病例分析一例房顫合并冠心病使用抗栓藥致球結(jié)膜出血的病例分析

1、一例房顫合并冠心病使用抗栓藥致球結(jié)膜出血的病例分析預(yù)防房顫引起的血栓栓塞事件， 是房顫治療策略中重要的一環(huán)。 近年來(lái)新型口服抗凝藥 (NOAC) 如達(dá)比加群、利伐沙班等被證實(shí)可明顯減少腦卒中和血栓栓塞并發(fā)癥，同時(shí)顯著降低顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn) 1 。但是對(duì)于冠心病接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療 (PCI)的房顫患者，既要抗凝又要抗血小板，充分抑制血栓形成的同時(shí)，大大增加出血性并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)， 因此臨床藥師要高度重視， 在查房時(shí)密切關(guān)注患者可能出血的情況，協(xié)助醫(yī)生及時(shí)發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)，調(diào)整用藥方案。1.病例摘要患者羅某，男， 70歲，身高 169cm，體重 69kg，體重指數(shù)（ BMI ）23kg/M 2，廣東居民

2、，吸煙，每日 10支/天。 2016-11-11因反復(fù)心悸 8月余入院?；颊?8月余前勞累后心悸，陣發(fā)性，持續(xù) 1分鐘，偶有雙下肢乏力，無(wú)其它不適，未予重視。 3 月前外院體檢心電圖提示： 1.心房纖顫 2.完全性右束支傳導(dǎo)阻滯。 期間未覺(jué)明顯不適。現(xiàn)為進(jìn)一步治療于我院就診，門(mén)診擬 “心房顫動(dòng) ”收入住心內(nèi)科。既往史：有 “高血壓 ”病史 20余年，最高收縮壓 170mmHg，長(zhǎng)期服用 “厄貝沙坦膠囊 ”，自訴收縮壓控制在 120-130mmHg，舒張壓 70-80mmHg；10年前有結(jié)核病史，已治愈； 2年前發(fā)現(xiàn) “結(jié)節(jié)性甲狀腺腫 ”，未予處理。個(gè)人史、家族史無(wú)特殊。入院查體：體溫 36.4

3、，脈搏 76次/分，呼吸 20次/分，血壓 170/111mmHg,心律不齊，余查體未見(jiàn)異常。入院檢查：尿素氮 :7.0mmol/L ，肌酐 :89.80umol/L ，鉀 :3.90mmol/L ，凝血酶原時(shí)間 :15.4秒，PT國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值 :1.23 ，活化部分凝血活酶時(shí)間 :43.6秒 ，PTT比率 :1.30 凝血酶時(shí)間， :63.6秒，谷草轉(zhuǎn)氨酶 :41.3U/L ，肌酸激酶 :196.5U/L 。入院診斷： 1.心律失常 持續(xù)性心房顫動(dòng) 完全性右束支傳導(dǎo)阻滯； 2.高血壓（ 2 級(jí) 很高危）； 3.雙葉結(jié)節(jié)性甲狀腺腫。入院后完善相關(guān)檢查，初始治療方案給予厄貝沙坦片 150mg

4、po qd 降壓、阿托伐他汀鈣片 20mg po qd 穩(wěn)斑降脂、達(dá)比加群膠囊 0.11g po bid 抗凝、蘭索拉唑腸溶片 15mg po bid 護(hù)胃等對(duì)癥支持治療（主要用藥情況表 :見(jiàn)表 1）。患者擬行射頻消融術(shù)，第二天停達(dá)比加群，予低分子肝素 4000IU ih q12h 抗凝橋接。因患者 3 月前體檢發(fā)現(xiàn)房顫，未排除冠心病，為明確冠脈病變， 2016-11-16 行冠脈造影 (CAG)：LAD 支近段局限性狹窄約 80%，行 LAD 支 PCI 術(shù)。術(shù)后給予雙聯(lián)抗精品文檔血小板阿司匹林腸溶片100mg po qd和硫酸氫氯吡格雷片75mg po qd，和低分子肝素抗凝聯(lián)用， 201

