注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查要求及問(wèn)題分析課件

1、原料藥注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查要求及問(wèn)題分析 1主要內(nèi)容一、藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查相關(guān)管理規(guī)定二、藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查的組織實(shí)施三、原料藥注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查要點(diǎn)及判定原則 四、原料藥注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查問(wèn)題分析五、結(jié)束語(yǔ)2一、藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查相關(guān)管理規(guī)定3藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查相關(guān)管理規(guī)定新藥生產(chǎn)第六十一條：申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)自收到生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查通知之日起6個(gè)月內(nèi)向國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心提出現(xiàn)場(chǎng)檢查申請(qǐng)第六十二條：國(guó)家局藥品認(rèn)證管理中心在收到生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查申請(qǐng)后，應(yīng)當(dāng)在30日內(nèi)組織對(duì)樣品的批量生產(chǎn)過(guò)程等進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)檢查，確認(rèn)核定的生產(chǎn)工藝的可行性，同時(shí)抽取1批樣品（生物制品抽取三批樣品），送進(jìn)行該藥品標(biāo)準(zhǔn)復(fù)

2、核的藥品檢驗(yàn)所檢驗(yàn)，并在完成現(xiàn)場(chǎng)檢查后10日內(nèi)將生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查報(bào)告送交國(guó)家局藥品審評(píng)中心5藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查相關(guān)管理規(guī)定新藥生產(chǎn)第六十三條：樣品應(yīng)當(dāng)在取得藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范認(rèn)證證書(shū)的車間生產(chǎn)；新開(kāi)辦藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品生產(chǎn)企業(yè)新建藥品生產(chǎn)車間或者新增生產(chǎn)劑型的，其樣品生產(chǎn)過(guò)程應(yīng)當(dāng)符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的要求6藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查相關(guān)管理規(guī)定仿制藥第七十七條：省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當(dāng)自受理申請(qǐng)之日起5日內(nèi)組織對(duì)研制情況和原始資料進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)檢查，并應(yīng)當(dāng)根據(jù)申請(qǐng)人提供的生產(chǎn)工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)組織進(jìn)行生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查，現(xiàn)場(chǎng)抽取連續(xù)生產(chǎn)的3批樣品，送藥品檢驗(yàn)所檢驗(yàn)樣品的生產(chǎn)應(yīng)當(dāng)符合本辦法第六十三條

3、的規(guī)定7藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查相關(guān)管理規(guī)定補(bǔ)充申請(qǐng)第一百一十七條：對(duì)藥品生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)讓、變更處方和生產(chǎn)工藝可能影響產(chǎn)品質(zhì)量等的補(bǔ)充申請(qǐng)，省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當(dāng)根據(jù)其藥品注冊(cè)批件附件或者核定的生產(chǎn)工藝，組織進(jìn)行生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查，藥品檢驗(yàn)所應(yīng)當(dāng)對(duì)抽取的3批樣品進(jìn)行檢驗(yàn)8藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查相關(guān)管理規(guī)定藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查，是指藥品監(jiān)督管理部門對(duì)所受理藥品注冊(cè)申請(qǐng)批準(zhǔn)上市前的樣品批量生產(chǎn)過(guò)程等進(jìn)行實(shí)地檢查，確認(rèn)其是否與核定的或申報(bào)的生產(chǎn)工藝相符合的過(guò)程，同時(shí)抽取樣品送藥檢所檢驗(yàn)10藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查相關(guān)管理規(guī)定國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局負(fù)責(zé)全國(guó)藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查的組織協(xié)調(diào)和監(jiān)督管理。同時(shí)負(fù)責(zé)組織

4、新藥、生物制品批準(zhǔn)上市前的生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查；負(fù)責(zé)組織進(jìn)口藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查；負(fù)責(zé)組織對(duì)藥品審評(píng)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)核查；負(fù)責(zé)組織涉及藥品注冊(cè)重大案件的有因核查 12 藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查相關(guān)管理規(guī)定新藥、生物制品生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心對(duì)于新藥、生物制品的注冊(cè)申請(qǐng)，經(jīng)審評(píng)符合規(guī)定的，通知申請(qǐng)人申請(qǐng)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查，同時(shí)告知國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)自收到生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查通知之日起6個(gè)月內(nèi)向國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心提出藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查的申請(qǐng)，報(bào)送藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查申請(qǐng)表14 藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查相關(guān)管理規(guī)定新藥、生物制品生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查國(guó)家食品藥

