運動神經(jīng)元病診療指南

1、運動神經(jīng)元病診療指南 【概述】 運動神經(jīng)元病(motor netlron disease，MND)為一組病因不清的系統(tǒng)性疾病。主要累及上、下運動神經(jīng)元的慢性進行性變性疾病。根據(jù)受損的病變部位不同而分為進行性脊肌萎縮癥、進行性延髓麻痹、原發(fā)性側(cè)索硬化和肌萎縮側(cè)索硬化數(shù)種類型。一、肌萎縮側(cè)索硬化【臨床表現(xiàn)】肌萎縮側(cè)索硬化(amyotrophic lateral sclerosis，ALS)可分為三型，即散發(fā)型(或稱經(jīng)典型)、家族型(510)和關(guān)島型。散發(fā)型表現(xiàn)為中年或中年以后起病，40歲以下起病者亦不少見。國內(nèi)報告最早發(fā)病為18歲。男性多于女性。起病隱襲，呈慢性進展病程，部分患者為亞急性病程，少數(shù)

2、起病后呈急劇進展，可于病后半年左右死亡。早期出現(xiàn)肌肉無力、肌肉萎縮及肌纖顫。常自上肢遠端手部肌肉開始，可自一側(cè)手肌開始，數(shù)月后可波及對側(cè)；也可雙側(cè)手肌同時受累，隨后波及前臂肌肉及上臂和肩胛部肌肉。部分患者可以三角肌或?qū)?、下肌無力開始，造成肩胛下垂，抬肩或臂上舉無力。少數(shù)患者可以下肢起病，表現(xiàn)為下肢無力、沉重、走路無力，骨盆帶肌肉受累后可有上臺階、樓梯、蹲下起立困難，下肢肌肉萎縮。隨著病情的發(fā)展，肌無力和萎縮可延至頸部、軀干、面肌及延髓支配的肌肉，表現(xiàn)為抬頭困難、轉(zhuǎn)頸障礙，呼吸肌受累出現(xiàn)呼吸困難，延髓支配肌肉受累則有吞咽困難、咀嚼費力、舌肌萎縮、發(fā)音障礙等。延髓麻痹通常出現(xiàn)于疾病晚期，但也可于

3、手肌萎縮不久后出現(xiàn)，少數(shù)情況下為首發(fā)癥狀。肌纖顫為常見的癥狀，可在多個肢體中發(fā)生。在舌體由于肌膜薄而可看到肌纖維顫動。本病很少有感覺障礙，客觀感覺異常少見，有少數(shù)患者可有痛性痙攣。絕大多數(shù)患者無括約肌障礙。本病的生存期隨臨床類型而有不同，短者數(shù)月，長者可十余年，最長可至35年，平均生存3年左右。嚴重者多因延髓麻痹或呼吸麻痹而死亡。本病患者在肌肉萎縮的同時出現(xiàn)上運動神經(jīng)元損害體征，表現(xiàn)為腱反射亢進，手部可引出Hoffmann及Rossolimo等病理征。在以上肢起病的患者，下肢可出現(xiàn)肌肉痙攣，肌張力增高，反射亢進，Babinski征及Chaddock征陽性。在皮質(zhì)延髓束受累的情況下，可出現(xiàn)下頜反

4、射亢進及強哭強笑等假性延髓麻痹【診斷要點】(一)診斷經(jīng)臨床、電生理、影像學(xué)證實有上運動神經(jīng)元和下運動神經(jīng)元病損的患者，在排除有相似臨床表現(xiàn)的疾病，特別是可治療的疾病如脊髓壓迫癥等后，可以作出臨床診斷。(二)實驗室檢查一般實驗室檢查，旨在排除診斷之用。1腦脊液檢查多正常，少數(shù)可有蛋白輕度增高。2血液生化血肌酶譜多為正常，在進展的疾病中可有增高。尿中肌酸HJ輕度增高，肌酐排出減少。3免疫學(xué)檢查血中免疫球蛋白及補體在正常范圍。血清中球蛋白增高司見于少數(shù)患者，推測與組織及細胞壞死有關(guān)。(三)電生理檢查1肌電圖 肌電圖檢查能提示肌萎縮為神經(jīng)源性，為下運動神經(jīng)元受損提供電生理證據(jù)。其表現(xiàn)為靜止狀態(tài)示插入電

