抗慢性心功能不全藥

1、關(guān)于抗慢性心功能不全藥第一張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月要點(diǎn)心衰的定義及基本病理生理過程常用的治療慢性充血性心功能不全的藥物強(qiáng)心苷的藥理作用、機(jī)制，臨床應(yīng)用，毒性及其防治ACE抑制劑的藥理作用機(jī)制，臨床應(yīng)用受體阻滯劑在心衰中的應(yīng)用其他治療心功能不全藥物的藥理作用第二張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月我們本次課講授的藥物是正性肌力藥，如強(qiáng)心苷、PDE抑制劑、受體激動劑等ACE抑制劑，如卡托普利等血管緊張素II受體拮抗劑，如氯沙坦等利尿劑，如噻嗪類、留鉀利尿劑受體阻滯劑，如美托洛爾，卡維地洛（兼有受體阻滯作用）血管擴(kuò)張劑，如硝酸甘油、肼屈嗪等第三張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于20

2、22年6月慢性心功能不全（chronic or congestive heart failure，CHF）各種病因引起的多種心臟疾病的終末階段。適當(dāng)靜脈回流下，心排出量絕對/相對減少，不能滿足機(jī)體、組織所需的一種病理狀態(tài)和臨床綜合癥它同時伴有心肌收縮/舒張功能下降，最終致體循環(huán)或/和肺循環(huán)淤血，稱為CHF。第四張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月CHF的發(fā)病機(jī)制盡管CHF的發(fā)病機(jī)制是心肌的收縮和舒張功能障礙，但在CHF的慢性演進(jìn)過程中，機(jī)體也經(jīng)歷了由適應(yīng)（代償）到適應(yīng)不良（失代償）的病理過程。心臟的代償功能是有限的，而且過強(qiáng)的代償機(jī)制反而加重原衰竭心臟的負(fù)荷，使心收縮力進(jìn)一步減弱，順應(yīng)性

3、進(jìn)一步下降，形成惡性循環(huán)，最終導(dǎo)致心功能失代償，而出現(xiàn)一系列的臨床癥狀。第五張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月心功障礙（收縮功能，舒張功能 ）輸出量神經(jīng)激素（RAS、CA）水鈉潴留 血容量靜脈淤血心肌1-R血管收縮阻抗后負(fù)荷心縮力順應(yīng)性心肌肥大、重構(gòu)血管肥厚、重構(gòu)前負(fù)荷肺循環(huán)淤血（左心功能不全）體循環(huán)淤血（右心功能不全）心功障礙的病理生理學(xué)與藥物作用的環(huán)節(jié)第六張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月現(xiàn)代藥物治療CHF的目的改善血流動力學(xué)狀況并盡快緩解癥狀防止心肌繼續(xù)損害并延緩自然病程。重點(diǎn)是防止或逆轉(zhuǎn)心肌肥厚，降低病死率，延長存活期和提高生活質(zhì)量 第七張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于20

4、22年6月CHF治療靶位收縮功能障礙大約有2/3的患者具有心肌收縮功能障礙。一般選用增強(qiáng)心肌收縮性的藥物，也可用擴(kuò)張血管藥減輕前后負(fù)荷以改善心肌順應(yīng)性而提高收縮性。舒張功能障礙心室的舒張也是一主動耗能過程。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）抑制劑，受體阻斷藥，硝酸酯類等對抑制心肌肥厚，提高順應(yīng)性有一定療效第八張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月CHF的分子生物學(xué)基礎(chǔ)除前述的心臟調(diào)節(jié)功能的變化，還有受體、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)、興奮-收縮偶聯(lián)過程與Ca2+代謝等分子生物學(xué)的改變。交感神經(jīng)的激活與1受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的變化內(nèi)分泌的異常激活腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)（RAAS）激活A(yù)VP（精氨酸加壓素）釋放增加內(nèi)皮素（