5、品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心在收到生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查的申請(qǐng)后，根據(jù)核定的生產(chǎn)工藝組織對(duì)樣品批量生產(chǎn)過(guò)程等進(jìn)行生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查核查組在現(xiàn)場(chǎng)檢查時(shí)應(yīng)抽取1批樣品，填寫藥品注冊(cè)抽樣記錄單及藥品注冊(cè)檢驗(yàn)通知書(shū)，并將樣品、藥品注冊(cè)抽樣記錄單、藥品注冊(cè)檢驗(yàn)通知書(shū)及相關(guān)資料一并送交進(jìn)行該藥品標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核的藥品檢驗(yàn)所 15 藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查相關(guān)管理規(guī)定仿制藥生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查 省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門受理仿制藥申請(qǐng)后，根據(jù)申請(qǐng)人申報(bào)的生產(chǎn)工藝組織對(duì)樣品批量生產(chǎn)過(guò)程等進(jìn)行生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查 核查組在現(xiàn)場(chǎng)檢查時(shí)抽取連續(xù)生產(chǎn)的3批樣品，填寫藥品注冊(cè)抽樣記錄單及藥品注冊(cè)檢驗(yàn)通知書(shū)，將樣品、藥品注冊(cè)抽樣記錄單、藥品注冊(cè)檢驗(yàn)通知書(shū)及

6、相關(guān)資料一并送交藥品檢驗(yàn)所16 藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查相關(guān)管理規(guī)定補(bǔ)充申請(qǐng)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查 按照藥品注冊(cè)管理辦法第一百一十七條的規(guī)定需進(jìn)行生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查的補(bǔ)充申請(qǐng)，凡生產(chǎn)工藝未發(fā)生變更的，申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)填寫藥品補(bǔ)充申請(qǐng)表和藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查申請(qǐng)表，并連同有關(guān)申報(bào)資料報(bào)送所在地省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門受理申請(qǐng)后，應(yīng)當(dāng)根據(jù)其藥品注冊(cè)批件組織對(duì)樣品批量生產(chǎn)過(guò)程等進(jìn)行生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查 17 藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查相關(guān)管理規(guī)定補(bǔ)充申請(qǐng)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查 生產(chǎn)工藝發(fā)生變更的，申請(qǐng)人填寫藥品補(bǔ)充申請(qǐng)表，并連同有關(guān)申報(bào)資料報(bào)送所在地省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門省、自治區(qū)、直轄市藥品

7、監(jiān)督管理部門受理后將申報(bào)資料報(bào)送國(guó)家局藥品審評(píng)中心進(jìn)行技術(shù)審評(píng)。經(jīng)審評(píng)符合規(guī)定的，通知申請(qǐng)人申請(qǐng)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查，申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)自收到生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查通知之日起6個(gè)月內(nèi)向受理其注冊(cè)申請(qǐng)的省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門提出生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查的申請(qǐng)，報(bào)送藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查申請(qǐng)表18二、藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查的組織實(shí)施20 藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查的組織實(shí)施藥品監(jiān)督管理部門在實(shí)施藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查前，首先制定核查方案，組織核查組，通知被核查單位，并告知申請(qǐng)人生產(chǎn)周期較長(zhǎng)的原料藥，應(yīng)提前與藥品監(jiān)督管理部門聯(lián)系，報(bào)送詳細(xì)的生產(chǎn)計(jì)劃安排，或直接作為附件提供 藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查申請(qǐng)表 生產(chǎn)計(jì)劃表1 生產(chǎn)計(jì)劃表221 藥品注冊(cè)

8、生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查的組織實(shí)施藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)檢查開(kāi)始時(shí)，應(yīng)召開(kāi)首次會(huì)議首次會(huì)議主要內(nèi)容包括：通報(bào)核查組人員組成；確認(rèn)檢查范圍；介紹現(xiàn)場(chǎng)檢查安排；聲明檢查依據(jù)與檢查標(biāo)準(zhǔn)；強(qiáng)調(diào)廉政紀(jì)律；落實(shí)陪同人員；聽(tīng)取企業(yè)匯報(bào)；針對(duì)預(yù)備會(huì)議發(fā)現(xiàn)問(wèn)題和企業(yè)匯報(bào)發(fā)現(xiàn)問(wèn)題進(jìn)行提問(wèn)23 藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查的組織實(shí)施藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)檢查開(kāi)始時(shí)，應(yīng)召開(kāi)首次會(huì)議被核查單位應(yīng)配合核查組工作，提供相應(yīng)的申報(bào)資料、原始記錄等材料，并保證所提供的資料真實(shí)、有效 被核查單位應(yīng)主動(dòng)說(shuō)明擬檢查品種檢查期間的生產(chǎn)安排，征得核查組同意后盡快安排生產(chǎn)24 藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查的組織實(shí)施核查組如實(shí)記錄檢查過(guò)程中發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題，必要時(shí)予以取證根據(jù)生產(chǎn)安排情況，核查

9、組需要多次進(jìn)入生產(chǎn)車間，對(duì)關(guān)鍵生產(chǎn)過(guò)程進(jìn)行檢查，對(duì)生產(chǎn)過(guò)程是否符合真實(shí)性、是否符合GMP的要求進(jìn)行檢查，如中間體的合成、精制、干燥、包裝等其他需要檢查的還包括：原輔料和成品倉(cāng)庫(kù)、質(zhì)檢、研發(fā)部門等26 藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查的組織實(shí)施核查組在結(jié)束檢查前需要對(duì)樣品進(jìn)行抽樣并封存，由申報(bào)單位自行送藥檢所檢驗(yàn)抽樣人員按照隨機(jī)抽樣原則和方法抽取完整包裝的樣品，抽取樣品的數(shù)量為樣品全檢用量的3倍量建議原料藥每批樣品均分為至少三個(gè)小包裝，以便于藥檢所檢驗(yàn)時(shí)分發(fā)27 藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查的組織實(shí)施完成現(xiàn)場(chǎng)檢查后，核查組組長(zhǎng)組織對(duì)檢查結(jié)果進(jìn)行討論匯總，形成檢查結(jié)果，撰寫檢查報(bào)告、記錄等材料。匯總期間，被檢查單位人

