甲狀腺相關眼病

1、關于甲狀腺相關眼病第一張，PPT共六十二頁，創(chuàng)作于2022年6月是一種由多種甲狀腺疾病引起的眼部損害 。甲狀腺相關眼病命名較為混亂：有Graves眼病(GO)、甲狀腺眼病、浸潤性突眼、內(nèi)分泌眼病等 。甲狀腺相關眼病的命名由A. P. Weetman在1991年提出。 TAO絕大部分由Graves?。?7%）引起，但其它甲狀腺疾病如橋本甲狀腺炎亦可導致TAO。目前GO和TAO是國內(nèi)外文獻中的常用命名。 第二張，PPT共六十二頁，創(chuàng)作于2022年6月流行病學甲狀腺相關眼病的發(fā)病率研究受諸多因素的影響，包括檢測方法的敏感性等。 對于總體人群而言，甲狀腺相關眼病的發(fā)病率為：每年每10萬人中有19人發(fā)病

2、，男女比例為3：16。 未出現(xiàn)眼征的Graves病患者，25%會出現(xiàn)TAO，若加上已出現(xiàn)眼征的GD患者，比例將上升到40%。甲狀腺相關眼病在老年人及男性中更容易發(fā)展到嚴重狀態(tài)，其原因尚不清楚，可能與吸煙這一危險因素相關。在種族差異性方面，歐洲人比亞洲人更易患TAO 。第三張，PPT共六十二頁，創(chuàng)作于2022年6月病因與發(fā)病機制 一、遺傳因素：各方研究多從Graves病著手。(一)家系研究方面：國內(nèi)彭惠民等研究顯示GD符合常染色體顯性遺傳，以多基因遺傳為主，存在主基因效應。主基因位于HLA(人類白細胞抗原)DR3或與其緊密連鎖。 (二)特異基因研究方面：其遺傳易感性與HLA復合體某些等位基因密切

3、相關。GD與HLA的關聯(lián)性研究中，顯示中國人HLA Bw46為GD易感基因 (二)細胞毒性T淋巴細胞抗原（CTLA）-4基因：CTLA-4表達或功能降低可引起自身免疫性疾病的產(chǎn)生。CTLA-4與TAO的敏感性有關。 第四張，PPT共六十二頁，創(chuàng)作于2022年6月病因與發(fā)病機制二、免疫因素 (一) 共同抗原學說：甲狀腺和眼的共同抗原學說普遍為大家所接受。研究較多的是促甲狀腺激素(TSH)，其它可疑的共同抗原有乙酰膽堿酯酶、甲狀腺過氧化物酶、促生長因子C等。 TAO患者體內(nèi)常有多種針對自身抗原的自身抗體，其中以針對TSHR的自身抗體最為重要。 第五張，PPT共六十二頁，創(chuàng)作于2022年6月病因與發(fā)

4、病機制(二) 眼外肌抗原眼外肌抗原也可能是TAO中的自身抗原。其中64KD抗原（黃素蛋白 Fp）、55KD抗原(G2s蛋白)的研究相對較多。GD患者不論是否存在TAO，均可表達甲狀腺與眼眶交叉抗原的抗體。約70%的TAO患者可以表達人眼外肌膜抗原的抗體?？贵w滴度與眼病的臨床活動性和病程密切相關。 第六張，PPT共六十二頁，創(chuàng)作于2022年6月病因與發(fā)病機制(三) 細胞免疫 至少有三種細胞參與了這一過程 B細胞、T細胞及眼眶成纖維細胞。TAO病人血清中存在著多種細胞因子異常。如IL-1Ra、sIL-2R、IL-6、IFN、sCD30等。 刺激成纖維細胞合成并產(chǎn)生氨基葡聚糖（GAG），引起眼眶局部

