2022醫(yī)學(xué)課件仿制藥(ANDA)解讀

1、非專利藥ANDA)申請總述王海青2022年5月第一頁，共七十八頁。大 綱1、仿制藥簡述專利藥vs仿制藥的概念仿制藥市場展望印度藥業(yè)的優(yōu)勢分析第二頁，共七十八頁。大 綱2、法律根底FD&C Act Section 505 (j) 仿制藥21CFR Part 314 Subpart C - 仿制藥ANDA21CFR Part 314 Subpart D - FDA收到申請后的行為21CFR Part 314 Subpart E - 新藥的聽證程序第三頁，共七十八頁。大 綱3、中國企業(yè)申請仿制藥 ANDA路徑圖成功的根底申請路徑圖文件系統(tǒng)的準(zhǔn)備和檢查 ANDA申請文件完整性和可接受性清單ANDA的電

2、子申請第四頁，共七十八頁。大 綱4、其他上市后的報告5、總結(jié)第五頁，共七十八頁。1、仿制藥簡述第六頁，共七十八頁。什么是專利藥？專利藥：產(chǎn)品受專利保護(hù)，在保護(hù)期限內(nèi)只能由專利擁有人生產(chǎn)、銷售。藥物專利的種類：配方制備：劑型以及藥品控釋、緩釋等化合物：新化合物，形態(tài)晶型等、粒徑影響溶出速率、選擇性專利、活性代謝物等劑量方法或工藝適用比方治療相對預(yù)防藥物輸送- 通用還是靶向器械第七頁，共七十八頁。什么是仿制藥？仿制藥Generic Product是相對參照藥物Reference Listed Drug而言的，參照藥物可以是專利藥也可以是其他仿制藥授權(quán)式非專利藥 authorized generic

3、 product)：專利藥公司在專利塊到期的時候申請的仿制藥，自己生產(chǎn)或者授權(quán)給下屬機(jī)構(gòu)。申請比較簡單，通常沒有單獨的ANDA號碼，而是包括在專利藥的NDA中。狹義的仿制藥：專利藥公司以外的公司在專利過期后，或者是合法取得專利藥公司的授權(quán)而生產(chǎn)的藥品。與專利藥在如下方面具有可比性：劑型，平安性，劑量，用藥途徑，質(zhì)量，藥物表現(xiàn)和適用癥.FDA: 仿制藥一般不需要動物和人體臨床數(shù)據(jù)來證明平安性和有效性。仿制藥申請人應(yīng)該用科學(xué)的手段來證明該仿制藥與參照藥是生物等效的，一種方法就是用24到36個健康志愿者來評估。第八頁，共七十八頁。全球醫(yī)藥工業(yè)收入及展望全球年度藥品支出2022年預(yù)計到達(dá)約1.08萬億

4、美元來源：Sun Pharmaceutical 2022 年報第九頁，共七十八頁。全球醫(yī)藥工業(yè)收入及展望年度藥品支出 地域新興醫(yī)藥市場：中國，印度，巴西，俄羅斯，土耳其，委內(nèi)瑞拉，潑辣，阿根廷，墨西哥，越南，南非，泰國，印尼，羅馬尼亞，埃及，巴基斯坦，烏克蘭第十頁，共七十八頁。全球醫(yī)藥工業(yè)收入及展望品牌藥仿制藥及其他注：1、仿制藥包括品牌仿制藥2、其他包括非處方藥和未分類的藥物第十一頁，共七十八頁。印度藥業(yè)印度藥業(yè)2022年收入：260億美元，其中仿制藥出口110億美元藥業(yè)整體9.5%及仿制藥17%的年增長率新加坡于2022年開設(shè)印度仿制藥快速注冊通道成功占領(lǐng)美國仿制藥市場并不斷穩(wěn)固第十二頁，