5、位延長，出現(xiàn)纖顫電位，正銳波。輕收縮狀態(tài)運動單位電位(MUAP)時限延長，波幅增高，多相電位增多。重收縮狀態(tài)由于運動單位數(shù)量減少，不出現(xiàn)干擾相，而為單純相。在慢性進展、病程長、芽生能力強時可出現(xiàn)巨大電位，但并非前角細胞病變所特有。值得提出的是，在肌電圖檢查時選擇肌肉應(yīng)避免極度萎縮的肌肉，因為在此種情況下陽性率會受到影響。胸鎖乳突肌肌電圖的陽性率達97。2神經(jīng)傳導(dǎo)速度(神經(jīng)電圖) 旨在排除周圍神經(jīng)病變。ALS感覺傳導(dǎo)速度(SCV)和運動傳導(dǎo)速度(MCV)皆正常。3運動誘發(fā)電位(MEP)檢查對錐體束功能狀態(tài)可提出客觀的指標。(四)影像學(xué)檢查旨在排除診斷之用，頸椎MRI除外頸椎病、腫瘤、脊髓空洞癥。

6、(五)病理學(xué)檢查為鑒別診斷,可作肌肉和周圍神經(jīng)活檢等。(六)診斷標準(表39) (七)鑒別診斷1頸椎病性脊髓病(cervical spondylatic myelopathy，CSM) CSM與ALs均好發(fā)于中年或以后人群，可呈現(xiàn)類似的臨床表現(xiàn)。但在CSM，肌萎縮局限在上肢肌肉，常伴有感覺異常和括約肌功能障礙，而肌束纖顫少見。仔細表3-9 ALs的診斷標準(世界神經(jīng)病學(xué)聯(lián)盟，1998年)(一)必須有的條件 1下運動神經(jīng)元(LMN)變性的證據(jù)(臨床、電生理或神經(jīng)病理檢查證實) 2上運動神經(jīng)元(UMN)變性的證據(jù)(臨床檢查證實) 3癥狀和體征進行性擴張(在一個區(qū)域擴展，或擴展到其他區(qū)域)(二)必須

7、沒有的條件 1其他疾病的電生理和病理證據(jù)可以解釋LMN和UVN變性的癥狀 2其他疾病的神經(jīng)影像學(xué)證據(jù)可以解釋臨床癥狀和電生理表現(xiàn)(三)ALS臨床診斷和可靠性分級 1診斷ALS的臨床研究仔細的病史、體檢和神經(jīng)系統(tǒng)檢查，必須發(fā)現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)(cNs)4個區(qū)域(腦干、頸、胸、或腰骶脊髓)特征的臨床證據(jù)。輔助檢查用以排除其他疾病過程，應(yīng)包括電生理、神經(jīng)生理、神經(jīng)影像學(xué)和臨床實驗室研究 2臨床診斷患者生前不能獲得病理學(xué)證實，只能按臨床和實驗室檢查資料的證據(jù)性，將臨床診斷分成不同的類別如下： (1)臨床確診ALS(clinically definite ALS)：只靠臨床證據(jù)，CNS三區(qū)域存有LMN和LJ

8、刷的體征(2)臨床可能ALS(clinically probable ALS)：只靠臨床證據(jù)，至少2個區(qū)域存有LMN和圳N的體征，但UMN的體征需在LMN體征嘴端(上部) (3)臨床可能-化驗室支持ALS(clinically pcobable-labocatocy-suppocted ALS)：UMN和N功 能障礙的臨床體征只見于1個區(qū)域，或(和)LMN體征只見于1個區(qū)域，和至少在2 個肢體存有EMG證實的LMN體征，同時應(yīng)用神經(jīng)影像學(xué)和臨床化驗室檢查排除其他病原 (4)臨床可疑ALS(clinically possible AL8)：在1個區(qū)域有上和下運動神經(jīng)元病損的癥狀和體 征；或在23