10、員應(yīng)回避檢查結(jié)束前召開(kāi)末次會(huì)議，宣讀檢查結(jié)果和發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題等若被檢查單位對(duì)檢查結(jié)果無(wú)異議，核查組全體人員及被檢查單位負(fù)責(zé)人應(yīng)在檢查報(bào)告上簽名，并加蓋被檢查單位公章。觀察員參加的檢查，觀察員也要簽名28 藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查的組織實(shí)施被檢查單位對(duì)現(xiàn)場(chǎng)檢查人員、程序、檢查結(jié)果等有異議時(shí)，可在5個(gè)工作日內(nèi)向派出核查組的部門或藥品監(jiān)督管理部門提出申訴。相關(guān)部門會(huì)及時(shí)核實(shí)，若情況屬實(shí)會(huì)及時(shí)解決現(xiàn)場(chǎng)檢查結(jié)束后，核查組應(yīng)形成綜合評(píng)定結(jié)論，經(jīng)全體人員簽名后按照要求將檢查報(bào)告及相關(guān)資料報(bào)送派出部門30三、原料藥注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查要點(diǎn)及判定原則31原料藥注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查要點(diǎn)及判定原則主要針對(duì)真實(shí)性、一致性和規(guī)范性進(jìn)行

11、檢查，不評(píng)判申報(bào)資料的科學(xué)性實(shí)地確證生產(chǎn)情況及條件，對(duì)生產(chǎn)過(guò)程以及原始記錄進(jìn)行審查，未發(fā)現(xiàn)真實(shí)性問(wèn)題、且與核定的/申報(bào)的生產(chǎn)工藝相符合的，則通過(guò)檢查發(fā)現(xiàn)真實(shí)性問(wèn)題或與核定的/申報(bào)的生產(chǎn)工藝不相符的，則不通過(guò)檢查32 原料藥注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查要點(diǎn)及判定原則 需要強(qiáng)調(diào)指出的是：生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查是對(duì)整個(gè)申報(bào)單位的整體規(guī)范運(yùn)行情況進(jìn)行檢查，不只是僅針對(duì)申報(bào)品種和負(fù)責(zé)藥品注冊(cè)的部門，所以需要注冊(cè)、生產(chǎn)、質(zhì)檢、倉(cāng)儲(chǔ)等多部門綜合參與現(xiàn)場(chǎng)檢查 33 原料藥注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查要點(diǎn)及判定原則五個(gè)要素機(jī)構(gòu)與人員廠房與設(shè)施、設(shè)備原輔料和包裝材料樣品批量生產(chǎn)過(guò)程質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室34 原料藥注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查要點(diǎn)及判定原則四個(gè)基本要

12、素有明確崗位職責(zé)的、經(jīng)過(guò)適當(dāng)培訓(xùn)的合格人員組成的組織機(jī)構(gòu)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的原輔料、包裝材料合適的廠房、設(shè)施和設(shè)備系統(tǒng)的管理和工藝文件，如工藝規(guī)程、質(zhì)量控制程序、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及其他標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，保證制造的全過(guò)程受控35 原料藥注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查要點(diǎn)及判定原則檢查要點(diǎn)可以歸納為六個(gè)方面：生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查所涉及活動(dòng)與資料的真實(shí)性生產(chǎn)批量與其實(shí)際生產(chǎn)條件和能力的匹配性批量生產(chǎn)和質(zhì)量控制與申報(bào)的（或核定的）處方工藝、原輔料和包裝材料來(lái)源、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的一致性36 原料藥注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查要點(diǎn)及判定原則檢查要點(diǎn)可以歸納為六個(gè)方面：設(shè)備、工藝驗(yàn)證數(shù)據(jù)對(duì)關(guān)鍵工藝參數(shù)的支持性避免交叉污染措施的可行性（包括清潔方法效果驗(yàn)證數(shù)據(jù)）本品

13、種生產(chǎn)過(guò)程藥品GMP符合性37 原料藥注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查要點(diǎn)及判定原則三性確證： 真實(shí)性；一致性；規(guī)范性（GMP） 真實(shí)性是本質(zhì)屬性38 原料藥注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查要點(diǎn)及判定原則機(jī)構(gòu)和人員企業(yè)應(yīng)建立藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理組織機(jī)構(gòu)，并能夠確保各級(jí)部門和人員正確履行職責(zé)查看企業(yè)組織機(jī)構(gòu)圖，查看生產(chǎn)質(zhì)量管理組織機(jī)構(gòu)及功能設(shè)置，是否涵蓋生產(chǎn)、質(zhì)量、倉(cāng)儲(chǔ)、設(shè)備等方面內(nèi)容企業(yè)分管注冊(cè)、生產(chǎn)及質(zhì)量的負(fù)責(zé)人以及中層干部的基本情況，如職務(wù)、職稱、學(xué)歷、所學(xué)專業(yè)、從事所負(fù)責(zé)工作的年限等質(zhì)量管理部門的主要職責(zé)是否有明確的規(guī)定，主要職責(zé)不得委派給其他人生產(chǎn)部門的主要職責(zé)是否有明確的規(guī)定39 原料藥注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查要點(diǎn)及判定原則