5、共七十八頁。印度藥業(yè)的優(yōu)勢分析政府的大力支持諾華制藥 vs 印度政府：對Gilvec, 一種專利藥的不同的鹽是新的專利藥還是仿制藥的爭執(zhí)2006年印度專利局駁回專利申請，并已經(jīng)兩次駁回諾華的上訴。制藥工業(yè)的整合自由市場經(jīng)濟(jì)降低貿(mào)易壁壘全球頂尖的IT業(yè)來源：CCI (Corporate Catalyst India) 2022 -03報告第十三頁，共七十八頁。印度藥業(yè)的優(yōu)勢分析雄厚的技術(shù)根底合成化學(xué)的專家 逆向仿制的長久歷史 從70年代初印度專利法修訂后開始本錢優(yōu)勢相對較低的本錢：基建和熟練的員工巨大的資源優(yōu)勢大量的科學(xué)家英語作為母語的優(yōu)勢大量從北美以及歐洲返回印度的人才第十四頁，共七十八頁。印

6、度藥業(yè)的優(yōu)勢分析強(qiáng)勁的民族工業(yè)不斷提高的國際注冊/法規(guī)方面的理解高質(zhì)量且產(chǎn)能豐裕的生產(chǎn)能力速度強(qiáng)烈的企業(yè)家精神對印度醫(yī)藥工業(yè)增長和被國際認(rèn)可的渴望快速的學(xué)以致用 充足的資金支持近十幾年股市的前所未有的增長繼續(xù)在醫(yī)藥工業(yè)保持牛市 銷售、NDA申請/批準(zhǔn)數(shù)量第十五頁，共七十八頁。2、法律根底第十六頁，共七十八頁。法律根底聯(lián)邦食品、藥品和化裝品法 第505 節(jié)Food Drug & Cosmetic Act (FD&C Act)(Section 505)聯(lián)邦法規(guī)Code of Federal Regulations (21CFR)指南Guidance Documents第十七頁，共七十八頁。法律根底

7、 藥品食品法 Section 505505(b)(1): 新藥申請包括完整的平安性和有效性資料同時還有其他資料。數(shù)據(jù)歸申請人所有或者申請人有權(quán)引用。505(b)(2): 新藥申請包括完整的平安性和有效性資料，但是至少有一些資料并非申請人擁有或者可以引用。 可以用來申請對已注冊藥品的改變，如不同的鹽、醚，新的化合物，新的劑量，新的用藥途徑等505(j): 簡略新藥申請(仿制藥)包括的資料可以證明該仿制藥與參照藥物與以下等方面等價，如原料，劑型，全性，含量，用藥途徑，質(zhì)量，標(biāo)簽等等。第十八頁，共七十八頁。法律根底 藥品食品法 Section 505505(b)(1) NDA505(b)(2) ND

8、A 505(j) ANDA前期臨床前期臨床-臨床臨床-兒科應(yīng)用兒科應(yīng)用-化學(xué)及微生物化學(xué)及微生物化學(xué)及微生物藥動學(xué)及生物利用度藥動學(xué)及可比較的生物利用度生物等效性標(biāo)簽標(biāo)簽標(biāo)簽專利信息專利信息-市場獨享請求專利認(rèn)證專利認(rèn)證-市場獨享請求及陳述市場獨享陳述第十九頁，共七十八頁。法律根底 聯(lián)邦法規(guī)21CFRFD&C Act (section 505)Code of Federal Regulations505(b)(1)新化合物(NCE)21CFR 314.50 申請的格式和內(nèi)容505(b)(2)改變已注冊藥物或新化合物21 CFR 314.54 改變已注冊藥物505(j)仿制藥21 CFR 314

9、.94 仿制藥申請的格式和內(nèi)容第二十頁，共七十八頁。法律根底 聯(lián)邦法規(guī) 21CFRCFR Title 21 Food and DrugsChapter I FDA Department of Health and Human ServicesSubchapter D 人用藥物Part 314 向FDA申請新藥Subpart A 通用條款Subpart B 新藥申請Subpart C 簡略新藥申請第二十一頁，共七十八頁。Subpart C 仿制藥申請 ANDA)314.92 適用藥品Sec. 314.92 可適用于仿制藥申請的藥品a可適用于314.93條款中限定的產(chǎn)品1和參照藥于314.3中定義