9、個區(qū)域有上運動神經(jīng)元病損的體征，或在LMN的嘴端(上部)有LMN的體征，或是“臨床可能一化驗室支持ALS”不能為臨床表現(xiàn)、神經(jīng)電生理學(xué)、神經(jīng)影像學(xué)和化驗室檢 查所證實。必須排除其他疾病方能診斷 (5)臨床疑似ALS(clinically susoected ALS)：為純LMN綜合征，不能診斷為ALS，特別是在臨床研究時，不宜將這類患者包括在內(nèi)，因此在修訂的日Kaccrial診斷標準中此類型被刪除3支持ALS診斷的電生理表現(xiàn) (1)神經(jīng)源性損害：至少在4個區(qū)域(腦干運動神經(jīng)核、脊髓頸段、胸段或腰骶段的前角細胞) 中的2個區(qū)域發(fā)現(xiàn)急性失神經(jīng)和慢性失神經(jīng)的表現(xiàn)。急性失神經(jīng)的表現(xiàn)為：纖顫電位和正銳波

10、；慢性失神經(jīng)的表現(xiàn)為：巨大運動電位、干擾相減少和運動電位不穩(wěn)定 (2)排除周圍神經(jīng)病損：神經(jīng)傳導(dǎo)速度檢查(MOV)正?；蚪咏＃瑹o傳導(dǎo)陽滯 (3)定量EMG伯分析：有條件時可作單纖維、定量運動單位電位分析、運動單位數(shù)目測定等定量EMG分析 (4)上運動神經(jīng)元損害：皮質(zhì)磁刺激運動誘發(fā)電位：中樞傳導(dǎo)時間(錐體束)NKtU s0N I-， 有條件時可檢查 (5)有助于診斷的其他檢查：腦和脊髓MRI，肌肉和周圍神經(jīng)活檢等 (6)ALS不應(yīng)有的癥狀和體征：感覺、括約肌、視覺和眼肌、自主神經(jīng)、錐體外系、智能障礙及可由其他疾病解釋的類ALS綜合征的癥狀和體征分析臨床表現(xiàn)、MRI顯示脊髓受累的壓迫程度和電生

11、理表現(xiàn)以及相互的關(guān)系鑒別不難。特別是胸鎖乳突肌EMG。2多灶性運動神經(jīng)病(multifocal motor neuropathy，MMN) 本病的臨床表現(xiàn)主要為不對稱性單側(cè)上肢為主的下運動神經(jīng)元病損的癥狀和體征，電生理特征表現(xiàn)為多灶性運動傳導(dǎo)阻滯，更特征的MMN對環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide)或靜脈大劑量免疫球蛋白治療有效。2284 96的MMN患者可發(fā)現(xiàn)抗GMl神經(jīng)節(jié)苷脂抗體。3脊髓灰質(zhì)炎后綜合征(postpolio syndrome) 又稱作脊髓灰質(zhì)炎后進行性肌萎縮(post-poliomyslitis progressive muscular atropyy，PPMA)。約

12、25曾患過急性癱瘓型脊髓灰質(zhì)炎的患者，其神經(jīng)肌肉癥狀穩(wěn)定多年后可再出現(xiàn)某些形式的新功能障礙。但是有相當多的PPS患者則是由于發(fā)生一種新的良性進行性肌無力，被稱為脊髓灰質(zhì)炎后進行性肌萎縮(post-poliomyelitis progressive muscular atrophy，PPS)。該病的特征為慢性進行性肌無力，伴有肌萎縮和肌纖維震顫。新的肌無力和萎縮在原脊髓灰質(zhì)炎后多年發(fā)生。肌無力和萎縮可發(fā)生在先前患病累及的已部分或全部恢復(fù)的肌肉，也可發(fā)生在原始病并未累及的肌肉，新的肌無力和萎縮分布不對稱，都伴有肌纖維震顫，部分患者述肌肉疼痛。4脊髓空洞癥借助頸MRI可做鑒別。5Kennedy病主要