5、炎癥反應及水腫,刺激成纖維細胞增殖、分化為成熟的脂肪細胞，使眶后脂肪組織容量增加，導致突眼。 第七張，PPT共六十二頁，創(chuàng)作于2022年6月病因與發(fā)病機制三、環(huán)境因素吸煙是TAO最重要的一個可改善的危險因素?？赡艿臋C制有：吸煙能導致氧化應激狀態(tài)，從而引起眼部纖維母細胞增殖反應；低氧也可以刺激眼眶成纖維細胞增殖并產(chǎn)生GAG；尼古丁和焦油可以使成纖維細胞在IFN-的作用下增強HLA-II型分子的表達；香煙提取物可增加GAG產(chǎn)生及脂肪生成。第八張，PPT共六十二頁，創(chuàng)作于2022年6月臨床表現(xiàn) 在臨床上，TAO的發(fā)病呈雙峰顯示。40歲左右為發(fā)病高峰，60歲左右為次高峰。女性較男性多見，男女比例接近1

6、：6，嚴重病例常發(fā)于50歲以上和男性人群。TAO最常見的首發(fā)癥狀為眼瞼退縮，伴或不伴突眼，發(fā)生于70%以上的病人。 第九張，PPT共六十二頁，創(chuàng)作于2022年6月臨床表現(xiàn)(一) 眼瞼退縮、下落遲緩當上瞼緣在角膜緣處或上方，下瞼緣在角膜緣下方1-2mm，就可診斷為眼瞼退縮。在眼瞼退縮中，上瞼退縮多見。上瞼退縮、下落遲緩是具有診斷價值的眼征。TAO患者出現(xiàn)眼瞼退縮的原因可能是：Muller肌作用過度；提上瞼肌或下瞼縮肌與周圍組織粘連。 第十張，PPT共六十二頁，創(chuàng)作于2022年6月臨床表現(xiàn)(二) 眼球突出眼球突出也是TAO患者常見體征之一。不同的性別、年齡、種族，其眼球的正常上限都不同。女性的突眼

7、度測量值常比男性低，兒童的突眼度比成人低，亞洲人較白種人低。 中國人正常眼球突出度雙眼在12-14mm，大于18mm或雙眼突出度差值超過2mm時應診斷眼球突出。多為雙側眼球突出，可先后發(fā)病。早期多為軸性眼球突出，后期由于眼外肌的纖維化、攣縮，出現(xiàn)眼球突出并固定于某一眼位，影響外觀 。第十一張，PPT共六十二頁，創(chuàng)作于2022年6月臨床表現(xiàn)(三) 軟組織受累眼瞼充血腫脹球結膜充血水腫淚器受累，如淚阜、淚腺的充血水腫眼眶軟組織腫脹引起患者的一系列臨床癥狀，如眼部不適、眼干、脹痛、異物感、畏光、流淚、復視、視力下降等。 第十二張，PPT共六十二頁，創(chuàng)作于2022年6月臨床表現(xiàn)(四) 眼外肌受累受累較

8、多的依次是下直肌、上直肌和內(nèi)直肌，外直肌受累較少見。 眼球向受累肌肉運動相反的方向轉動障礙，如下直肌病變，眼球向上轉動受限。眼外肌增厚，患者多主訴復視。復視造成頭疼、眼脹、生活學習和工作極端困難?？唇锘蜷喿x不能持久，久后患者感到眼痛、頭昏，類似青光眼的表現(xiàn)。 第十三張，PPT共六十二頁，創(chuàng)作于2022年6月臨床表現(xiàn)(五) 角膜受累TAO患者眼眶軟組織水腫，眼瞼閉合不全?？蓪е陆悄ぱ?，角膜潰瘍等。若繼發(fā)感染，角膜灰白，炎性浸潤、壞死形成潰瘍，可伴有前房積膿、化膿性眼內(nèi)炎。嚴重時患者失明、劇痛，需摘除眼球。第十四張，PPT共六十二頁，創(chuàng)作于2022年6月臨床表現(xiàn)(六) 視神經(jīng)病變視神經(jīng)病變是TA

9、O的繼發(fā)性改變 ，主要原因是由于眶尖眼外肌腫大對視神經(jīng)壓迫、眶內(nèi)水腫或眶壓增高所致。本病變進展較緩慢，視功能逐漸下降，很少有急性發(fā)作者。 視力減退、視野縮小或有病理性暗點；眼底可見視乳頭水腫或蒼白，視網(wǎng)膜水腫或滲出，視網(wǎng)膜靜脈迂曲擴張。 第十五張，PPT共六十二頁，創(chuàng)作于2022年6月TAO分級()分級定義英文縮寫0無癥狀或體征N no signs or symptoms1只有體征O only signs2軟組織受累S soft-tissue involvement3眼球突出P proptosis4眼外肌受累E extraocular muscle involvement5角膜受累C corn