10、完全一樣的藥品：原料藥，劑型，含量，用法，使用條件，剔除還在市場專享期exclusivity)內(nèi)所以無法批準(zhǔn)新的仿制藥，或者專利被無視3按10.30和314.93進(jìn)行申請并由FDA認(rèn)可的藥物與參照藥相比有變更第二十二頁，共七十八頁。Subpart C 仿制藥申請 ANDA)314.93 變化Sec 314.93 要求變更仿制藥與參照藥相比的申請 Petition to request a change from a listed drug(a) 如申請藥物與專利藥有區(qū)別，F(xiàn)DA只接受本條款下(b)列出的變化，包含有其他變化的ANDA申請將不被批準(zhǔn)。(b)如果ANDA與專利藥有如下所述的變化，申

11、請人必須事先獲得FDA批準(zhǔn)，以順利遞交該ANDA申請：使用方法，劑型，含量，或者聯(lián)合用藥combination drug, 多活性成分中的一種活性成分被替代第二十三頁，共七十八頁。Subpart C 仿制藥申請 ANDA)314.93 變化Sec 314.93 要求變更的申請(c)為獲得FDA批準(zhǔn)可以遞交如(b)所述的ANDA申請，申請人應(yīng)根據(jù)10.20的要求，按照10.30的格式遞交一份預(yù)申請，該預(yù)申請應(yīng)包含10.30以及本條款(314.93)要求的內(nèi)容。如10.20和10.30的要求與本條款不一致，以本條款為準(zhǔn)。第二十四頁，共七十八頁。Subpart C 仿制藥申請 ANDA)314.93

12、 變化Sec 314.93 要求變更的申請(d)預(yù)申請人應(yīng)注明專利藥，提供一份待申請的仿制藥和一份該專利藥的標(biāo)簽、說明書的文件(labeling)，并提供其他信息說明該仿制藥與參照藥的活性成分相當(dāng)對于聯(lián)合用藥中的活性成分變化，如不同的酯或者鹽(e)FDA會在收到此申請的90天內(nèi)批準(zhǔn)或者拒絕接受。第二十五頁，共七十八頁。Subpart C 仿制藥申請 ANDA)314.94 內(nèi)容和格式Sec 314.94簡略藥品申請的內(nèi)容和格式傳統(tǒng)的遞交方式要求3份相同的材料，分別用于存檔，審核和存放在生產(chǎn)商所屬地FDA的辦公室。(a)仿制藥申請(b)需要進(jìn)行DESI (drug efficacy study

13、investigation)審核的的藥品 針對1938到1962年進(jìn)入市場的藥品和其他一些藥品(c)空白(d)簡略藥品申請的格式第二十六頁，共七十八頁。Subpart C 仿制藥申請 ANDA)314.94 (a)仿制藥申請的內(nèi)容申請人應(yīng)遞交如下資料356h申請表目錄仿制藥申請的根底，申請中必須標(biāo)明用于生物等效性研究的參照藥。申請應(yīng)包括：參照藥名稱，劑型，劑量。如與參照藥物有變更，參照藥應(yīng)為按照10.30或者314.93申請且由FDA批準(zhǔn)的預(yù)申請中的參照藥。聲明該參照藥是否還享有市場獨享期 - 505(j)(4)(D)基于10.30或者314.93的申請有變更，說明預(yù)申請的編號FDA號碼及FD

