晚期腸癌治療策略

1、關(guān)于晚期腸癌治療策略第一張，PPT共四十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月晚期結(jié)直腸癌治療藥物的發(fā)展歷程20002005200820092010 卡培他濱 奧沙利鉑 伊立替康5-FUKRAS氟尿嘧啶類、伊立替康、奧沙利鉑是結(jié)直腸癌化療方案中三大支柱性基礎(chǔ)藥物第二張，PPT共四十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月不同的晚期結(jié)直腸癌治療策略不盡相同(Schmoll H-J, Sargent D. Lancet 2007;370:105107)Adapted in VanCutsem et al. Annals Oncol 2010僅有肝( 肺) 轉(zhuǎn)移，有可能切除有限的/局限的其他部位轉(zhuǎn)移可接受大手術(shù)(年齡, 心/

2、肺功能)多發(fā)轉(zhuǎn)移，腫瘤快速進(jìn)展有明顯癥狀/快速惡化的風(fēng)險(xiǎn)伴發(fā)病允許強(qiáng)烈治療或沒(méi)有嚴(yán)重伴發(fā)病的群體多發(fā)轉(zhuǎn)移(而且)不可切除無(wú)明顯癥狀或無(wú)快速惡化風(fēng)險(xiǎn) 或嚴(yán)重伴發(fā)病(不能耐受手術(shù)和/或強(qiáng)烈化療)最大程度縮小腫瘤提高切除率創(chuàng)造治愈可能性快速縮小腫瘤，緩解癥狀控制疾病進(jìn)展，獲得更好生活質(zhì)量獲得更長(zhǎng)生活時(shí)間慢性疾病管理圍手術(shù)(新輔助+輔助)化療，盡快開(kāi)展初始治療最大程度退縮腫瘤并及時(shí)手術(shù)多藥聯(lián)合化療靶向藥物以單藥序貫為主的治療,延緩疾病進(jìn)展第三張，PPT共四十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月(潛在)可切除腸癌的治療探討(Schmoll H-J, Sargent D. Lancet 2007;370:10510

3、7)Adapted in VanCutsem et al. Annals Oncol 2010僅有肝( 肺) 轉(zhuǎn)移，有可能切除有限的/局限的其他部位轉(zhuǎn)移可接受大手術(shù)(年齡, 心/肺功能)多發(fā)轉(zhuǎn)移，腫瘤快速進(jìn)展有明顯癥狀/快速惡化的風(fēng)險(xiǎn)伴發(fā)病允許強(qiáng)烈治療或沒(méi)有嚴(yán)重伴發(fā)病的第3類群體多發(fā)轉(zhuǎn)移(而且)不可切除無(wú)明顯癥狀或無(wú)快速惡化風(fēng)險(xiǎn) 或嚴(yán)重伴發(fā)病(不能耐受手術(shù)和/或強(qiáng)烈化療)最大程度縮小腫瘤提高切除率創(chuàng)造治愈可能性快速縮小腫瘤，緩解癥狀控制疾病進(jìn)展，獲得更好生活質(zhì)量獲得更長(zhǎng)生活時(shí)間慢性疾病管理圍手術(shù)(新輔助+輔助)化療，盡快開(kāi)展初始治療最大程度退縮腫瘤并及時(shí)手術(shù)多藥聯(lián)合化療靶向藥物以單藥序貫為主的

4、治療,延緩疾病進(jìn)展第四張，PPT共四十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月如何實(shí)現(xiàn)目標(biāo): 合理的策略第五張，PPT共四十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月R0手術(shù)顯著提高結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者生存率肝臟轉(zhuǎn)移灶切除后的10年生存率提高26%16448 patients, 235 centers, 63 countries Data on file at 第六張，PPT共四十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月轉(zhuǎn)化治療能將初始不可手術(shù)的肝轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)化為以根治為目的可手術(shù)肝轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)化率: 12.5%30%總切除: 453例335化療: 1439例患者中1104例(74%)進(jìn)行轉(zhuǎn)化治療Adam R, et al. Ann Surg 200

5、4;240:644658Adam R, et al.Ann Oncol 2003;14: ii13-ii16 肝轉(zhuǎn)移初始切除或化療后切除后生存率相似第七張，PPT共四十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月轉(zhuǎn)化性方案選擇應(yīng)考慮的幾點(diǎn)問(wèn)題第八張，PPT共四十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月靶向聯(lián)合化療進(jìn)一步提高ORR與R0切除率Masi, et al. Lancet Oncol 2010 ；Gruenberger, et al. JCO 2008，Wong, et al. Ann Oncol. 2011 ；Doi, et al. Jpn J Clin Oncol 2010；Bruera, et al. BMC C

