù)的關(guān)系 N CD44V6 陰性 陽性 陽性率% 瘤周淋巴樣細(xì)胞浸潤有大量淋巴樣細(xì)胞浸潤 21 13 8 38.1無大量淋巴樣細(xì)胞浸潤 71 28 43 60.6 p=0.084
15、 34表2 C-erbB-2、CD44v6、nm23表達(dá)與結(jié)直腸癌臨床病理參數(shù)的關(guān)系 N nm23 陰性 陽性 陽性率% 瘤周淋巴樣細(xì)胞浸潤有大量淋巴樣細(xì)胞浸潤 21 11 10 47.6無大量淋巴樣細(xì)胞浸潤 71 42 29 40.8 p=0.622注:p為Fisher精確檢驗值 * 示P0.05 *示P0.01 35 由表2可見,c-erbB-2表達(dá)與UICC分期及瘤周淋巴樣細(xì)胞浸潤有關(guān)(P0.05),而與組織分型及腫瘤生長方式無明顯關(guān)系。CD44v6表達(dá)與UICC分期有關(guān)(P0.01),而與其余參數(shù)無關(guān)。nm23表達(dá)與上述各項參數(shù)間均無明顯關(guān)系。362.2 結(jié)直腸癌的單因素和多因素生存關(guān)
16、系分析隨訪十年以上的28例結(jié)直腸癌臨床病理特征、癌基因蛋白表達(dá)與隨訪結(jié)果見表3。37表3 28例結(jié)直腸癌臨床病理特征、癌基因蛋白表達(dá)與生存資料 生存時間(例) 5年(%) 510年(%)10年(%)組織類型高、中分化腺癌(20) 3(15.0) 10(50.0) 7(35.0)低分化、粘液 腺癌(8) 6(75.0) 2(25.0) 0UICC分期 、期(17) 2(11.8) 8(47.0) 7(41.2) 、期(11) 7(63.6) 4(36.4) 0 腫瘤生長方式 推進(jìn)式(10) 2(20.0) 3(30.0) 5(50.0) 浸潤性(18) 7(38.9) 9(50.0)2(11.1
17、) 38表3 28例結(jié)直腸癌臨床病理特征、癌基因蛋白表達(dá)與生存資料生存時間(例) 5年(%) 510年(%) 10年(%)瘤周淋巴樣細(xì)胞浸潤 有大量淋巴樣細(xì)胞(6) 0 2(33.3) 4(66.7) 無大量淋巴樣細(xì)胞(22 9(40.9) 10(45.5) 3(13.6) c-erbB-2 (16) 2(12.5) 7(43.75) 7(43.75) (12) 7(58.3) 5(41.7) 0 CD44v6 (14) 4(28.6) 3 (21.4) 7(50.0) (14) 5(35.7) 9(64.3) 0 nm23 (15) 7(46.7) 7(46.7) 1(6.6) (13) 2
18、(15.4) 5(38.5) 6(46.1) 39 對表3進(jìn)行單因素Cox模型分析,結(jié)果見表4。 40表4. 結(jié)直腸癌單因素生存分析(Cox比例風(fēng)險模型)結(jié)果 風(fēng)險比 標(biāo)準(zhǔn)誤 z統(tǒng)計量 P值 95可信區(qū)間組織分型 4.316485 2.070272 3.05 0.0021.686075 11.05054UICC分期 6.158393.069948 3.65 0.0002.318166 16.36025 腫瘤生長方式 3.236392 1.677992 2.27 0.023 1.171477 8.941054瘤周淋巴樣細(xì)胞浸潤 5.977281 4.484426 2.38 0.0171.3737
19、06 26.00839c-erbB-2 5.519218 2.756547 3.42 0.0012.073714 14.68947CD44v6 2.576888 1.232054 1.98 0.0481.009535 6.577633nm23 .2552479 .1230412 -2.83 0.005.0992302 .656569141 由表4可見,結(jié)直腸癌組織分型、 UICC分期、腫瘤生長方式、瘤周大量淋巴樣細(xì)胞浸潤及c-erbB-2、CD44v6、nm23表達(dá)均與預(yù)后有關(guān)(P0.05)。42對表3進(jìn)行多因素Cox模型分析結(jié)果見表5 表5. 結(jié)直腸癌多因素生存分析(Cox比例風(fēng)險模型)結(jié)果