10、eal involvement6視力喪失S sight loss美國甲狀腺學會1977年，NOSPECS標準 1969年Weerner最早提出第十六張，PPT共六十二頁，創(chuàng)作于2022年6月TAO分級()分級定義英文縮寫0無癥狀或體征N no signs or symptoms1只有體征而無癥狀(體征只限于上瞼攣縮，凝視征，眼瞼開大)O only signs2軟組織受累(有癥狀及體征)0 無 a 輕度 b 中度 c 重度 S soft-tissue involvement3眼球突出正常上限3mm，有或無癥狀0無 a正常上限3-4mm b正常上限5-7mm c正常上限8mm P proptosi

11、s4眼外肌受累(常伴有復視及其他癥狀體征)0無 a 各方向極度注視時運動受限 b 運動明顯受限 c單或雙眼固定 E extraocular muscle involvement5角膜受累 0無 a角膜點染 b角膜潰瘍 c角膜云翳、壞死、穿孔 C corneal involvement6視力變化(視神經(jīng)受損)0無 a視盤灰白，缺血，視野缺損，視力為1.0-0.3 b同上視力為0.3-0.1 C 盲目，無光感，視力0.1S sight lossOphthalmologica,Basel 197:75-84,1988第十七張，PPT共六十二頁，創(chuàng)作于2022年6月TAO病情嚴重度評估標準級別突眼度（

12、mm）復視視神經(jīng)受累輕度19-20間歇性發(fā)生視神經(jīng)誘發(fā)電位或其他檢測異常，視力9/10中度21-23非持續(xù)性存在視力8/10-5/10重度23持續(xù)性存在視力5/10注：眼球突出度是突眼計或CT/MRI的測量結果，不同人種突眼度不同，通常認為超過正常中間值間4mm 以上為異常。歇性復視：在勞累或行走時發(fā)生；非持續(xù)性存在:眨眼時發(fā)生；持續(xù)性存在復視；閱讀時發(fā)生。嚴重的TAO眼?。褐辽僖环N重度表現(xiàn)，或兩種中度，或一種中度+兩種輕度表現(xiàn)。2006年EUGOGO第十八張，PPT共六十二頁，創(chuàng)作于2022年6月TAO病情嚴重度評估標準 級別 表現(xiàn)治療威脅視力DON和/或角膜受損立即干預治療中重度眼瞼攣縮2

13、mm, 中或重度軟組織受累眼球突出3mm(同種族同性別正常人群)間斷或持續(xù)性復視輕度角膜外露TAO尚未影響視力，但是對生活質(zhì)量有很大的影響，以評估外科手術或免疫抑制治的風險活動期：免疫抑制治療非活動期：手術治療輕 度輕度眼瞼攣縮2mm輕度軟組織受累眼球突出3/7分的，常采用免疫抑制治療，也可采用放射治療；非活動性的中重度TAO患者可考慮康復手術治療。對于威脅視力TAO(DON)患者，常用系統(tǒng)性的激素治療和(或)手術治療，眼眶減壓術可快速緩解威脅視力TAO(DON)患者的癥狀，挽救患者眼球及視力。第三十七張，PPT共六十二頁，創(chuàng)作于2022年6月治療-基本治療 戒煙 :在TAO患者中，吸煙者病情

14、更易發(fā)展，其嚴重程度與吸煙的數(shù)量多少相關;吸煙還會削弱激素治療及放射治療的敏感性。一般支持治療 支持治療包括注意用眼衛(wèi)生，注意眼睛多休息。如戴有色眼鏡，使用人工淚液，夜間遮蓋角膜，保護角膜，抬高床頭減輕眶周水腫，戴棱鏡矯正輕度復試。 第三十八張，PPT共六十二頁，創(chuàng)作于2022年6月治療-基本治療甲亢的控制甲亢或甲減都可以促進TAO進展，所以對于TAO患者，甲狀腺功能應當維持在正常范圍之內(nèi).甲亢未控制時，一方面TSHR抗體增加，刺激成纖維細胞增生肥大，導致眶內(nèi)炎性細胞浸潤，組織水腫，眶內(nèi)容物增加，眼球外突。另一方面，甲亢使得交感神經(jīng)過度興奮，可引起眼外肌運動不協(xié)調(diào)，引起相應眼征。注意的是，甲亢