5、endothelin, ET）心鈉素（心房肽，ANF）其他內(nèi)源性調(diào)節(jié)物興奮-收縮偶聯(lián)障礙基本作用是增加心肌收縮力與留鈉作用第九張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月治療CHF藥物的分類正性肌力藥，如強(qiáng)心苷、PDE抑制劑、受體激動劑等利尿劑，如噻嗪類、留鉀利尿劑血管擴(kuò)張劑，如硝酸甘油等ACE抑制劑，如卡托普利等受體阻滯劑，如美托洛爾，卡維地洛（兼有受體阻滯作用）第十張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月治療CHF藥物的分類血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥 卡托普利等強(qiáng)心苷類 地高辛等利尿藥與血管擴(kuò)張藥 噻嗪類、硝普鈉等-受體阻斷藥 美托洛爾、卡維地洛等其他治療CHF藥磷酸二酯酶抑制劑：氨力農(nóng)、米力

6、農(nóng)鈣增敏劑：匹莫苯鈣通道阻滯藥：氨氯地平-受體激動藥：多巴酚丁胺 第十一張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月強(qiáng)心苷藥理及其臨床應(yīng)用右圖：洋地黃(Digitalis)強(qiáng)心苷主要來源于高等植物我國含強(qiáng)心苷的植物資源豐富，迄今，已自各種植物中提得300多種強(qiáng)心甙，臨床常用的僅45種。 第十二張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月強(qiáng)心苷的化學(xué)結(jié)構(gòu)甾核苷元 3個洋地黃糖不飽和內(nèi)酯環(huán)第十三張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月苷元中甾核上的羥基數(shù)與強(qiáng)心苷作用快、慢、長、短有關(guān)。羥基數(shù)多者發(fā)揮作用快，持續(xù)時間短。 洋地黃毒苷 1 個羥基地高辛 2 個羥基毒毛旋花苷K 4 個羥基第十四張，PPT

7、共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月強(qiáng)心苷的藥理作用正性肌力作用（positive inotropic effect）選擇性的直接收縮作用， 加強(qiáng)正常心肌或衰竭心肌的收縮力。心肌收縮力增加，心肌收縮速率提高：改善CHF患者心輸出量。對正常心臟的心輸出量反而減少。 心肌耗氧量反而增加。第十五張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月各藥物作用可能產(chǎn)生的效果單用正性肌力藥效果不好。I：正性肌力藥；V：血管擴(kuò)張藥；D：利尿藥第十六張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月Na+K+Na+3Na+Ca2+Ca2+DIGOXINCa2+iCa2+Na-K ATPaseNa-Ca2 交換增強(qiáng)心肌收縮力第十七張

8、，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月負(fù)性頻率作用（negative chronotropic effect）間接作用：是正性肌力作用的結(jié)果。直接作用：是強(qiáng)心苷的毒性作用，是抑制心肌傳導(dǎo)系統(tǒng)的結(jié)果。心肌收縮力交感活性心率增加心衰時降低心肌收縮力交感活性心率用藥后第十八張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月 對心臟電生理特性的影響 第十九張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月洋地黃作用對EKG的影響Q-T 間期縮短 ST-T壓低T波倒置 房室傳導(dǎo)阻滯A-VB異位節(jié)律早搏心動過速顫動、撲動 正常治療量洋地黃中毒量洋地黃中毒量洋地黃第二十張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月心電圖洋地

9、黃效應(yīng)第二十一張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月強(qiáng)心苷藥代動力學(xué)特征第二十二張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月強(qiáng)心苷的治療用途（適應(yīng)癥）充血性心力衰竭仍是臨床上治療心衰的重要藥物之一適用于各種原因引起的CHF，但強(qiáng)心甙對不同原因引起的CHF的療效差異很大對瓣膜病、先心、高血壓、動脈硬化等所致心功能不全，療效較好。對伴有心房纖顫、心率快的療效尤佳。對繼發(fā)于高排出量性心功能不全，因心肌能量代謝障礙，療效較差。對肺原性心臟病、嚴(yán)重心肌損傷或有活動性心肌炎者，強(qiáng)心甙的療效差，且易致強(qiáng)心甙中毒。對機(jī)械性阻塞所致的心功能不全療效最差，甚至無效。第二十三張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年