14、機(jī)構(gòu)和人員參與樣品批量生產(chǎn)的各級(jí)人員，包括物料、樣品生產(chǎn)、質(zhì)量檢驗(yàn)、質(zhì)量保證等人員是否具備履行其職責(zé)的實(shí)際能力各部門管理人員和技術(shù)人員應(yīng)具有足夠的數(shù)量，具有相應(yīng)的學(xué)歷和專業(yè)知識(shí)。例如申報(bào)品種較多的申報(bào)單位是否具有相應(yīng)的研發(fā)機(jī)構(gòu)、人員等通過(guò)實(shí)際操作或詢問(wèn)的方式檢查上述人員對(duì)新增品種的生產(chǎn)工藝操作、質(zhì)量檢驗(yàn)操作以及物料管理等的熟悉程度，對(duì)發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題能不能及時(shí)判斷并按規(guī)定處理40 原料藥注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查要點(diǎn)及判定原則機(jī)構(gòu)和人員樣品批量生產(chǎn)前上述人員是否進(jìn)行過(guò)與本產(chǎn)品生產(chǎn)和質(zhì)量控制有關(guān)的培訓(xùn)及藥品GMP培訓(xùn)，并有培訓(xùn)記錄現(xiàn)場(chǎng)檢查其實(shí)際操作能力檢查培訓(xùn)記錄，是否有關(guān)于申報(bào)品種相關(guān)的培訓(xùn)內(nèi)容。看其是否經(jīng)過(guò)

15、與申報(bào)原料藥生產(chǎn)特定操作的有關(guān)知識(shí)，包括化學(xué)反應(yīng)的原理、操作要求、安全防護(hù)、每步反應(yīng)的注意事項(xiàng)等；若為無(wú)菌原料藥，培訓(xùn)內(nèi)容是否包括無(wú)菌方面的特殊要求等應(yīng)由具有相關(guān)資質(zhì)的人員定期組織培訓(xùn)現(xiàn)場(chǎng)詢問(wèn)參加生產(chǎn)操作人員，考察其對(duì)操作和相關(guān)工藝參數(shù)的熟悉程度培訓(xùn)內(nèi)容應(yīng)歸檔保存41 原料藥注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查要點(diǎn)及判定原則廠房與設(shè)施、設(shè)備生產(chǎn)廠房及其設(shè)施、生產(chǎn)設(shè)備、倉(cāng)儲(chǔ)條件等應(yīng)滿足樣品批量生產(chǎn)的要求現(xiàn)場(chǎng)查看是否具有與新增品種相適應(yīng)的生產(chǎn)條件，如合成、精制、干燥等工序的生產(chǎn)設(shè)備是否符合要求；是否具有與新增品種相適應(yīng)的潔凈級(jí)別的生產(chǎn)廠房特殊原料藥的生產(chǎn)是否符合要求，例如青霉素類、頭孢菌素類、抗腫瘤類、激素類等倉(cāng)儲(chǔ)條

16、件應(yīng)適應(yīng)新增產(chǎn)品的要求，如新增產(chǎn)品需要陰涼保存，需要看是否具有陰涼庫(kù)；有機(jī)溶劑及化學(xué)危險(xiǎn)品的存放是否有相應(yīng)的排風(fēng)、降溫等措施42 原料藥注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查要點(diǎn)及判定原則廠房與設(shè)施、設(shè)備生產(chǎn)批量應(yīng)與實(shí)際生產(chǎn)條件和能力匹配動(dòng)態(tài)生產(chǎn)的批量應(yīng)與現(xiàn)場(chǎng)生產(chǎn)設(shè)備相適應(yīng)，一般不應(yīng)少于大生產(chǎn)批量的十分之一現(xiàn)場(chǎng)生產(chǎn)設(shè)備的型號(hào)、容量等關(guān)鍵指標(biāo)要與申報(bào)資料中一致，不得使用未經(jīng)申報(bào)的設(shè)備生產(chǎn)樣品若車間有兩條以上不同生產(chǎn)能力的生產(chǎn)線，需在現(xiàn)場(chǎng)檢查申請(qǐng)表中說(shuō)明使用哪一條生產(chǎn)線43 原料藥注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查要點(diǎn)及判定原則廠房與設(shè)施、設(shè)備非專有生產(chǎn)線的，應(yīng)充分評(píng)估新增產(chǎn)品與原有產(chǎn)品安全生產(chǎn)方面的風(fēng)險(xiǎn)，并能有效防止交叉污染對(duì)新增品種