15、的控制不可過快。甲亢控制過快，會使TSH水平迅速增加，不利于眼病的改善第三十九張，PPT共六十二頁，創(chuàng)作于2022年6月治療-免疫調(diào)節(jié)治療皮質(zhì)類固醇最常用。用藥方法有口服、球后注射及靜脈用藥三種。機制：免疫抑制作用。非特異抗炎作用：干擾T/B 細胞作用；減少炎癥局部中性粒細胞、單核細胞、巨噬細胞的募集；抑制免疫活性細胞、細胞介質(zhì)釋放。抑制成纖維細胞分泌GAG，抑制GAG合成。如無禁忌證，處于臨床活動期的中重度患者及威脅視力TAO患者均可使用。全身激素治療適用于病程短，伴顯著眼部軟組織炎癥者效果較好。慢性病程1年以上，無或輕度炎癥，眼球突出穩(wěn)定及其后遺癥通常不用全身激素治療 第四十張，PPT共六

16、十二頁，創(chuàng)作于2022年6月治療-免疫調(diào)節(jié)治療皮質(zhì)類固醇Char提出全身激素治療可用于以下5類甲狀腺相關眼病患者。(1) 存在急性炎性疾病的患者有很好的療效。 (2)適用于發(fā)展至甲狀腺視神經(jīng)病變并伴輕微視覺損失的患者(視力20/80)。 (3)近期(6個月)伴有明顯軟組織炎癥嚴重甲狀腺相關眼病患者。(4)極少數(shù)患者盡管經(jīng)過眶內(nèi)放射治療和眼眶減壓手術后，還需繼續(xù)激素治療或加其他免疫調(diào)節(jié)劑治療，以保持療效或防止疾病復發(fā)或惡化。(5)所有準備作眼眶減壓術前或術中要使用全身激素治療。 第四十一張，PPT共六十二頁，創(chuàng)作于2022年6月治療-免疫調(diào)節(jié)治療皮質(zhì)類固醇口服治療 2008年EUGOGO共識推薦

17、的起始劑量通常為潑尼松80-100mg/d或1mg/kg*d。中國指南推薦潑尼松40-80mg/d一些開放性試驗或隨機實驗研究，比較了口服皮質(zhì)類固醇與其他治療方法，顯示33%-63%TAO患者如有較好的療效。主要是對軟組織改變、近期受累的眼肌及DON療效較好。 第四十二張，PPT共六十二頁，創(chuàng)作于2022年6月治療-免疫調(diào)節(jié)治療皮質(zhì)類固醇目前，口服潑尼松的推薦起始劑量為1mg/(kg*d)，隨后可根據(jù)眼病的臨床評估結果逐漸減量，平均每2-4周減少2.5-10mg，最小維持量維持數(shù)月。治療需要持續(xù)3-12個月。在減量期間或停藥后出現(xiàn)復發(fā)者需延長維持治療時間。如需對活動期患者行放射性碘治療，則應預

18、防性使用糖皮質(zhì)激素。在碘治療后1-3天口服潑尼松0.3-0.5mg/(kg*d)，隨后逐漸減量，2個月后停藥。第四十三張，PPT共六十二頁，創(chuàng)作于2022年6月治療-免疫調(diào)節(jié)治療皮質(zhì)類固醇靜脈治療：靜脈注射皮質(zhì)類固醇，其療效優(yōu)于口服激素用藥，有效率分別為80%與50%。 靜脈用藥方案，有以下幾種較為常用。(1)甲基強的松龍5001000mg加入生理鹽水靜滴沖擊治療，隔日1次，連用3次?？倓┝坎怀^4.56.0g。(中國甲狀腺疾病診治指南 2008)。 (2)對于中重度TAO患者，甲基強的松龍靜滴500mg，每周1次，共6周；以后改為250mg，每周1次，共6周?？倓┝?.5g。(3)對于中重度