10、6月某些心律失常心房纖顫：通過迷走效應(yīng)和對房室結(jié)的傳導(dǎo)抑制，減少心室率。一般不能完全轉(zhuǎn)律。常與抗心律失常藥合用。心房撲動：縮短心房有效不應(yīng)期，可轉(zhuǎn)為房顫，減少心室率。個別患者在停藥后，可能轉(zhuǎn)律。室上性心動過速。多在其他療法無效時才用。房撲房顫fff第二十四張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月不良反應(yīng)及其防治強(qiáng)心甙安全范圍小，治療量接近中毒量的60%，且藥動學(xué)及毒性反應(yīng)個體差異大，其中毒發(fā)生率高達(dá)20%。主要的誘因是心功能不全常伴有缺O(jiān)2，心肌缺血，腎功能不全等病理因素治療時常配伍應(yīng)用利尿藥而導(dǎo)致低血鉀，低血鈣和低血鎂。第二十五張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月不良反應(yīng)(毒性反應(yīng))

11、 消化道反應(yīng)，是中毒早期較為常見的不良反應(yīng)。應(yīng)注意與因強(qiáng)心苷用量不足，心功能不全未被控制所致的胃腸道癥狀相鑒別。中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)及視覺障礙，有眩暈、頭痛、疲勞、失眠、譫妄等。還有黃視癥，綠視癥及視物模糊等。中毒先兆第二十六張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月心臟反應(yīng)，為最嚴(yán)重的毒性反應(yīng)快速性心律失常：異位節(jié)律點(diǎn)自律性增高（室性早博及房性或室性心動過速），最多最早見的是室性早博（約占33%），嚴(yán)重的發(fā)展為室顫而導(dǎo)致死亡。抑制房室傳導(dǎo)，可致各種程度的房室傳導(dǎo)阻滯，輕度部分阻滯，嚴(yán)重房室傳導(dǎo)完全阻滯。抑制竇房結(jié)，降低竇房結(jié)自律性，引起竇性心動過緩，但竇性停搏少見。第二十七張，PPT共四十六頁，

12、創(chuàng)作于2022年6月防治措施a. 停藥：停用強(qiáng)心苷類藥物、利尿藥(排K+利尿藥)；b. 及時補(bǔ)K+；c. 及時給予苯妥英鈉；利多卡因d. 對竇性心動過緩等慢性心律失常阿托品；e. 給予地高辛抗體目前最新治療手段；避免誘因：低血鉀、高血鈣、低鎂血癥、缺氧。注意個體化的用藥方案，并結(jié)合嚴(yán)密的臨床藥效學(xué)觀察和血藥濃度監(jiān)測（2ng/ml）掌握停藥的指征。 第二十八張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月治療輕度中毒（輕度快速型心律失常），可口服氯化鉀36g/日，分34次服，必要時可用氯化鉀1.53.0g加入5%葡萄糖液500ml中靜脈滴注（1ml/min）。對腎功能不全、高血鉀癥及嚴(yán)重房室傳導(dǎo)阻滯者

13、不宜用鉀鹽。重癥快速型心律失常（頻發(fā)的室性早搏及室性心動過速、二聯(lián)律等），宜用苯妥英鈉或利多卡因。對中毒時出現(xiàn)的傳導(dǎo)阻滯或竇性心動過緩宜用阿托品治療。地高辛特異抗體Fab片段可有效地?fù)尵任＜吧牡馗咝林卸尽?第二十九張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月給藥方法傳統(tǒng)用法分為兩個步驟，即先于短期內(nèi)給予負(fù)荷劑量（全效量）達(dá)“洋地黃化”，繼之給予維持量，以維持療效。這種方法易引起中毒故已少用。對病情危急者可靜脈注射毛花甙丙或毒毛花甙K癥狀控制后再改用口服制劑維持。目前主張用量較小。逐日給恒定劑量地高辛（0.25 0.375 mg）后，中毒發(fā)生率明顯下降（低于12%）。小劑量（0.125 mg，

14、1日1次）的地高辛治療CHF，既有明顯的神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)制作用，也有正性肌力作用，并較少發(fā)生中毒。第三十張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月藥物相互作用考來烯胺、新霉素在腸中與地高辛結(jié)合，防礙其吸收，降低血濃度。奎尼丁從組織結(jié)合處置換地高辛，減少其分布容積，使90%患者的地高辛血藥濃度提高一倍，二藥合用時宜減少地高辛用量30%50%。胺碘酮、維拉帕米、丙胺太林、四環(huán)素、紅霉素等也可使地高辛血濃度升高。合用上述藥物時應(yīng)予以調(diào)整強(qiáng)心甙劑量。第三十一張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月非強(qiáng)心苷類正性肌力藥氨立農(nóng)(amrinone) 、米力農(nóng)(milrinone)磷酸二酯酶抑制藥抑制磷酸二酯