6、ancer 2010Van Cussem E, et al, ASCO-GI 2011; Abstract No.472; Folprecht G, et al, Lancet Oncol 2010; 11:38-47，Bechstein WO, et al, ASCO 2009 Abstract No.4091; Garufi C, et al. Br J Cancer 2010;103; 1542-1547單藥緩解率較聯(lián)合用藥低，應(yīng)用較少三藥聯(lián)合方案轉(zhuǎn)化率較高，同時(shí)化療毒副反應(yīng)明顯增加第九張，PPT共四十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月轉(zhuǎn)化治療療效評(píng)估與手術(shù)時(shí)機(jī)化療后肝損傷增加術(shù)后并發(fā)癥可能腫瘤

7、對(duì)化療過(guò)度敏感，病灶消失。化療療程過(guò)多不足以使腫瘤縮小不能提高切除率化療療程不足第十張，PPT共四十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月2013 NCCN指南轉(zhuǎn)化治療推薦CapeOX/FOLFOX/FOFIRI靶向藥物NCCN. Practice Guidelines in Oncology v.1.2013 Colon Cancer第十一張，PPT共四十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月不可切除晚期結(jié)直腸癌治療策略(Schmoll H-J, Sargent D. Lancet 2007;370:105107)Adapted in VanCutsem et al. Annals Oncol 2010僅有肝( 肺

8、) 轉(zhuǎn)移，有可能切除有限的/局限的其他部位轉(zhuǎn)移可接受大手術(shù)(年齡, 心/肺功能)多發(fā)轉(zhuǎn)移，腫瘤快速進(jìn)展有明顯癥狀/快速惡化的風(fēng)險(xiǎn)伴發(fā)病允許強(qiáng)烈治療或沒(méi)有嚴(yán)重伴發(fā)病的群體多發(fā)轉(zhuǎn)移(而且)不可切除無(wú)明顯癥狀或無(wú)快速惡化風(fēng)險(xiǎn) 或嚴(yán)重伴發(fā)病(不能耐受手術(shù)和/或強(qiáng)烈化療)最大程度縮小腫瘤提高切除率創(chuàng)造治愈可能性快速縮小腫瘤，緩解癥狀控制疾病進(jìn)展，獲得更好生活質(zhì)量獲得更長(zhǎng)生活時(shí)間慢性疾病管理圍手術(shù)(新輔助+輔助)化療，盡快開(kāi)展初始治療最大程度退縮腫瘤并及時(shí)手術(shù)多藥聯(lián)合化療靶向藥物以單藥序貫為主的治療,延緩疾病進(jìn)展第十二張，PPT共四十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月不可手術(shù)晚期/轉(zhuǎn)移性腸癌的治療目標(biāo)生存時(shí)間與生

9、活質(zhì)量的雙重獲益第十三張，PPT共四十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月不可手術(shù)晚期/轉(zhuǎn)移性腸癌的治療目標(biāo)生存時(shí)間與生活質(zhì)量的雙重獲益第十四張，PPT共四十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月化療方案的選擇需同時(shí)考慮聯(lián)合化療方案 &維持藥物選擇第十五張，PPT共四十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月Tournigand C, et al. J Clin Oncol 2004; 22: 229-237V308研究顯示FOLFOX/FOLFIRI互為一二線療效相似OS第十六張，PPT共四十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月薈萃分析: 聯(lián)合奧沙利鉑和伊立替康療效相似第十七張，PPT共四十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月NO16966研究顯

10、示： XELOX方案療效與FOLFOX相當(dāng)，不良反應(yīng)少Cassidy J, Clarke S, Daz-Rubio E, et al. Randomized phase III study of capecitabine plus oxaliplatin compared with fluorouracil/folinic acid plus oxaliplatin as first-line therapy for metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol. 2008:26(12):2006-2012. Cassidy J, Clarke S, D

11、az-Rubio E, et al. XELOX vs FOLFOX-4 as first-line therapy for metastatic colorectal cancer: NO 16966 updated result. British Journal of Cancer (2011) 105, 58-64HR=0.95XELOX方案3/4級(jí)粒細(xì)胞減少及粒減性發(fā)熱的發(fā)生率均低于FOLFOX第十八張，PPT共四十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月回顧性研究顯示：XELOX方案神經(jīng)毒性發(fā)生率低于FOLFOXA. A. Argyriou, R. Velasco, C. Briani. Et.