20、 風(fēng)險比 標(biāo)準(zhǔn)誤 z統(tǒng)計量 P值 95可信區(qū)間UICC分期 10.88877 6.41264 4.05 0.000 3.43310934.53587c-erbB-2 5.724749 3.2123253.11 0.002 1.90599717.19454nm23 .3072231 .1580824 -2.29 0.022 .1120639 .842251343 由表5可見,只有UICC分期、c-erbB-2和nm23表達(dá)具有獨(dú)立的預(yù)后意義(P0.05),即UICC、期,c-erbB-2過表達(dá)及nm23表達(dá)減少與結(jié)直腸癌的不良預(yù)后有關(guān)(圖1a-3a)。44454647討論4831 c-erbB-
21、2的表達(dá)及其意義 C-erbB-2 癌基因 位于17號染色體q21區(qū)帶上,與表皮生長因子受體(EGFR)基因具有同源性,編碼具有抑制酪氨酸激酶活性的穿膜蛋白(分子量185ku)。通過分析腫瘤細(xì)胞中c-erbB-2基因在DNA、mRNA或其產(chǎn)物的不同水平上質(zhì)和量的變化與腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移表型之間的相關(guān)性,或通過基因轉(zhuǎn)染使轉(zhuǎn)染腫瘤細(xì)胞獲得轉(zhuǎn)移能力的實(shí)驗,已證明該基因與一些腫瘤的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移有關(guān)。 49 目前已有較多證據(jù)表明c-erbB-2基因過表達(dá)與乳腺癌的較差預(yù)后有關(guān)1,2,但有關(guān)該基因與結(jié)直腸癌關(guān)系的研究較少。Yamaguchi等12和Yang等13報道發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌c-erbB-2蛋白的陽性率
22、顯著高于無肝轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌。 Nakae等14報道c-erbB-2蛋白的陽性率在Dukes D期顯著高于Dukes A、B、C期。50本組92例結(jié)直腸癌免疫酶標(biāo)結(jié)果顯示,c-erbB-2陽性率與UICC分期呈正相關(guān)(P0.05),與瘤周大量淋巴樣細(xì)胞浸潤呈負(fù)相關(guān)(P0.05),但與組織類型及腫瘤生長方式無明顯相關(guān)性(P0.05)13,15。對有10年以上隨訪資料的28例結(jié)直腸癌研究表明, c-erbB-2陰性者5年生存率(87.5%)明顯高于c-erbB-2陽性者(41.7% ,P0.05),并且經(jīng)作多因素Cox回歸模型分析提示, c-erbB-2過表達(dá)與結(jié)直腸癌的不良預(yù)后有關(guān)。5132 CD
23、44v6的表達(dá)及其意義 CD44是分布極為廣泛的細(xì)胞表面跨膜糖蛋白分子,主要參與細(xì)胞-細(xì)胞、細(xì)胞-基質(zhì)之間的特異性粘附過程。人類CD44基因定位于11號染色體短臂,全長約50kb,共由20個高度保守的外顯子組成。外顯子按照轉(zhuǎn)錄方式不同可分為組成型外顯子(c)和變異性拼接外顯子(v)兩大類,變異性拼接外顯子共有10個,其中較為重要的第6位變異性拼接外顯子(CD44v6)的過度轉(zhuǎn)錄已被發(fā)現(xiàn)與一些上皮性腫瘤的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移有關(guān)。 52 有作者報道CD44v6過表達(dá)的結(jié)直腸癌易于轉(zhuǎn)移 3,4 ,還有作者報道CD44V6表達(dá)減少與結(jié)直腸癌的更強(qiáng)侵襲性和不良預(yù)后有關(guān) 9,16,17 ,但Morrin等 10
24、和Jungling等18的最近報道認(rèn)為CD44v6的表達(dá)與結(jié)直腸癌進(jìn)展沒有明顯關(guān)系。 本組92例結(jié)直腸癌進(jìn)行CD44v6標(biāo)記的陽性率與UICC分期之間具有相關(guān)性(P.01),即、期CD44v6陽性率明顯高于、期,但期陽性率(73.0%)卻高于期(62.5%)。此外,CD44v6表達(dá)與組織類型、腫瘤生長方式及瘤周淋巴樣細(xì)胞浸潤間無明顯相關(guān)性。 53 在有10年以上隨訪資料的28例結(jié)直腸癌中,CD44v6的表達(dá)與10年生存率間無明顯相關(guān)性。Weg-Remers等 17 及Chun等19 的研究表明,CD44v6在正常結(jié)腸粘膜內(nèi)很少表達(dá),而在結(jié)直腸癌組織中的陽性率顯著增高。 因此,CD44基因可能只