5、6-11-25 發(fā)現(xiàn)球結(jié)膜出血。低分子肝素鈉說(shuō)明書(shū)推薦，治療伴有或不伴有肺栓塞的深靜脈血栓， 合并栓塞性疾病時(shí)， 150IU/kg ih qd 或 100IU/kgih q12h ，預(yù)防靜脈血栓 2000 或 4000IU ih qd 即可?；颊叻款濐A(yù)防靜脈血栓，之前給予的劑量 4000IU ih q12h 偏大， PCI 術(shù)后又用雙抗，藥師懷疑是藥物引起的出血，建議減少低分子肝素用藥頻次，醫(yī)生采納意見(jiàn)， 低分子肝素改為 4000IU ihqd，并予維生素 C 片 0.2g po tid 和卡波姆滴眼液滴眼，出血癥狀逐漸減輕，于2016-11-27 出血停止。 2016-11-29 患者行房顫

6、 EPS+RFCA 射頻消融術(shù)轉(zhuǎn)律成功，術(shù)后停用低分子肝素和阿司匹林，加用達(dá)比加群抗凝，于 2016-12-2 病情穩(wěn)定帶藥出院，囑 1 周后心血管門(mén)診復(fù)診，不適隨診。表 1：患者主要用藥情況表藥品名稱(chēng)用量用法頻次起始時(shí)間終止時(shí)間阿托伐他汀鈣片20mgpoqd2016.11.112016.12.2達(dá)比加群酯膠囊0.11gpobid2016.11.112016.11.12蘭索拉唑腸溶片15mgpobid2016.11.112016.11.16厄貝沙坦片150mgpoqd2016.11.112016.12.2低分子肝素注射液4000IUihq12h2016.11.122016.11.25阿司匹林腸

7、溶片100mgpoqd2016.11.162016.11.30硫酸氫氯吡格雷片75mgpoqd2016.11.162016.12.2艾司奧美拉唑鎂腸溶片20mgpoqd2016.11.162016.12.2氯化鉀溶液15mlpoq2h2016.11.17臨時(shí)臨囑10%鹽酸胺碘酮片0.2gpotid2016.11.212016.12.2低分子肝素注射液4000IUihqd2016.11.252016.11.30維生素 C片0.2gpotid2016.11.252016.12.2卡波姆滴眼液0.2g滴眼qid2016.11.25臨時(shí)臨囑達(dá)比加群酯膠囊0.11gpobid2016.11.302016

8、.12.22.分析與討論2.1 引起該患者球結(jié)膜出血的原因精品文檔精品文檔引起球結(jié)膜出血的因素主要有外傷，眼科疾病，其它疾病如高血壓、 糖尿病、腎病的視網(wǎng)膜病變， 還有藥物因素等。 長(zhǎng)期的高血壓會(huì)導(dǎo)致重要靶器官如心、腦、腎、眼的損害。高血壓引起視網(wǎng)膜小動(dòng)脈早期發(fā)生痙攣，隨著病程進(jìn)展出現(xiàn)硬化，血壓急驟升高可引起視網(wǎng)膜滲出和出血， 視網(wǎng)膜動(dòng)脈病變可反映小血管病變情況 2 。患者入院時(shí)無(wú)眼科疾病，無(wú)外傷，否認(rèn)糖尿病、腎病，有 “高血壓 ”病史，常規(guī)眼底鏡檢查未見(jiàn)明顯的高血壓眼底改變，住院期間血壓控制在110-149/65-92mmHg,在 2016-11-25 出現(xiàn)球結(jié)膜出血前未見(jiàn)血壓急驟升高，因此

9、藥師認(rèn)為該患者長(zhǎng)期高血壓可能引起視網(wǎng)膜小動(dòng)脈痙攣、硬化，但不是引起球結(jié)膜出血的主要因素。該患者入院診斷持續(xù)性房顫， 預(yù)防房顫患者血栓栓塞事件的藥物包括抗凝和抗血小板類(lèi)。 NOAC 可特異性阻斷凝血鏈中某一關(guān)鍵環(huán)節(jié)，在保證抗凝療效的同時(shí)顯著降低出血風(fēng)險(xiǎn)，其代表藥物包括直接凝血酶抑制劑達(dá)比加群酯以及直接 a 因子抑制劑利伐沙班等，有用藥方法簡(jiǎn)單、大出血風(fēng)險(xiǎn)少等特點(diǎn)1 ?？诜寡“逅幬镉邪⑺酒チ趾吐冗粮窭谆蛱娓袢鹇?。根據(jù)2016 年 PCI 指南 3 對(duì) CHA2DS2-VAS 評(píng)分 2分、 HAS-BLED評(píng)分 3分需口服抗凝藥物的冠心病患者（穩(wěn)定性冠心病和ACS）：建議不考慮支架類(lèi)型， 口服抗