12、Al. Peripheral neurotoxicity of oxaliplatin in combination with 5-fluorouracil (FOLFOX) or capecitabine (XELOX): aprospective evaluation of 150 colorectal cancer Patients. Annals of Oncology 00: 17, 2012, Received 28 March 2012; revised 15 May 2012; accepted 22 May 2012P=0.002P=0.525第十九張，PPT共四十六頁(yè)，創(chuàng)作

13、于2022年6月ML16987研究：XELOX一線治療生活質(zhì)量更好ML16987研究是一項(xiàng)期、前瞻性、隨機(jī)、多中心、開(kāi)放標(biāo)簽試驗(yàn)研究，納入 306名晚期結(jié)直腸癌患者，隨機(jī)分成XELOX組和FOLFOX組XELOX組在第1，3，6治療周期前和結(jié)束治療后分別填寫調(diào)查問(wèn)卷FOLFOX組在第1，4，8治療周期前和結(jié)束治療后分別填寫調(diào)查問(wèn)卷治療持續(xù)24周（XELOX8周期，F(xiàn)OLFOX12周期）或直至疾病進(jìn)展Conroy et al, Quality-of-life findings from a randomised phase-III study of XELOX vs FOLFOX-6 in me

14、tastatic colorectal cancer; British Journal of Cancer (2010) 102, 59 67p0.001P=0.009化療方便性P=0.003化療滿意度“Chemotherapy Convenience and Satisfaction Questionnaire” of the Functional Assessment of Chronic Illness Therapy Measurement System (FACIT-CCSQ)第二十張，PPT共四十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月不可手術(shù)晚期/轉(zhuǎn)移性腸癌的治療目標(biāo)生存時(shí)間與生活質(zhì)量的雙重獲

15、益第二十一張，PPT共四十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月什么樣的治療模式能讓不可切除的mCRC 患者更長(zhǎng)生存獲益？第二十二張，PPT共四十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月治療模式聯(lián)合化療至進(jìn)展氟尿嘧啶維持至進(jìn)展當(dāng)以氟尿嘧啶類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案出現(xiàn)了嚴(yán)重的神經(jīng)毒性后，應(yīng)盡早考慮停止奧沙利鉑的使用，并以其它療效確切副反應(yīng)小的藥物進(jìn)行維持，直至腫瘤進(jìn)展。停用奧沙利鉑使用氟尿嘧啶單藥化療至疾病進(jìn)展，療效相當(dāng)，不良反應(yīng)顯著降低。與間歇治療相比，維持治療至疾病進(jìn)展顯著延長(zhǎng)DDC、PFSde Gramont5-FU/LV vs. FOLFOX4Douillard5-FU/LV vs. FOLFIRISaltz5-F

16、U/LV vs. IFLN9741IFL vs. IROX vs. FOLFOXTournigand FOLFOX 6 vs. FOLFIRINO16966XELOXBev. Vs. FOLFOXBev.MACROXELOX+Bev. Bev. Vs. XELOX+Bev第二十三張，PPT共四十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月維持治療是不可手術(shù)晚期/轉(zhuǎn)移性腸癌的理想治療模式第二十四張，PPT共四十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月維持治療數(shù)據(jù)回顧OPTIMOX1：5-FU/LV維持治療療效不差于FOLFOX4持續(xù)治療；OPTIMOX2：mFOLFOX7間斷治療療效差于5-FU/LV維持治療NO16966研究

17、：貝伐珠單抗持續(xù)使用到進(jìn)展患者生存好于非持續(xù)使用患者M(jìn)ACRO：貝伐珠單抗單藥維持療效不理想，比XELOX/貝伐持續(xù)治療OS短3.2個(gè)月Stop and go：貝伐珠單抗聯(lián)合卡培他濱維持，PFS較XELOX/貝伐持續(xù)治療組好DREAM：貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼可能也是維持治療的選擇第二十五張，PPT共四十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月維持治療數(shù)據(jù)回顧C(jī)AIRO3：貝伐珠單抗聯(lián)用卡培他濱維持優(yōu)于不維持（PFS1）；貝伐珠單抗維持治療優(yōu)于間斷治療（PFS2，OS）SAKK 41/06：貝伐珠單抗單藥維持優(yōu)于不維持貝伐珠單抗聯(lián)合一個(gè)低毒化療藥物（卡培他濱或者5-FU）維持可能是較好的選擇至少維持治療到進(jìn)展