13、為下運動神經(jīng)元損害病變，伴有內(nèi)分泌障礙等，參考脊肌萎縮章節(jié)?！局委煼桨讣霸瓌t】目前尚無特效治療，對癥治療能減輕癥狀和痛苦，改善生活質(zhì)量。(一)一般治療對早期或輕癥患者應(yīng)鼓勵其肢體活動，適當?shù)睦懑熁蝮w療，但應(yīng)避免對萎縮的肢體進行強力按摩，避免不必要的手術(shù)或頸部牽引。對進食困難者可給予流食，必要時鼻飼飲食維持營養(yǎng)。對呼吸麻痹者應(yīng)氣管切開，必要時人工呼吸以維持生命。(二)藥物治療1利魯唑(riluzole) 能抑制谷氨酸釋放，對抗細胞內(nèi)興奮性氨基酸神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸的作用。利魯唑50mg，每日2次，飯前1小時或飯后2小時服用?？蛇B續(xù)服用1218個月。副作用有肌無力、肌痙攣、血清轉(zhuǎn)氨酶升高、消化道反應(yīng)等。

14、維生素E聯(lián)合riluz01e治療可延緩輕型ALS患者生活評分的改變。2免疫抑制治療 對少數(shù)有免疫異常的患者，可試用靜脈免疫球蛋白治療，或試用激素、環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤等，對部分患者可能有一定改善效應(yīng)。3神經(jīng)生長因子(NGF)、睫狀神經(jīng)細胞營養(yǎng)因子(CNTF)、腦源性神經(jīng)細胞營養(yǎng)因子(BDNF)、胰島素樣生長因子(IGF)及成纖維細胞生長因子(FGFs)等的療效，有待進一步臨床試驗證實。(三)癥狀治療l氣管切開和慢性機械呼吸NPPV(non-invasive positive pressureVentilation) BipaP的適應(yīng)證為FVC(gz3vNNN)降低50或FVC正常但伴有呼吸困難，

15、PCO245cmH2O，夜間血氧飽和度降低90以下。2經(jīng)皮胃造瘺對吞咽困難者可以選擇使用。3疼痛和焦慮抑郁的對癥治療。二、脊肌萎縮【概述】脊肌萎縮癥簡稱脊肌萎縮(spinal muscular atrophy，SMA)，是脊髓前角細胞進行性變性疾病，部分腦干下部的運動神經(jīng)核也可受累。臨床表現(xiàn)為肌無力和肌萎縮，多在肢體近端肌肉開始，也可表現(xiàn)有舌肌萎縮和吞咽困難。兒童病例多為常染色體隱性遺傳?！九R床表現(xiàn)】SMA可分成很多類型，常見的有：(一)SMA I型(Werdnig-Hoffmann病)13的患兒于出生前發(fā)病，其母于妊娠中可感到胎動減慢，或胎動突然停止。幾乎100于生后5個月內(nèi)發(fā)病，,生后不久

16、即表現(xiàn)為肌肉無力，以四肢近端肌群受累為主，軀干肌亦可受累。呈現(xiàn)明顯的肌張力低下及自主活動減弱，反射消失，伴肌肉萎縮，舌肌受累可有肌肉萎縮及肌纖維顫動。嚴重的嬰兒可表現(xiàn)為吸吮及吞咽困難，哭聲低弱，呼吸表淺，翻身、抬頭困難，常因呼吸道反復(fù)感染而早期死亡。此型預(yù)后最差，95于生后1歲半內(nèi)死亡。(二)SMA 1I型多在生后615個月內(nèi)發(fā)病，個別者可在12歲時發(fā)病。6個月后開始出現(xiàn)運動障礙，表現(xiàn)為對稱性肢體無力，下肢重于上肢，近端重于遠端，肌張力低，腱反射減低或消失，患兒可獨坐，但不能獨立站立和行走。早期無肋間肌和延髓麻痹癥狀，l3可有面肌受累。1歲后起病者可生存至少年或成年，嚴重者可致殘。(三)SMA