10、凝藥物 +阿司匹林（ 100mg/d）、氯吡格雷（ 75 mg/d）至少 1 個(gè)月，然后口服抗凝藥物+阿司匹林（ 100mg/d）或氯吡格雷（ 75 mg/d）（持續(xù)時(shí)間根據(jù)臨床具體情況而定）（IIa ，C）。該患者房顫合并冠心病，高血壓、年齡70 歲， CHA2DS2-VAS 評(píng)分 2 分， HAS-BLED 評(píng)分 3 分，有指征使用抗凝 +抗血小板藥。藥師認(rèn)為給予低分子肝素4000IUih q12h 劑量偏大是導(dǎo)致患者出血的主要因素。患者2016-11-16 行 CAG+PCI 術(shù)后給予雙聯(lián)抗血小板和低分子肝素抗凝聯(lián)用，直到2016-11-25 發(fā)現(xiàn)患者球結(jié)膜出血，才把低分子肝素的給藥頻次

11、由q12h 改為 qd。結(jié)合患者入院時(shí)無(wú)眼科疾病，其它降壓降脂抗感染護(hù)胃改善循環(huán)等藥物無(wú)出血的不良反應(yīng)，抗栓藥物與不良反應(yīng)的出現(xiàn)有合理的時(shí)間關(guān)系， 出血反應(yīng)符合已知的不良反應(yīng)類(lèi)型，低分子肝素的劑量減半后，出血反應(yīng)停止， 因此藥師高度懷疑是抗栓治療方案導(dǎo)致該患者的球結(jié)膜出血。醫(yī)生平衡冠脈缺血和出血風(fēng)險(xiǎn)，考慮到患者已出現(xiàn)出血的不良反應(yīng)，射頻消融術(shù)后停用阿司匹林和低分子肝素，加用達(dá)比加群抗凝合理?？傊?，藥師認(rèn)為引起該患者球結(jié)膜出血主要是由藥物引起的不良反應(yīng)，與低精品文檔精品文檔分子肝素的劑量偏大，雙聯(lián)抗血小板+抗凝聯(lián)用的抗栓治療方案密切相關(guān)。2.2 房顫患者 PCI 術(shù)后的抗栓治療PCI 術(shù)后，為預(yù)

12、防支架內(nèi)血栓形成 ,雙聯(lián)抗血小板治療日益受到重視。但是對(duì)于冠心病接受 PCI 術(shù)的房顫患者，僅進(jìn)行雙聯(lián)抗血小板治療可增加患者死亡率和主要心血管不良事件的發(fā)生率 4 。三聯(lián)抗血小板藥物和抗凝聯(lián)合應(yīng)用 30d 內(nèi)的嚴(yán)重出血發(fā)生率為 2.6%4.6%，而延長(zhǎng)至 12 個(gè)月時(shí)則增加至 7.4%10.3%5 。2016年 ESC 房顫指南 6 推薦房顫使用口服抗凝藥物（ OAC ）者，如無(wú) NOAC( 阿哌沙班、達(dá)比加群酯、依度沙班、利伐沙班 )禁忌證，應(yīng)首選 NOAC ，次選維生素 K拮抗劑 (I,A) 。穩(wěn)定性冠心病合并房顫， 有卒中風(fēng)險(xiǎn)的患者， 在 PCI 支架術(shù)后推薦使用阿司匹林、氯吡格雷、口服