14、A的批準(zhǔn)函第二十七頁，共七十八頁。Subpart C 仿制藥申請 ANDA)314.94 (a)仿制藥申請的內(nèi)容使用條件：仿制藥與參照藥應(yīng)一致，并參照兩者的標(biāo)簽活性成分對于單活性成分仿制藥，提供資料說明該活性成分與參照藥的相同，并參照兩者的標(biāo)簽對于聯(lián)合用藥，提供資料說明活性成分與參照藥的相同或者變更已按照314.93進(jìn)行申請并被其批準(zhǔn)，并參照兩者的標(biāo)簽用藥方法，劑型和劑量提供資料說明仿制藥與參照藥相同，并參照兩者的標(biāo)簽第二十八頁，共七十八頁。Subpart C 仿制藥申請 ANDA)314.94 (a)仿制藥申請的內(nèi)容生物等效性研究提供完整的BE報告說明仿制藥與參照藥生物等效對按照314.93

15、進(jìn)行的仿制藥申請，按FDA要求提供完整的BA、BE及其他報告對每個BE案例，提供分析和統(tǒng)計所使用的方法標(biāo)簽提供仿制藥和參照藥標(biāo)簽并比較第二十九頁，共七十八頁。Subpart C 仿制藥申請 ANDA)314.94 (a)仿制藥申請的內(nèi)容化學(xué)、生產(chǎn)和控制 (CMC)如314.50 (d)(1)所述，提供除了批紀(jì)錄母本以外的原料藥，制劑資料及環(huán)境影響- (v)如輔料有變化，提供該輔料的詳細(xì)內(nèi)容 注射劑，眼、耳藥及局部用藥樣品，包括原料，產(chǎn)品和標(biāo)準(zhǔn)品其他文件按314.50(g)要求，如引用的信息，翻譯件如原本為非英語等第三十頁，共七十八頁。Subpart C 仿制藥申請 ANDA)314.94 (a

16、)仿制藥申請的內(nèi)容專利認(rèn)證 Patent Certification仿制藥申請必須要包括專利認(rèn)證文件 - 基于申請人的認(rèn)知，該文件聲明如下所列認(rèn)證的一種Paragraph I Certification 沒有專利Paragraph II Certification - 專利已過期Paragraph III Certification 專利到某一日期過期Paragraph IV Certification 專利無效，無法執(zhí)行，或者待申請仿制藥不會損害現(xiàn)有專利財務(wù)聲明 part 54 Financial Certification提供臨床試驗執(zhí)行人負(fù)責(zé)治療和評估的名單，主要是保證執(zhí)行人和申請人沒有

17、直接的利益關(guān)系第三十一頁，共七十八頁。Subpart C 仿制藥申請 ANDA)314.96 待批準(zhǔn)申請地修訂已遞交但是待批準(zhǔn)的仿制藥申請可以進(jìn)行修訂，修訂文件的遞交應(yīng)該包括除了在原來申請中包括的BE研究報告以外的所有新的數(shù)據(jù)的完整報告。包括了重要補(bǔ)充信息的申請，會延長該仿制藥申請的審核時間。申請人應(yīng)該同時遞交一份聲明，聲明已有一份同樣的文件已遞交申請人所在地的FDA機(jī)構(gòu)。第三十二頁，共七十八頁。Subpart D FDA收到申請后的行為314.101 遞交ANDA申請并獲得號碼(a) FDA會在收到申請的60天以內(nèi)決定該申請是否可以注冊并獲得進(jìn)一步的審核。如果不存在如(d)或者(e)中間的情

18、況，F(xiàn)DA會接受注冊申請并以書面形式通知申請人。正式接受申請的時間是收到申請的第60天，然后開始180天的審核期。 注：由于大量的ANDA申請積壓，F(xiàn)DA發(fā)布了新的規(guī)定，要求一定的審核費用，費用的數(shù)量由當(dāng)年的ANDA審核數(shù)量該數(shù)量由FDA決定來確定。如果FDA決定不接受該ANDA申請，F(xiàn)DA會書面通知申請人并告知原因。申請人可以書面回復(fù)FDA30天以內(nèi)要求非正式會議。第三十三頁，共七十八頁。Subpart D FDA收到申請后的行為314.101 遞交ANDA申請并獲得號碼(b) 在初審之后， 無論FDA是否允許該申請的注冊，F(xiàn)DA會議書面的形式通知申請人。(d) 以下情況FDA可能會拒絕接受