17、所使用的設(shè)備進(jìn)行清潔驗(yàn)證為適應(yīng)新產(chǎn)品的生產(chǎn)要求，原有廠房、設(shè)施等做了變更的，應(yīng)按照要求經(jīng)過(guò)必要的驗(yàn)證（IQ/OQ/PQ）44 原料藥注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查要點(diǎn)及判定原則原輔料和包裝材料有原輔料和包裝材料的購(gòu)入、儲(chǔ)存、發(fā)放、使用等管理制度并嚴(yán)格執(zhí)行現(xiàn)場(chǎng)檢查時(shí)查看上述規(guī)章制度，并對(duì)其實(shí)際執(zhí)行情況進(jìn)行檢查對(duì)關(guān)鍵原輔料、直接接觸藥品的包裝材料進(jìn)行供應(yīng)商審計(jì)，并建立供應(yīng)商檔案物料應(yīng)建立臺(tái)賬和庫(kù)存卡，物料存放位置和數(shù)量等應(yīng)與庫(kù)存卡標(biāo)明的一致應(yīng)按照各種物料的儲(chǔ)存要求存放，并防止交叉污染45 原料藥注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查要點(diǎn)及判定原則原輔料和包裝材料批量生產(chǎn)過(guò)程中使用的物料必須有合法來(lái)源。現(xiàn)場(chǎng)查看所使用的物料的發(fā)票、購(gòu)貨

18、合同、藥品注冊(cè)證、進(jìn)口藥品注冊(cè)證、檢驗(yàn)報(bào)告等材料批量生產(chǎn)過(guò)程中使用的物料必須與注冊(cè)申報(bào)資料中載明的一致?，F(xiàn)場(chǎng)查看倉(cāng)庫(kù)庫(kù)存、車間使用的物料是否與申報(bào)資料中一致物料的購(gòu)入、儲(chǔ)存、發(fā)放、使用、庫(kù)存等的數(shù)量是否對(duì)應(yīng)注冊(cè)期間建議不要變更原輔料來(lái)源，事先做好供應(yīng)商審計(jì)46 原料藥注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查要點(diǎn)及判定原則原輔料和包裝材料應(yīng)制定原輔料、包裝材料的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)對(duì)使用的原輔料、包裝材料進(jìn)行檢驗(yàn)，應(yīng)有檢驗(yàn)規(guī)程、SOP、原始記錄和檢驗(yàn)報(bào)告書(shū)等文件對(duì)物料的抽樣、檢驗(yàn)等過(guò)程進(jìn)行檢查。如抽查某物料的進(jìn)貨量、件數(shù)、取樣時(shí)間、取樣量、取樣容器；取樣后被取樣的物料包裝的密封、標(biāo)記情況，樣品的登記、儲(chǔ)存和分發(fā)的情況等47 原料藥

19、注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查要點(diǎn)及判定原則樣品批量生產(chǎn)過(guò)程應(yīng)制定樣品生產(chǎn)工藝規(guī)程，工藝規(guī)程的內(nèi)容與申報(bào)或核定的處方、工藝以及批生產(chǎn)記錄的內(nèi)容一致工藝規(guī)程一般以下內(nèi)容：品名以及代號(hào)成品有效期（可附穩(wěn)定性考察總結(jié)，證明有效期制訂有依據(jù)）產(chǎn)品劑型、規(guī)格和批量所用原輔料清單（闡明每一原料的名稱、代號(hào)和用量，對(duì)加工過(guò)程中可能消失的物料應(yīng)作說(shuō)明）物料平衡限度，必要時(shí)，應(yīng)說(shuō)明中間產(chǎn)品的物料平衡限度 48 原料藥注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查要點(diǎn)及判定原則樣品批量生產(chǎn)過(guò)程主要設(shè)備一覽表及說(shuō)明關(guān)鍵設(shè)備的準(zhǔn)備（如設(shè)備的清洗、組裝、校驗(yàn)、滅菌等）方法和相應(yīng)的方法編號(hào)詳細(xì)的加工步驟（如物料的核對(duì)、預(yù)處理，加入物料的順序，混合時(shí)間，溫度等）中間

20、體質(zhì)量控制方法及其合格限度 半成品的貯存要求，包括容器、標(biāo)簽及特殊貯存條件 必要的安全、避光等特別注意事項(xiàng)49 原料藥注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查要點(diǎn)及判定原則樣品批量生產(chǎn)過(guò)程應(yīng)進(jìn)行工藝驗(yàn)證，驗(yàn)證數(shù)據(jù)應(yīng)支持批量生產(chǎn)的關(guān)鍵工藝參數(shù)工藝驗(yàn)證的基礎(chǔ)是工藝設(shè)備及輔助系統(tǒng)已經(jīng)完成，且符合設(shè)定要求工藝驗(yàn)證中應(yīng)對(duì)關(guān)鍵工藝參數(shù)進(jìn)行監(jiān)測(cè)并以正式記錄形式收集在驗(yàn)證文件中查看申報(bào)注冊(cè)產(chǎn)品驗(yàn)證的完整記錄，看工藝運(yùn)行是否穩(wěn)定，特別要看產(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程中出現(xiàn)的偏差及處理意見(jiàn)必要時(shí)查看輔助系統(tǒng)等的驗(yàn)證資料50 原料藥注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查要點(diǎn)及判定原則樣品批量生產(chǎn)過(guò)程檢查申報(bào)品種驗(yàn)證的全部材料，看是否符合GMP可追溯性的要求如系無(wú)菌原料藥，還檢