13、抗凝藥， 3 種藥物聯(lián)治療 1 個(gè)月（ a,B）?？鼓涂寡“逅幬锫?lián)合使用， 尤其是三聯(lián)同時(shí)合用時(shí)， 用藥時(shí)程應(yīng)盡量縮短， 同時(shí)平衡冠脈缺血和出血的風(fēng)險(xiǎn)（ a,B）；對(duì)于某些患者，使用氯吡格雷加口服抗凝藥的雙聯(lián)治療方案可以替代三聯(lián)治療方案（ a,C）。一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，亞洲房顫患者應(yīng)用 NOAC 尤其是達(dá)比加群酯的獲益超過(guò)非亞洲人 7 。NOAC 也影響凝血功能，但并不作為調(diào)整藥物用量的指標(biāo)，應(yīng)用過(guò)程中勿需常規(guī)監(jiān)測(cè)凝血功能更便于患者長(zhǎng)期治療 1 。2014 AHA/ACC/HRS 指南指出 8 對(duì)非瓣膜性房顫患者， 使用華法林不能維持治療 INR 范圍時(shí)，推薦使用凝血酶抑制劑或 Xa 因子抑

14、制劑（達(dá)比加群、利伐沙班或阿哌沙班）（ C）。LarsenTB等文獻(xiàn)報(bào)道 9 在有效性、安全性方面，所有的 NOACs 通常可替代華法林；在死亡、任何出血或主要出血發(fā)生率方面，阿哌沙班和達(dá)比加群顯著低于華法林。Lauffenburger J C等研究也表明： 在房顫患者日常管理臨床實(shí)踐中， 相比華法林，達(dá)比加群是安全、更有效的，能潛在地替代華法林抗凝 10。 RE-LY 研究提示，口服低劑量達(dá)比加群酯 (110 mg，每日 2 次)預(yù)防房顫患者血栓栓塞事件的有效性與華法林相似， 并可降低大出血的發(fā)生率， 明顯降低顱內(nèi)出血的發(fā)生率； 而大劑量達(dá)比加群酯 (150 mg,每日 2 次)與華法林相比

15、可進(jìn)一步降低腦卒中和系統(tǒng)性血栓栓塞事件，大出血的發(fā)生率與華法林相近； 且大劑量達(dá)比加群酯和華法林相比是唯一減少缺血性腦卒中的 NOAC 11 。綜上所述，結(jié)合患者的具體情況， 因三聯(lián)抗栓藥物的治療方案引起患者眼球結(jié)膜出血，待 PCI 術(shù)后醫(yī)生權(quán)衡冠脈缺血和出血的風(fēng)險(xiǎn)， 給予氯吡格雷和新型口精品文檔精品文檔服抗凝藥達(dá)比加群二聯(lián)的治療方案合理有效。3.小結(jié)該房顫合并冠心病患者因雙聯(lián)抗血小板 +抗凝聯(lián)用的抗栓治療方案導(dǎo)致球結(jié)膜出血的病例， 藥師認(rèn)為低分子肝素抗凝的劑量偏大是主要因素， 建議減少低分子肝素用藥頻次，醫(yī)師采納意見(jiàn)。通過(guò)這個(gè)病例，個(gè)人體會(huì)到：作為臨床藥師，應(yīng)該熟練掌握藥品說(shuō)明書(shū)和積極查閱相

16、關(guān)指南， 在醫(yī)生給予抗栓藥物治療時(shí)， 我們應(yīng)該關(guān)注患者出血的發(fā)生、 進(jìn)展是否與藥物有關(guān)， 及時(shí)幫助醫(yī)生調(diào)整藥物劑量和方案，充分發(fā)揮藥師的作用，為醫(yī)生和患者服務(wù)。參考文獻(xiàn)：中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)心律學(xué)專(zhuān)業(yè)委員會(huì)心房顫動(dòng)防治專(zhuān)家工作委 . 心房顫動(dòng) :目前的認(rèn)識(shí)和治療建議 -2015J.中華心律失常學(xué)雜志 , 2015, 19(5):321-384.劉力生 . 中國(guó)高血壓防治指南 2010J. 中華心血管病雜志 , 2011, 9(7):579-616.韓雅玲 . PCI 圍術(shù)期抗血栓治療的再思考 中國(guó) PCI 指南 (2016)解讀 J.中華保健醫(yī)學(xué)雜志 , 2016, 18(5):349-351.4 L

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