19、申請：無申請表，內(nèi)容格式不合要求， 內(nèi)容不完整，缺少環(huán)境評估報告25.40或者25.30/25.31)，翻譯件不準(zhǔn)確、完整，缺少聲明非臨床試驗符合part 58要求或者不符合的原因的，臨床試驗符合part 56或者50的要求，或者不符合的原因的(e)以下情況FDA會拒絕接受申請：該藥品屬于Public Health Service Act (42 U.S.C. 201et seq.)和subchapter F管轄的范圍，或者該藥品已有仿制藥且還在5年市場獨享期內(nèi)(e) FDA收到申請后180天以及因為補(bǔ)充修訂可能有的延長會批準(zhǔn)，或拒絕申請但是給與申請人一個聽證會的時機(jī)以答復(fù)FDA的全面回復(fù)信件

20、complete response letter。 第三十四頁，共七十八頁。Subpart D FDA收到申請后的行為314.102 FDA和申請人的溝通可以是聯(lián)系電話 ，書信或會議。所有記錄應(yīng)保存。對審核過程中發(fā)現(xiàn)的相對容易改正的問題如CMC和申請程序上的問題，F(xiàn)DA會及早通知申請人。其他主要的問題那么主要是通過全面回復(fù)信件。90天會議 不適用于ANDA申請審核后會議其他會議第三十五頁，共七十八頁。Subpart D FDA收到申請后的行為314.106 海外數(shù)據(jù)如果符合以下條件，用作唯一申請依據(jù)的海外數(shù)據(jù)可以被批準(zhǔn)。海外數(shù)據(jù)適用于美國的人群以及醫(yī)療程序研究由被認(rèn)可的研究機(jī)構(gòu)完成FDA不一定

21、對研究機(jī)構(gòu)進(jìn)行現(xiàn)場檢查即可接受該數(shù)據(jù)，或者在FDA認(rèn)為有進(jìn)行現(xiàn)場檢查的必要時，該數(shù)據(jù)能通過現(xiàn)場檢查或者其他合理的方式的驗證。如果申請完全依賴海外數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA鼓勵申請人與FDA進(jìn)行“申前會議。第三十六頁，共七十八頁。Subpart D FDA收到申請后的行為314.110 全面回復(fù)信件Complete Response Letter全面回復(fù)信件包括審核發(fā)現(xiàn)的缺陷，說明FDA已經(jīng)完成數(shù)據(jù)的審核，數(shù)據(jù)缺乏，以及FDA的建議。申請人的行動重申請撤回申請要求聽證會申請人沒有行動：超過1年沒有回復(fù)，F(xiàn)DA認(rèn)為申請人撤回申請，發(fā)出書面通知。申請人應(yīng)在收到此信后30天內(nèi)回復(fù)沒有及時答復(fù)的合理原因，否那么申請撤

22、銷。第三十七頁，共七十八頁。Subpart D FDA收到申請后的行為314.122 參照藥已撤市的簡略申請以已撤市藥品為參照藥的ANDA申請，申請人必須提出請求，已確定參照藥是否因為平安性或者是有效性的原因撤市。收到請求后，F(xiàn)DA會根據(jù)314.161確認(rèn)參照藥是否因為平安性或者是有效性的原因撤市。如果參照藥因為平安性或者有效性的原因撤市，ANDA將不被批準(zhǔn)。第三十八頁，共七十八頁。Subpart D FDA收到申請后的行為314.127 拒絕批準(zhǔn)ANDA生產(chǎn)、包裝、檢驗藥品的方法或者廠房設(shè)施無法確保產(chǎn)品的質(zhì)量ANDA申請中的數(shù)據(jù)/資料缺乏以顯示每個待批準(zhǔn)的使用條件已經(jīng)在參照藥中被批準(zhǔn)。如果藥