15、(PDE ) cAMP正性肌力和擴(kuò)血管外周阻力心輸出量。用于心衰短時間的支持療法，尤其對強(qiáng)心苷、利尿藥、擴(kuò)血管藥反應(yīng)差者。長期應(yīng)用可增加死亡率，縮短生存時間。第三十二張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月受體激動藥多巴酚丁胺、異波帕胺第三十三張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月-Blocker藥理作用及機(jī)制拮抗CHF時過高的交感神經(jīng)活性（HR、心肌收縮力、腎素分泌 、 RAS）上調(diào)受體，抗心律失常carvedilol兼有阻斷受體、抗生長及抗氧自由基等作用，長期應(yīng)用降低死亡率，提高生存率。可選用的受體藥物：拉貝洛爾（labetalol）、卡維洛爾（carvedilol）、比索洛爾（bi

16、soprolol）第三十四張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月-Blocker臨床用途基礎(chǔ)病因?yàn)閿U(kuò)張型心肌病者尤為合適用于已采取了標(biāo)準(zhǔn)的利尿劑+ACEI+digoxin治療的非臥床的、穩(wěn)定的心衰患者。注意事項應(yīng)用初期可出現(xiàn)（第35周內(nèi)）心功能惡化，須小量給藥，逐漸增量到最大耐受劑量（數(shù)月內(nèi)）。 不能突停。第三十五張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月鈣通道阻滯藥（CCB）短效CCB如硝苯地平等可使CHF惡化，增加CHF者的病死率，不適于CHF治療長效CCB如氨氯地平等作用出現(xiàn)緩慢而持久機(jī)制：在治療CHF時不伴有不利的神經(jīng)激素方面作用，且可逆轉(zhuǎn)心肌肥厚。該藥還有抗動脈粥樣硬化、抗TNF

17、-及IL等作用。第三十六張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)第三十七張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月ACEIs 和 ARBs 的作用部位Willenheimer, R, et al., Europ Heart Journ 1999 (20):997-1008緩激肽滅活降解產(chǎn)物血管擴(kuò)張，利鈉利尿，對抗重構(gòu)NO & 前列環(huán)素BK受體腎素血管緊張素原血管緊張素糜酶血管緊張素AT1-受體AT2-受體血管收縮，水鈉潴留，血管平滑肌與心肌重構(gòu)抗增殖，抗細(xì)胞分化，組織修復(fù)ACE/BK IIXACEIXAT1 受體阻滯物X第三十八張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6

18、月血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥抗CHF的作用機(jī)制抑制Ang轉(zhuǎn)化酶的活性：Ang生成降低兒茶酚胺、加壓素、ET1含量，上調(diào)1R緩激肽（可促NO及PGI2產(chǎn)生）降解醛固酮生成；恢復(fù)心鈉肽含量及清除自由基改善血流動力學(xué)全身血管阻力，CO，室壁張力，腎血流等。第三十九張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月逆轉(zhuǎn)重構(gòu)肥厚，其機(jī)制是抑制參與細(xì)胞生長、分化、增生的調(diào)控的原癌基因。ACEI Ang 細(xì)胞內(nèi)DNA，RNA含量 蛋白質(zhì)合成 促生長作用ACEIAng原癌基因c-fos，c-myc， c-jun表達(dá)細(xì)胞生長增殖 第四十張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月AngII受體(AT1)拮抗藥的特點(diǎn)阻斷ACE和糜酶通路所產(chǎn)生的Ang；不良反應(yīng)少，不易引起咳嗽、血管神經(jīng)性水腫等明顯降低患者再住院率和病死率主要的藥物有氯沙坦（losartar）維沙坦（又稱纈沙坦,valsartan）伊白沙坦（irbesartan）第四十一張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月鈣增敏劑增加肌鈣蛋白C對鈣離子敏感性，增加收縮力但不增加能量消耗，但具舒張延緩和提高舒張期張力副作用。多數(shù)還兼具PDE抑制作用常用藥：匹莫苯、硫馬唑、噻唑嗪酮利尿劑血管擴(kuò)張劑第四十二張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月心力衰