19、TAO患者，甲基強的松龍靜滴500mg，連用3d，每隔4周1次，共4次(12周)，總劑量6g。第四十四張，PPT共六十二頁，創(chuàng)作于2022年6月治療-免疫調(diào)節(jié)治療皮質(zhì)類固醇(4)對于重度TAO患者，甲基強的松龍靜滴15mgkg，連用2d，每隔2周1次，共4次；以后改為75mgkg，連用2d，每隔2周1次，共4次。總療程14周。合并眼眶局部放射治療，總放射量20Gy，分10次進行，療程2周。(5)對于重度TAO患者, 甲基強的松龍靜滴1000mg，連用3d，每周l次，共2次；以后改為強的松口服40mg，連用2周；然后每4周逐漸遞減lOmg至20mg；再每周逐漸遞減2.5mg。以上方案中，由于第二

20、種方案總的用藥劑量較少，不良反應小，治療方式方便，且其療效并不遜于其他劑量較大的靜脈用藥方案，故近期受到較多關注。但其長期療效及復發(fā)率等數(shù)據(jù)還需進一步收集。 第四十五張，PPT共六十二頁，創(chuàng)作于2022年6月治療-免疫調(diào)節(jié)治療皮質(zhì)類固醇靜脈甲潑尼龍累計劑量10-24g可致嚴重急性肝損傷。其可能原因為：激素引起的劑量依賴性肝損害、免疫抑制后出現(xiàn)的病毒性肝炎、治療前存在脂肪肝、以及激素撤藥后免疫激活引起的免疫性肝損害。因此，建議靜脈甲潑尼龍累計劑量應控制在4.5-6g(EUGOGO不超過8g)，不要快速停用激素。在治療前須評估患者的肝臟功能、病毒指標、自身抗體等，并進行隨訪。 第四十六張，PPT共

21、六十二頁，創(chuàng)作于2022年6月治療-免疫調(diào)節(jié)治療皮質(zhì)類固醇球后注射或結膜下注射為減少皮質(zhì)類固醇所致全身不良反應，可采用球后注射法治療活動期眼病。 局部注射治療療效弱于口服治療。 第四十七張，PPT共六十二頁，創(chuàng)作于2022年6月治療-免疫調(diào)節(jié)治療皮質(zhì)類固醇治療有效定義為：在12周內(nèi)出現(xiàn)下列三項或三項以上改變突眼度下降2mm眼瞼寬度下降2mm眼壓下降3mm眼直肌總寬度下降3mm凝視初始時無復視或復視等級降低視力增加第四十八張，PPT共六十二頁，創(chuàng)作于2022年6月治療-免疫調(diào)節(jié)治療皮質(zhì)類固醇長期使用皮質(zhì)類固醇，其可能的副作用有類Cushing表現(xiàn)，糖尿病，憂郁，慢性病的復發(fā)，感染，高血壓，低鉀血

22、癥，骨質(zhì)疏松，體重增加，胃潰瘍，多毛，白內(nèi)障等。嚴重者發(fā)生股骨頭壞死、嚴重肝細胞壞死。因此使用前應取得患者的知情同意。第四十九張，PPT共六十二頁，創(chuàng)作于2022年6月治療-免疫調(diào)節(jié)治療其他免疫調(diào)節(jié)劑環(huán)孢素 抑制T 淋巴細胞活性、抑制單核細胞與巨噬細胞的抗原表達、誘導T輔助細胞活性、抑制細胞因子的產(chǎn)生而影響體液免疫與細胞免疫。環(huán)孢素是目前被認為較有效的藥物之一。對縮小腫大的眼外肌、減輕突眼、改善視力、使眼球總積分下降有一定療效。環(huán)孢素與糖皮質(zhì)激素聯(lián)用效果優(yōu)于單用任何一種藥物， 特別是對單用激素抵抗以及病變持續(xù)活動需要長期干預的患者 。環(huán)孢素的主要不良反應為肝腎功能損害，副作用較大，建議治療劑量