17、型(Kugelbery-Welander病)又稱為少年型進行性脊肌萎縮。為常隱遺傳，13有家族史。發(fā)病多在217歲，男性較女性多見。本型起病隱襲、緩慢進展，表現(xiàn)為肢體近端無力和萎縮，早期以大腿、髖部無力明顯，走路時呈鴨狀步態(tài)，站立或上臺階困難，逐漸累及肩胛帶及上肢肌肉，手肌則較少受累，但胸鎖乳突肌較易受累，少數(shù)患者亦可出現(xiàn)面肌、軟腭肌及舌肌受累，約14可出現(xiàn)腓腸肌假肥大。少數(shù)患者可有手肌束顫及弓形足和雙手細小震顫。本型預(yù)后良好，個別女性可有正常壽命。輕型患者20歲后仍可行走。本型因可出現(xiàn)肌酶如CPK等不同程度的增高，肌電圖除神經(jīng)源性損害外尚可有肌源性，因而需與進行性肌營養(yǎng)不良鑒別，肌肉活檢有助

18、于診斷。(四)成年發(fā)病的SMA型又稱為成人慢性近端脊肌萎縮癥(adult chronic：proximal spinal mLISCuIaratrophy)，約13呈常染色體顯性遺傳。本型的發(fā)病年齡多為1830歲，最晚可達60歲。起病隱襲，進展緩慢，主要為進行性上、下肢近端無力或萎縮，肌張力低下，反射減低或消失，有肌肉束顫。除肢體近端受累外，晚期可出現(xiàn)后組顱神經(jīng)受累。一般預(yù)后尚好，發(fā)病后可存活2030年。少數(shù)家族病情進展較快，病程只有23年。常染色體隱性遺傳者發(fā)病多在4060歲，預(yù)后較為良好，可至正常壽命。(五)成人發(fā)病X-連鎖SMA(Kennedy病)又稱為性連鎖脊髓延髓肌萎縮(X-1ink

19、ed spinal bulbar muscular atroptly，SBMA)，是X連鎖隱性遺傳性疾病。發(fā)病年齡在40歲以后，首發(fā)癥狀為構(gòu)音障礙和吞咽困難，幾年后方出現(xiàn)肢體無力。舌束顫和肢體肌肉的肌束震顫常可見到。肢體無力以近端為重，隨疾病進展逐漸波及遠端。無感覺障礙和錐體束征。該型SMA的基因突變編碼部分男性激素受體，所以男性患者常有乳房發(fā)育增大，睪丸萎縮，生育力下降和內(nèi)分泌異常如糖尿病等，可測雄激素受體水平。(六)其他類型SMA除上述幾種常見的類型外，尚有多種類型，如兒童和青少年期局灶性肌肉萎縮癥，常見的有：局限于延髓的Fazic-Londe綜合征，兒童期發(fā)病的延髓運動神經(jīng)元變性的致死性

20、疾病，臨床表現(xiàn)為構(gòu)音障礙和吞咽困難等后組顱神經(jīng)麻痹癥狀和體征；以及局限于肩胛腓骨肌群的肩胛腓骨肌萎縮癥(scapuloperoneal muscular atrophy) 等?！驹\斷要點】(一)電生理檢查盡管SMlA有不同的亞型，但在電生理方面各型具有同樣的表現(xiàn)。肌電圖表現(xiàn)為神經(jīng)源性損害。(二)診斷標準1下運動神經(jīng)元受累的臨床表現(xiàn)，不應(yīng)有錐體束征。2電生理檢查顯示神經(jīng)源性損害，神經(jīng)傳導(dǎo)速度正常。3腦脊液蛋白含量正常。4肌肉活檢為神經(jīng)源性萎縮，神經(jīng)活檢為軸索變性。5家族史。6排除有相似癥狀和體征的其他疾病。(三)鑒別診斷1嬰兒型應(yīng)與下列疾病鑒別： (1)先天性重癥肌無力：生后即為肌無力，其母有重