23、品只有一個活性成分，數(shù)據(jù)缺乏以證明待批準(zhǔn)的活性成分和參照藥一樣；或者對多成分的藥品而言，數(shù)據(jù)缺乏以說明活性成分與參照藥一致，或者沒有活性成分變更的預(yù)申請。第三十九頁，共七十八頁。Subpart D FDA收到申請后的行為314.127 拒絕批準(zhǔn)ANDA對于用藥方法，劑型或者濃度與參照藥一致的ANDA，數(shù)據(jù)/資料缺乏以證明；對于不一樣的，沒有預(yù)申請對于有變更的ANDA，申請缺少FDA要求的資料。BE數(shù)據(jù)缺乏；如有變更，申請資料缺乏以說明新的活性成分與原來的產(chǎn)品有相同的藥理和治療效果。第四十頁，共七十八頁。Subpart D FDA收到申請后的行為314.127 拒絕批準(zhǔn)ANDAANDA申請與參照

24、藥的標(biāo)簽不一致-資料缺乏輔料、配方不平安，可能引起平安性或者有效性的問題， 比方更改輔料因而產(chǎn)品不符合藥典，使用從未在此種用藥方法中批準(zhǔn)使用的輔料，等參照藥由于潛在平安原因已經(jīng)被撤市或者暫時中止供給申請人或者進(jìn)行BE研究的合同方拒絕接受FDA檢查第四十一頁，共七十八頁。Subpart E 新藥的聽證程序314.127聽證會的通知直接送達(dá)申請人或者在Federal Register上發(fā)布。申請人在收到通知或者FR上的公布日期內(nèi)30天內(nèi)書面回復(fù)FDA要求聽證會的召開并在60天內(nèi)提供完整的研究資料主要是臨床資料第四十二頁，共七十八頁。3、中國企業(yè)申請仿制藥 ANDA路徑圖第四十三頁，共七十八頁。成功

25、的根底成熟的GMP環(huán)境：人員，設(shè)施，設(shè)備，研發(fā)能力目標(biāo)產(chǎn)品的選擇經(jīng)濟(jì)支持第四十四頁，共七十八頁。ANDA路徑圖ANDA的申請資料主要分為：原料藥制劑BE研究行政信息第四十五頁，共七十八頁。ANDA路徑圖 原料藥對仿制藥的原料有透徹的了解314.50 (d)(1)(i)USP原料非USP原料藥 (DMF)雜質(zhì)：工藝雜質(zhì)和降解產(chǎn)物，應(yīng)作強(qiáng)降解試驗；基因毒性雜質(zhì)；殘留溶劑；重金屬是否光學(xué)化合物晶形粒徑分布穩(wěn)定性第四十六頁，共七十八頁。ANDA路徑圖 制劑前期準(zhǔn)備獲得參照藥品逆向研發(fā)。輔料的選擇包裝的選擇分析方法的開展和驗證質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)確實定工藝參數(shù)的優(yōu)化：制粒，枯燥，混合，壓片，包衣等第四十七頁，共七十

26、八頁。ANDA路徑圖 制劑實驗批至少為待批準(zhǔn)批量的10% 測試并放行溶出度研究：可搜索FDA網(wǎng)站的溶出度方法數(shù)據(jù)庫 :/ /scripts/cder/dissolution/index.cfm，應(yīng)盡量做多酸度條件下的溶出。穩(wěn)定性試驗，用于將來對有效期的支持用于BE研究驗證批正常批量工藝驗證穩(wěn)定性第四十八頁，共七十八頁。ANDA路徑圖 BE研究常見問題公司需要在FDA注冊嗎？要有GMP檢查嗎？把藥品送去美國做研究需要什么手續(xù)？在哪里做？怎么做？需要多少受試者受試者的要求是什么？性別，年齡，種群等怎么確定BE研究方案符合FDA的要求以防止資源浪費？第四十九頁，共