21、查以下驗(yàn)證的內(nèi)容和結(jié)果：器具、設(shè)備（灌裝器具、接收容器）滅菌程序驗(yàn)證的驗(yàn)證報(bào)告容器干熱滅菌驗(yàn)證數(shù)據(jù)生產(chǎn)人員無(wú)菌工作服的清潔、滅菌記錄無(wú)菌生產(chǎn)環(huán)境的監(jiān)控?cái)?shù)據(jù)51 原料藥注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查要點(diǎn)及判定原則樣品批量生產(chǎn)過(guò)程應(yīng)針對(duì)新增品種進(jìn)行清潔驗(yàn)證設(shè)備的清潔程度可用化學(xué)或儀器分析方法測(cè)試。目測(cè)能檢測(cè)到用取樣和/或分析方法測(cè)不到的集中在小面積上的嚴(yán)重污染，清潔驗(yàn)證的合格標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)包括“目測(cè)合格”一般無(wú)法為清潔驗(yàn)證設(shè)立一個(gè)通用方法或限度標(biāo)準(zhǔn)。因?yàn)樯陥?bào)品種使用的設(shè)備和生產(chǎn)工藝千差萬(wàn)別，確立殘留物限度必須對(duì)所有有關(guān)物質(zhì)有足夠的了解，而且所定的限度必須是現(xiàn)實(shí)的、能達(dá)到和能被驗(yàn)證的所有關(guān)鍵設(shè)備均應(yīng)做清潔驗(yàn)證52 原料藥

22、注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查要點(diǎn)及判定原則樣品批量生產(chǎn)過(guò)程應(yīng)針對(duì)新增品種進(jìn)行清潔驗(yàn)證應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的性質(zhì)和生產(chǎn)設(shè)備實(shí)際情況，制定科學(xué)合理的，能實(shí)現(xiàn)并通過(guò)適當(dāng)?shù)姆椒z驗(yàn)的限度標(biāo)準(zhǔn)。合格標(biāo)準(zhǔn)由申報(bào)單位自己確定可以采用分級(jí)管理的方法：如化學(xué)原料藥全過(guò)程的清潔可分為兩級(jí)，前期合成階段的殘留物對(duì)最終產(chǎn)品的影響較小，可采用“二級(jí)清潔”，清潔后可用于中間體生產(chǎn)。清潔的要求可以是目檢潔凈、無(wú)可見(jiàn)殘留物，必要時(shí)要考慮化學(xué)殘留量；從粗品精制開(kāi)始，采用“一級(jí)清潔”，合格標(biāo)準(zhǔn)可以是目檢潔凈、無(wú)可見(jiàn)殘留物，且需要考慮化學(xué)、清潔劑殘留和微生物污染水平53 原料藥注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查要點(diǎn)及判定原則樣品批量生產(chǎn)過(guò)程應(yīng)針對(duì)新增品種進(jìn)行清潔驗(yàn)證有無(wú)

23、清潔驗(yàn)證規(guī)程，規(guī)程中是否規(guī)定了清潔方法（使用什么水或清潔劑、溫度、壓力、時(shí)間、經(jīng)清潔后設(shè)備可貯存的最長(zhǎng)時(shí)間），同品種不同批之間的清潔、品種變更時(shí)的清潔是否有明確規(guī)定和記錄清潔驗(yàn)證采用的檢驗(yàn)方法應(yīng)進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證54 原料藥注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查要點(diǎn)及判定原則樣品批量生產(chǎn)過(guò)程應(yīng)針對(duì)新增品種進(jìn)行清潔驗(yàn)證新生產(chǎn)線的清潔驗(yàn)證需注意以下問(wèn)題：選擇的清潔參照物及理由取樣點(diǎn)位置清潔達(dá)到的標(biāo)準(zhǔn)取樣的方法.55 原料藥注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查要點(diǎn)及判定原則樣品批量生產(chǎn)過(guò)程生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)操作人員應(yīng)按照工藝規(guī)程、崗位SOP的要求進(jìn)行操作現(xiàn)場(chǎng)查看操作人員是否按照文件規(guī)定進(jìn)行各項(xiàng)操作，操作的熟練程度對(duì)生產(chǎn)過(guò)程中出現(xiàn)的問(wèn)題能不能及時(shí)正確處理操