21、癥肌無力。一般于生后逐漸好轉(zhuǎn)，且應(yīng)用膽堿酯酶抑制劑有效。(2)先天性肌張力不全(Oppmenheim病)：主要為肌張力低下，肌肉無萎縮，肌電圖及肌肉活檢無異常所見。(3)Porepe病(糖原累積病型)：有血清麥芽糖酶缺乏，心臟明顯擴大，肌活檢肌纖維中有大量糖原代替原來的肌纖維。(4)進行性肌營養(yǎng)不良：出生時一般情況好，一般發(fā)病在3歲以后開始學(xué)走路時。多有肌肉假肥大，肌電圖為肌源性改變，血清酶均明顯增高。2少年型需與進行性肌營養(yǎng)不良鑒別，SMA雖可有血清肌酶譜增高，但肌電圖為神經(jīng)源性改變，肌肉活檢亦為神經(jīng)源性損害的特征。以上特點均可與進行性肌營養(yǎng)不良區(qū)分。3成年型需與下列疾病鑒別：(1)進行型肌

22、營養(yǎng)不良肢帶型：在成年型SMA中多有明顯的肌肉束顫，肌電圖為廣泛的神經(jīng)源性損害，肌肉活檢為神經(jīng)源性改變，因之可助鑒別。(2)頸椎病：可根據(jù)臨床癥狀和體征如無感覺障礙、無錐體束及括約肌障礙、電生理表現(xiàn)和MRI等影像學(xué)表現(xiàn)等進行鑒別。4單肢肌萎縮(morIomelic muscular atroptly) 稱作平山(Hirayama)綜合征，平山病患者多為男性，20歲左右發(fā)病，表現(xiàn)為單側(cè)或雙側(cè)上肢的上臂和手肌萎縮，系神經(jīng)源性，不伴有錐體束征。肌萎縮進展緩慢，呈一良性過程，12年后自發(fā)停止。頸椎MRI顯示脊髓受壓，建議可用頸托及適當注意頸部活動，有望改善癥狀。5良性束顫和痙攣(tmnigrl fas

23、cictllation and cramps) 多見于醫(yī)學(xué)院的學(xué)生、年輕醫(yī)生和焦慮癥患者的年輕人，男性多見。肌肉束顫和痙攣多見于手和肢體特定區(qū)的肌肉群，無肌無力和肌萎縮，電生理檢查正常?！局委煼桨讣霸瓌t】無根治和特效治療手段。采用相應(yīng)的對癥治療手段可減輕患者的痛苦，改善生活質(zhì)量。三、原發(fā)性側(cè)索硬化【概述】為少見類型的MND，散發(fā)，國內(nèi)尚未見有家族的報告。本病病因不明，發(fā)病可從兒童至成年，國內(nèi)部分患者與山黧豆的毒素(BOAA)有關(guān)，已證實此種丙氨酸的衍生物是興奮性氨基酸受體激動劑?！九R床表現(xiàn)】運動神經(jīng)元變性僅限于上運動神經(jīng)元，而下運動神經(jīng)元不受累。起病可在青年逐漸進展，多從下肢起病?；颊叱ＴV肌肉僵硬，運動笨拙。檢查時雙下肢肌張力增高，反射亢進，雙下肢出現(xiàn)Babinski及Chaddock征。此型進展緩慢，最后可延至上肢，但多不如下肢嚴重。無肌肉萎縮及無力，顱神經(jīng)核亦不受累，無括約肌障礙，無感覺障礙。皮質(zhì)延髓束受累時可出現(xiàn)構(gòu)音困難、吞咽障礙、嗆咳及強哭強笑等假性延髓麻痹癥狀。頸段及胸段