27、七十八頁。ANDA路徑圖 BE研究公司需要在FDA注冊嗎？要有GMP檢查嗎？把藥品送去美國做研究需要什么手續(xù)？在美國有代理公司不需要有注冊及GMP檢查在正式開始BE研究前需要開IND，產(chǎn)品用于研究目的進(jìn)入美國第五十頁，共七十八頁。ANDA路徑圖 BE研究在哪里做？怎么做？需要多少受試者？受試者的要求是什么？怎么確定BE研究方案符合FDA的要求以防止資源浪費？可以在新加坡或者是印度做，但是考慮到可接受性，以在美國作為佳。在確定研究方案前，應(yīng)從FDA網(wǎng)站仔細(xì)觀察對照藥的臨床數(shù)據(jù)，以確認(rèn)是否有特殊作用人群。如果參照藥有食品效應(yīng)研究的話，或者即使參照藥沒有，但是食物可能對藥物的釋放和吸收有影響的時候，

28、仿制藥也要進(jìn)行該研究。第五十一頁，共七十八頁。ANDA路徑圖 BE研究在哪里做？怎么做？需要多少受試者？受試者的要求是什么？怎么確定BE研究方案符合FDA的要求以防止資源浪費？BE方案執(zhí)行前應(yīng)該由FDA審核，以確保數(shù)據(jù)的完整性和可接受性Bio-waiver可能可以獲得第五十二頁，共七十八頁。文件系統(tǒng)的準(zhǔn)備和檢查ANDA的遞交以及審核簡圖ANDA遞交ANDA預(yù)審可接受且完整是否要求現(xiàn)場檢查CMC內(nèi)容審核標(biāo)簽審核BE研究報告審核第五十三頁，共七十八頁。文件系統(tǒng)的準(zhǔn)備和檢查Review Checklist該檢查清單會按季度更新并發(fā)布在FDA OGD的網(wǎng)站上按清單檢查，確認(rèn)包括所有需要的信息如有缺陷，

29、回復(fù)必須在10個工作日內(nèi)上交OGD。第五十四頁，共七十八頁。文件系統(tǒng)的準(zhǔn)備和檢查Module 1 Administrative1.1.2 356h表一定要包括與生產(chǎn)活動有關(guān)的所有相關(guān)廠家，包括原料，制劑以及外包實驗室的名稱、功能，以及每個廠商的聯(lián)系人名參照橙皮書“Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations,來確定參照藥的擁有人第五十五頁，共七十八頁。文件系統(tǒng)的準(zhǔn)備和檢查Module 1 Administrative1.2 Cover Letter電子注冊不需要1.2.1 Form FDA 3674 (PDF)C

30、ompliance with Section 402(j) ofThe Public Health Service Act, Added By Title VIII of The Food and DrugAdministration Amendments Act of 2007應(yīng)由BE研究方提供相關(guān)證明存檔第五十六頁，共七十八頁。文件系統(tǒng)的準(zhǔn)備和檢查Module 1 AdministrativeTable of Contents1.3.2Field Copy Certification電子注冊不需要1.3.3Debarment Certification GDEA Generic Drug

31、Enforcement Act of 1992 (GDEA)需要原始簽名申請人必須聲明不會雇用任何按GDEA 306(k)(1)和(2)不得從事制藥行業(yè)的組織或者個人，并聲明負(fù)責(zé)研發(fā)和申報ANDA的員工在過去5年內(nèi)沒有違反GDEA 306(k)(1)和(2)規(guī)定的被FDA禁止從業(yè)的人員名單可以通過書面申請獲得 - Division of Compliance Policy (HFC-230)第五十七頁，共七十八頁。文件系統(tǒng)的準(zhǔn)備和檢查Module 1 AdministrativeTable of Contents1.3.4Financial Certification1.3.5Patent C