23、不超過5mg/(kg*d)，并定期監(jiān)測血藥濃度。 第五十張，PPT共六十二頁，創(chuàng)作于2022年6月治療-免疫調(diào)節(jié)治療其他免疫調(diào)節(jié)劑甲氨蝶呤抗葉酸類抗代謝藥物。通過抑制二氫葉酸還原酶，阻斷DNA的合成和細胞增殖，從而抑制T、B淋巴細胞的免疫應答所致炎癥反應。副作用有輕度一過性惡心，肝細胞毒性，脫發(fā)，口腔潰瘍等第五十一張，PPT共六十二頁，創(chuàng)作于2022年6月治療-免疫調(diào)節(jié)治療其他免疫調(diào)節(jié)劑環(huán)磷酰胺烷化類免疫抑制劑，主要殺傷增殖期淋巴細胞，抑制受免疫刺激的B、T淋巴細胞轉化為淋巴母細胞，作用強且持續(xù)時間長，但抗炎效果稍差。文獻報道用于治療TAO，臨床療效明確，如配合糖皮質(zhì)激素，遠期療效也較為滿意。

24、可導致骨髓抑制，胃腸道反應，出血性膀胱炎，心臟毒性等。第五十二張，PPT共六十二頁，創(chuàng)作于2022年6月治療-免疫調(diào)節(jié)治療其他免疫調(diào)節(jié)劑其他 霉酚酸酯、雷公藤等免疫抑制劑對TAO也有一定療效，但尚待大規(guī)模臨床試驗證實。目前上述藥物僅推薦作為皮質(zhì)類固醇的輔助治療，而不推薦單獨使用。 第五十三張，PPT共六十二頁，創(chuàng)作于2022年6月治療-靜注丙種球蛋白Kahaly報告，40例重度活動性TAO患者被隨機分為潑尼松(19例，100mg/d)和靜注丙種球蛋白(21例，每三周連續(xù)2天予以1g/kg)兩組，維持治療18周。結果顯示，兩組緩解率均為63%，靜注丙種球蛋白組患者的甲狀腺相關自身抗體下降水平較顯

25、著，但有患者出現(xiàn)發(fā)熱(1例)和頭痛(1例)兩種不良反應。 第五十四張，PPT共六十二頁，創(chuàng)作于2022年6月治療-生長抑素類似物奧曲肽為長效生長抑素類似物，有結果表明，其作用較糖皮質(zhì)激素降低TAO積分更明顯，并且減輕組織炎癥和改善眼肌運動障礙，減少葡萄糖胺(GAG)的生成。但近期的隨機對照研究不支持生長抑素類似物用于治療TAO。 大劑量奧曲肽也可導致頭痛、乏力、水腫、高血糖等反應。有學者提出，使用可結合所有生長抑素類似物受體亞型的生長抑素類似物(例如SOM230)可能會有一定療效。 第五十五張，PPT共六十二頁，創(chuàng)作于2022年6月治療-血漿置換法清除或減少與本病相關的抗原、 抗原抗體復合物以

26、及某些細胞因子，還能影響血漿粘滯性及血漿內(nèi)的組成成分。目前對其確切療效仍難以肯定，臨床上常需配合使用糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑(硫唑嘌呤或環(huán)磷酸胺)。一般5-8d內(nèi)行血漿置換4 次，置換出血漿共1OL，代之以穩(wěn)定的血漿蛋白溶液。在末次置換后，加用強的松40mg/d和硫唑嘌呤100mg/d,3、4周后逐漸減至維持量，總療程3個月。 第五十六張，PPT共六十二頁，創(chuàng)作于2022年6月治療放射治療機制是射線照射眶內(nèi)組織，殺傷眶部浸潤的淋巴細胞及炎性細胞，從而抑制細胞因子的釋放，使眼眶成纖維細胞增殖及GAGs形成減少。 眶部放射治療，累計劑量通常為20Gy，分成10次劑量在2周期間完成，是最常使用的方法；也可以每天2 Gy在20周內(nèi)完成，有效且易于耐受。糖尿病、高血壓視網(wǎng)膜病變者是眶照射治療的禁忌癥，威脅視力TAO(D