18、。第二十六張，PPT共四十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月2014CRC主要內(nèi)容貝伐珠單抗相關(guān)進(jìn)展靶向藥物頭對(duì)頭研究：CALGB80405大會(huì)報(bào)告和大會(huì)討論數(shù)據(jù),FIRE3 數(shù)據(jù)更新貝伐珠單抗維持治療研究：AIO0207,CAIRO3其他數(shù)據(jù)：WJOG4407G，TRIBE研究更新其他靶向藥物新進(jìn)展RAS基因?qū)GFR抑制劑療效的研究：CRYSTAL,OPUS NEW EPOCKras G13D突變患者療效化療藥物新進(jìn)展疾病領(lǐng)域相關(guān)研究第二十七張，PPT共四十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月標(biāo)準(zhǔn)氟尿嘧啶類/奧沙利鉑/貝伐珠單抗一線治療mCRC后評(píng)估貝伐珠單抗/氟尿嘧啶類、貝伐珠單抗單藥維持治療或無(wú)治療的非

19、劣效性III期研究：AIO0207Arnold D, et al. 2014 ASCO Abstract 3503.第二十八張，PPT共四十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月化療聯(lián)合貝伐珠單抗誘導(dǎo)治療后比較卡培他濱聯(lián)合貝伐珠單抗維持治療與觀察治療mCRC的III期研究CAIRO3 ：最終結(jié)果與亞組分析Koopman M, et al. 2014 ASCO Abstract 3504.第二十九張，PPT共四十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月研究設(shè)計(jì)維持治療卡培他濱 625 mg/m2 bid, 連續(xù)貝伐珠單抗 7.5 mg/kg iv, d1, q3w研究前誘導(dǎo)治療：CAPOX-B q3w x 6卡培他濱 1

20、000 mg/m2 bid, op. d1-14奧沙利鉑 130 mg/m2 iv, d1貝伐珠單抗 7.5 mg/kg iv, d1觀察卡培他濱+貝伐珠單抗PD再使用CAPOX-BPDPFS1PFS2組織學(xué)確認(rèn)的mCRC年齡18歲WHO PS 0-16周期CAPOX-B一線治療后SD/RR可進(jìn)一步接受CAPOX-B治療轉(zhuǎn)移灶不可接受根治性切除 (N=558)主要終點(diǎn)：PFS2Koopman M, et al. 2014 ASCO Abstract 3504.第三十張，PPT共四十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月CAIRO3：定義PFS1：從隨機(jī)分組至觀察組或維持治療組出現(xiàn)首次進(jìn)展的時(shí)間PFS2：從

21、隨機(jī)分組到再次CAPOX-B治療進(jìn)展時(shí)的時(shí)間PFS2被認(rèn)為應(yīng)當(dāng)與因任何原因?qū)е翽FS1之后沒(méi)有再次接受CAPOX-B治療患者的PFS1相同TT2PD：至疾病二次進(jìn)展的時(shí)間，從隨機(jī)分組到包括PFS1之后給予CAPOX-B在內(nèi)的任何治療進(jìn)展的時(shí)間Koopman M, et al. 2014 ASCO Abstract 3504.第三十一張，PPT共四十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月CAIRO3：PFS1 & PFS2的定義觀察卡培他濱+貝伐珠單抗PD再使用CAPOX-BPDPFS1PFS2組織學(xué)確認(rèn)的mCRC年齡18歲WHO PS 0-16周期CAPOX-B一線治療后SD/RR可進(jìn)一步接受CAPOX-

22、B治療轉(zhuǎn)移灶不可接受根治性切除 (N=558)PFS1PFS2TT2PDKoopman M, et al. 2014 ASCO Abstract 3504.第三十二張，PPT共四十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月基線特征* 有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異的協(xié)變量Koopman M, et al. 2014 ASCO Abstract 3504.第三十三張，PPT共四十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月PFS1061218243036PFS1估計(jì)值1.00.80.60.40.20279841810765時(shí)間(月)處危險(xiǎn)：27817396533618104.18.5未包括隨機(jī)前6周期Bev+希羅達(dá)誘導(dǎo)治療(4-5個(gè)月) 觀

23、察維持分層HRp值中位 PFS14.1m95%CI: 3.9-4.28.5m95%CI: 6.5-10.3 0.43 95%CI: 0.36-0.52 0.0001校正HR 0.39 95%CI: 0.33-0.48Koopman M, et al. 2014 ASCO Abstract 3504.第三十四張，PPT共四十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月主要終點(diǎn)PFS2觀察維持分層HRp值中位 PFS28.5m95%CI: 7.4-10.411.7m95%CI: 10.1-13.3 0.67 95%CI: 0.56-0.81 0.00018.511.7PFS2估計(jì)值1.00.80.60.40.20時(shí)