32、ertification 1.4.1 ReferencesDMF授權(quán)信，Type II 原料，Type III包材美國代理授權(quán)書，如果有代理，代理也必須要在356h表上簽名1.12.4Request for Comments and Advice如果需要自己的商標(biāo)或者品牌，需要一個單獨的電子申請第五十八頁，共七十八頁。文件系統(tǒng)的準(zhǔn)備和檢查Module 1 Administrative1.12.11Basis for Submission1.12.12Comparison between Generic Drug and RLD-505(j)(2)(A)Conditions of Use原料，輔

33、料，用藥方法，劑型，劑量1.12.14Environmental Impact Analysis Statement申請人應(yīng)聲明生產(chǎn)活動符合聯(lián)邦、州以及當(dāng)?shù)丨h(huán)保法規(guī) 。一定要有簽名根據(jù)21CFR 25.31要求豁免第五十九頁，共七十八頁。文件系統(tǒng)的準(zhǔn)備和檢查Module 1 Administrative1.12.15Request for Waiver 要求不做BE研究1.14.1Draft Labeling4 copies of draft labeling if not electronic1 side by side by side labeling comparison of cont

34、ainers and carton with all differences highlighted and annotated1 package insert (content of labeling) submitted electronicallyElectronic submission requirements All ANDAs submitted after June 8, 2004, are required to provide labeling in electronic format第六十頁，共七十八頁。文件系統(tǒng)的準(zhǔn)備和檢查Module 1 Administrative1

35、.14.3Listed Drug Labeling1 side by side labeling comparison of package and patient insert with all differences annotated and explained1 RLD label and 1 RLD container label第六十一頁，共七十八頁。文件系統(tǒng)的準(zhǔn)備和檢查Module 2 Quality Overall Summary2.3.S Drug Substance2.3.P Drug Product2.7 Clinical Summary (BE)這些文件應(yīng)該是PDF格式

36、，可以執(zhí)行搜索功能，即從word文件轉(zhuǎn)為PDF文件。掃描的PDF文件也必須進(jìn)行加工以便進(jìn)行文字搜索。第六十二頁，共七十八頁。文件系統(tǒng)的準(zhǔn)備和檢查Module 3 Drug Substance/Product3.2.S Drug Substance3.2.P Drug Product生產(chǎn)商信息應(yīng)該和356h表格一致，并列出CFN, FEI或DUNS號碼。如有美國代理，需加上其名稱成品穩(wěn)定性數(shù)據(jù)應(yīng)包括：加速穩(wěn)定性試驗：4個數(shù)據(jù)點0，1，2，3月或者3 個數(shù)據(jù)點0，3，6月加上12個月的長期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)第六十三頁，共七十八頁。文件系統(tǒng)的準(zhǔn)備和檢查Module 3 Drug Substance/Prod

37、uct3.2.S Drug Substance3.2.P Drug Product生產(chǎn)商信息應(yīng)該和356h表格一致，并列出CFN, FEI或DUNS號碼。如有美國代理，需加上其名稱以表格形式提供輔料供給商的名稱和地址，以及供給商的COA在S43和P53加上聲明，同意如有需要，樣品可以被提供給FDA；另外，即使是藥典方法也需要做方法確認(rèn)。成品穩(wěn)定性數(shù)據(jù)應(yīng)包括：加速穩(wěn)定性試驗：4個數(shù)據(jù)點0，1，2，3月或者3 個數(shù)據(jù)點0，3，6月加上12個月的長期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)第六十四頁，共七十八頁。文件系統(tǒng)的準(zhǔn)備和檢查Module 3 Drug Substance/Product3.2.R 3.2.R.1.SExecuted batch records3.2.R.2.S Comparability protocol3.2.R.3.SMethods validation package3.2.R.1.P.1Executed batch records3.2.R.1.P.2 Information on components 用于生產(chǎn)試驗批的原輔包材的COA，3.2.R.2.PComparability protocol3.2.R.3.PMethods validation package第六十五頁，共七十八頁。文件系統(tǒng)的準(zhǔn)備和檢查Module 5 Cli