24、作過(guò)程中是否有違反GMP相關(guān)規(guī)定的情況現(xiàn)場(chǎng)查看設(shè)施設(shè)備的型號(hào)等是否與申報(bào)資料中一致若車間有多條生產(chǎn)線或某個(gè)工序有多個(gè)不同規(guī)格的生產(chǎn)設(shè)備，需明確使用哪些型號(hào)的設(shè)備.56 原料藥注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查要點(diǎn)及判定原則樣品批量生產(chǎn)過(guò)程批生產(chǎn)記錄應(yīng)真實(shí)、完整，及時(shí)。應(yīng)至少包括以下內(nèi)容：產(chǎn)品名稱、規(guī)格、生產(chǎn)批號(hào)生產(chǎn)以及重要中間工序開(kāi)始、結(jié)束的日期和時(shí)間；每一生產(chǎn)工序的操作人、復(fù)核人的簽名每一原輔料的批號(hào)、檢驗(yàn)控制號(hào)以及實(shí)際稱量的數(shù)量（包括投入的回收或返工處理產(chǎn)品的批號(hào)及數(shù)量）57 原料藥注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查要點(diǎn)及判定原則樣品批量生產(chǎn)過(guò)程批生產(chǎn)記錄應(yīng)真實(shí)、完整，及時(shí)。應(yīng)至少包括以下內(nèi)容：所有相關(guān)生產(chǎn)操作或活動(dòng)，以及所

25、用主要生產(chǎn)設(shè)備的編號(hào)中間控制和所得結(jié)果的記錄以及操作人員、復(fù)核人的簽名不同生產(chǎn)工序所得產(chǎn)量及必要的物料平衡計(jì)算特殊問(wèn)題的記錄，包括對(duì)偏離生產(chǎn)工藝規(guī)程的偏差情況的詳細(xì)說(shuō)明，并經(jīng)簽字批準(zhǔn)批檢驗(yàn)報(bào)告單 58 原料藥注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查要點(diǎn)及判定原則樣品批量生產(chǎn)過(guò)程關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備使用記錄時(shí)間與批量生產(chǎn)時(shí)間是否一致已生產(chǎn)批次樣品的使用量、庫(kù)存量與實(shí)際生產(chǎn)量是否一致樣品生產(chǎn)使用的物料量、庫(kù)存量與總量是否吻合59 原料藥注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查要點(diǎn)及判定原則質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室是否具有樣品及相關(guān)原輔料檢驗(yàn)所需的各種儀器、設(shè)備、標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)等核對(duì)各種儀器、設(shè)備名稱、型號(hào)等是否與申報(bào)資料、藥品注冊(cè)研制現(xiàn)場(chǎng)申報(bào)表、藥品生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查申請(qǐng)表

26、中一致從申報(bào)資料中抽取有代表性的圖譜進(jìn)行溯源檢查特殊儀器、部件等是否具備，如特殊檢測(cè)器、色譜柱保溫設(shè)備、手性柱等現(xiàn)場(chǎng)進(jìn)行某項(xiàng)檢驗(yàn)操作，考察試驗(yàn)人員的熟悉程度，是否真正參與了前期工作標(biāo)準(zhǔn)品、對(duì)照品等的來(lái)源、使用及庫(kù)存情況，是否與申報(bào)資料一致60 原料藥注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查要點(diǎn)及判定原則質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)儀器、設(shè)備是否經(jīng)過(guò)檢定合格，儀器是否有使用記錄是否有委托檢驗(yàn)，如有委托是否符合相關(guān)規(guī)定查看檢定記錄、證書(shū)等證明性文件查看儀器使用記錄查看委托檢驗(yàn)協(xié)議、檢驗(yàn)報(bào)告等61 原料藥注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查要點(diǎn)及判定原則質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量控制部門是否具有與樣品檢驗(yàn)相關(guān)的文件與申報(bào)資料一致的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)取樣規(guī)程和記錄申報(bào)品種

27、的檢驗(yàn)操作規(guī)程和記錄申報(bào)品種的檢驗(yàn)方法驗(yàn)證記錄，包括微生物限度檢查方法驗(yàn)證資料62 原料藥注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查要點(diǎn)及判定原則質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室是否按規(guī)定留樣并進(jìn)行穩(wěn)定性考察穩(wěn)定性考察留樣應(yīng)足夠穩(wěn)定性試驗(yàn)方案應(yīng)與申報(bào)資料一致：包括加速試驗(yàn)、長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)條件，考察指標(biāo)、樣品包裝材料等及時(shí)對(duì)穩(wěn)定性考察作記錄63四、原料藥注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查問(wèn)題分析64原料藥注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查問(wèn)題分析申報(bào)單位對(duì)注冊(cè)核查工作重視程度不夠有的申報(bào)單位認(rèn)為現(xiàn)場(chǎng)核查工作只跟負(fù)責(zé)注冊(cè)的人員有關(guān)，其他部門人員只是配合檢查，沒(méi)有意識(shí)到檢查重點(diǎn)是對(duì)產(chǎn)品整個(gè)生產(chǎn)過(guò)程進(jìn)行全面檢查，生產(chǎn)過(guò)程是否符合GMP相關(guān)規(guī)定、能否生產(chǎn)出合格產(chǎn)品等有的申報(bào)單位由于