24、間(月)處危險(xiǎn)：061218243036未包括隨機(jī)前6周期Bev+希羅達(dá)誘導(dǎo)治療(4-5個(gè)月) 對(duì)于PFS1后任何原因?qū)е禄颊呶丛俅谓邮茇惙ブ閱慰?XELOX治療的患者，PFS2=PFS1279182101371612727820613676462613校正HR 0.64 95%CI: 0.53-0.76Koopman M, et al. 2014 ASCO Abstract 3504.第三十五張，PPT共四十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月PFS1后除外CAPOX-B的治療Koopman M, et al. 2014 ASCO Abstract 3504.第三十六張，PPT共四十六頁(yè)，創(chuàng)作于202

25、2年6月TT2PDKoopman M, et al. 2014 ASCO Abstract 3504.觀察 N=279 11.1m 95%CI:10.3-12.60.00.20.40.60.81.0061218243036維持 N=278 13.9m 95%CI:12.3-15.6中位TT2PD分層 HR 0.68 95%CI:0.57-0.82P值 0.0001校正HR 0.64 95%CI:0.53-0.77*未包括隨機(jī)分組前6周期CAPOX-B誘導(dǎo)治療(4-5m)*TT2PD=至疾病二次進(jìn)展的時(shí)間，從隨機(jī)分組到包括PFS1之后給予CAPOX-B在內(nèi)的任何治療進(jìn)展的時(shí)間TT2PD估計(jì)值時(shí)間

26、 (月)第三十七張，PPT共四十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月OS18.121.6OS估計(jì)值1.00.80.60.40.20時(shí)間(月)處危險(xiǎn)：0612182430362792511981318961352782582061591127239自隨機(jī)前誘導(dǎo)治療開(kāi)始后的中位觀察22.4m 95% CI 20.8-24.9維持25.9m 95% CI 23.7-28.4觀察維持分層HRp值中位 OS18.1m95%CI: 16.3-20.221.6m95%CI: 19.4-23.8 0.89 95%CI: 0.73-1.07 0.22校正HR 0.83 95%CI: 0.68-1.01Koopman M,

27、 et al. 2014 ASCO Abstract 3504.第三十八張，PPT共四十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月亞組與轉(zhuǎn)歸的交互作用無(wú)論何種治療，PFS1,2,TT2PD各個(gè)亞組之間均沒(méi)有顯著的交互作用OS的顯著性交互作用見(jiàn)于：異時(shí)性疾病，同時(shí)性有/無(wú)原發(fā)腫瘤切除WHO PS原發(fā)腫瘤部位OS與維持治療的顯著性交互作用見(jiàn)于隨機(jī)前誘導(dǎo)治療療效為CR/PR同時(shí)性疾病且原發(fā)腫瘤切除Koopman M, et al. 2014 ASCO Abstract 3504.第三十九張，PPT共四十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月誘導(dǎo)治療療效亞組與OSKoopman M, et al. 2014 ASCO Abstr

28、act 3504.CR/PRn=366SDn=191中位OS(月)觀察 N=184 18.8 95%CI:17.6-22.1維持 N=182 24.1 95%CI:22.4-27.5 觀察 N=95 15.2 95%CI:13.1-18.8 維持 N=96 16.9 95%CI:14.2-19.3未包括隨機(jī)分組前6周期CAPOX-B誘導(dǎo)治療(4-5m)Log-Rank p 值0.00010.00.20.40.60.81.001224364860OS估計(jì)值時(shí)間 (月)第四十張，PPT共四十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月異時(shí)性、同時(shí)性疾病原發(fā)腫瘤切除亞組的OSKoopman M, et al. 201

29、4 ASCO Abstract 3504.24.8 95%CI:22.0-29.7 21.4 95%CI:18.7-24.215.7 95%CI:13.2-17.60.00.20.40.60.81.001224364860OS估計(jì)值時(shí)間 (月)p 值0.0001未包括隨機(jī)分組前6周期CAPOX-B誘導(dǎo)治療(4-5m)中位OS(月)異時(shí)性疾病n=147 同時(shí)性疾病-原發(fā)腫瘤切除n=180 同時(shí)性疾病-無(wú)原發(fā)腫瘤切除n=230 第四十一張，PPT共四十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月異時(shí)性、同時(shí)性疾病原發(fā)腫瘤切除亞組的OSKoopman M, et al. 2014 ASCO Abstract 3504.OS估計(jì)值時(shí)間 (月)異時(shí)性疾病n=147 同時(shí)性疾病-原發(fā)腫瘤切除n=180 同時(shí)性疾病-無(wú)原