25、是在結(jié)直腸癌的腫瘤形成過程中發(fā)揮一定作用9,19 。5433 nm23的表達(dá)及其意義 人類nm23基因定位于17號染色體長臂(17q21),該基因全長8.5Kb,由5個外顯子及4個內(nèi)含子組成,編碼蛋白質(zhì)分子量約17000(17KDa)。nm23基因產(chǎn)物NDPK與微管聚集、G蛋白信號傳遞、細(xì)胞與周圍組織粘附力、完整的基底膜形成及轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)等有關(guān)20,21?,F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)nm23基因主要有H1、H2兩種類型,多數(shù)研究認(rèn)為H1亞型與腫瘤轉(zhuǎn)移的關(guān)系最密切。在人類腫瘤中,該基因的改變有基因丟失、突變、表達(dá)異常22.55起初,人們通過動物實(shí)驗發(fā)現(xiàn)nm23基因具有抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的作用,以后不少研究報道結(jié)直腸癌中nm2
26、3表達(dá)減少與腫瘤晚期及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有關(guān)23-25,并且Tannapfel等 26 研究認(rèn)為nm23表達(dá)減少可作為評價結(jié)直腸癌具有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移潛能的一項獨(dú)立指標(biāo)。Cheah等27報道nm23表達(dá)與結(jié)直腸癌臨床分期呈反比(分期越晚,表達(dá)越少),但與性別、年齡、腫瘤分化程度及5年生存率等無明顯關(guān)系。56最近,Katakura等 28 報道nm23表達(dá)可作為預(yù)測非小細(xì)胞肺癌良好預(yù)后的一項獨(dú)立指標(biāo),但Forte等29認(rèn)為nm23尚不能作為結(jié)直腸癌的一項獨(dú)立預(yù)后指標(biāo)。 本組92例結(jié)直腸癌的nm23表達(dá)與組織類型、UICC分期、腫瘤生長方式及瘤周淋巴樣細(xì)胞浸潤均無明顯相關(guān)性,但經(jīng)對有隨訪結(jié)果的結(jié)直腸癌中nm23表
27、達(dá)作多因素Cox回歸模型分析提示,nm23陰性病例預(yù)示更差的預(yù)后。因而我們贊同nm23基因具有抗腫瘤轉(zhuǎn)移的潛能 28 ,認(rèn)為nm23表達(dá)減少預(yù)示結(jié)直腸癌更強(qiáng)的侵襲性和易于轉(zhuǎn)移擴(kuò)散。 5734 其它臨床病理因素341 UICC分期:本研究發(fā)現(xiàn)該分期與C-erbB-2、CD44v6的表達(dá)具有明顯相關(guān)性,提示c-erbB-2、CD44v6癌基因過表達(dá)的結(jié)直腸癌可能具有更強(qiáng)的侵襲性。通過對有隨訪資料的結(jié)直腸癌UICC分期作多因素Cox回歸模型分析證實(shí),該分期具有顯著獨(dú)立的預(yù)后意義 18,29 。342 組織類型:本研究發(fā)現(xiàn)組織類型與C-erbB-2、CD44v6及nm23基因蛋白表達(dá)無明顯相關(guān)性 13,18,27。雖然單因素Cox模型分析顯示低分化腺癌、粘液腺癌的預(yù)后明顯差于高、中分化腺癌 30,但經(jīng)作多因素Cox模型分析發(fā)現(xiàn)組織類型不能作為獨(dú)立的預(yù)后指標(biāo) 31 。 58343 腫瘤生長方式:近年研究認(rèn)為結(jié)直腸癌腫瘤的推擠式(膨脹性)生長比浸潤性生長的預(yù)后好31,32。并且Jass等 33 提出的結(jié)直腸癌分期方法中將腫瘤生長方式作為預(yù)后的重要指
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