28、注冊(cè)、生產(chǎn)、質(zhì)檢等部門協(xié)調(diào)不好，核查組提問(wèn)時(shí)互相推諉，造成不良后果 65原料藥注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查問(wèn)題分析不知道如何準(zhǔn)備，不了解檢查要求對(duì)藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)檢查管理規(guī)定以及檢查要點(diǎn)不了解，不知道檢查內(nèi)容有的申報(bào)單位對(duì)注冊(cè)檢查工作不熟悉，不知道如何準(zhǔn)備，核查組到現(xiàn)場(chǎng)后才發(fā)現(xiàn)某些材料準(zhǔn)備不全有的申報(bào)單位注冊(cè)申報(bào)資料已經(jīng)受理，相關(guān)部門準(zhǔn)備安排現(xiàn)場(chǎng)檢查了，申報(bào)單位以原輔料未備齊、設(shè)備損壞、生產(chǎn)線改造等理由申請(qǐng)延期檢查 66原料藥注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查問(wèn)題分析生產(chǎn)安排不合理，不符合GMP基本要求同品種不同批號(hào)或不同品種間清場(chǎng)不符合要求同時(shí)申報(bào)兩個(gè)原料藥品種，申請(qǐng)同時(shí)檢查，但是僅有一條生產(chǎn)線故意延長(zhǎng)或縮短生產(chǎn)周期.67原

29、料藥注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查問(wèn)題分析樣品批量生產(chǎn)前未對(duì)有關(guān)人員進(jìn)行與申請(qǐng)注冊(cè)產(chǎn)品生產(chǎn)和質(zhì)量控制有關(guān)的培訓(xùn)及藥品GMP培訓(xùn)，或者培訓(xùn)效果不好 這里強(qiáng)調(diào)的是與申報(bào)產(chǎn)品有關(guān)的培訓(xùn)，除了提供申報(bào)單位其他的培訓(xùn)記錄外，還要提供被核查品種直接相關(guān)的培訓(xùn)記錄，例如生產(chǎn)工藝關(guān)鍵控制點(diǎn)、崗位SOP等的培訓(xùn)記錄培訓(xùn)效果不好主要表現(xiàn)在操作人員對(duì)工藝規(guī)程中有關(guān)要求掌握不熟練，操作步驟不熟悉，準(zhǔn)備不充分造成操作忙亂無(wú)序68原料藥注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查問(wèn)題分析樣品批量生產(chǎn)前未對(duì)有關(guān)人員進(jìn)行與申請(qǐng)注冊(cè)產(chǎn)品生產(chǎn)和質(zhì)量控制有關(guān)的培訓(xùn)及藥品GMP培訓(xùn)，或者培訓(xùn)效果不好 生產(chǎn)操作人員對(duì)工藝規(guī)程、崗位SOP等不熟悉，在操作中不能嚴(yán)格按照要求進(jìn)行操

30、作，對(duì)核查組的提問(wèn)不能作出回答。當(dāng)核查人員向崗位具體操作人員詢問(wèn)時(shí)，操作人員不回答，而由車間主任或其他人員回答 69原料藥注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查問(wèn)題分析批量生產(chǎn)過(guò)程與實(shí)際生產(chǎn)設(shè)施不適應(yīng)現(xiàn)場(chǎng)用于生產(chǎn)的生產(chǎn)設(shè)備、型號(hào)與申報(bào)資料中不一致生產(chǎn)批量過(guò)少，無(wú)法采用申報(bào)設(shè)備進(jìn)行生產(chǎn)，現(xiàn)場(chǎng)生產(chǎn)時(shí)采用中試設(shè)備甚至小試設(shè)備生產(chǎn)設(shè)備前后不匹配，例如合成工序設(shè)備偏小，精制工序設(shè)備偏大，幾批粗品混成一批精制或者相反70原料藥注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查問(wèn)題分析未制訂產(chǎn)品生產(chǎn)工藝規(guī)程或者工藝規(guī)程內(nèi)容不符合規(guī)定有的申報(bào)單位未對(duì)申報(bào)品種制定工藝規(guī)程，或者工藝規(guī)程內(nèi)容較為簡(jiǎn)單，對(duì)生產(chǎn)的指導(dǎo)意義不大工藝規(guī)程是依據(jù)申報(bào)/核定的生產(chǎn)工藝制定的，在符合

31、申報(bào)或核定的生產(chǎn)工藝的基礎(chǔ)上更加具體化71原料藥注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查問(wèn)題分析檢驗(yàn)設(shè)備、設(shè)施現(xiàn)場(chǎng)檢驗(yàn)儀器與申報(bào)資料不一致。如HPLC的品牌、型號(hào)等缺少檢驗(yàn)必須的配件、標(biāo)準(zhǔn)品、對(duì)照品等。如按照申報(bào)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，某品種的有關(guān)物質(zhì)檢查時(shí)需要對(duì)色譜柱保溫，且有已知雜質(zhì)檢查，現(xiàn)場(chǎng)檢查發(fā)現(xiàn)無(wú)色譜柱保溫設(shè)施，無(wú)已知雜質(zhì)對(duì)照品或來(lái)源不符合規(guī)定，或者無(wú)異構(gòu)體檢查專用手性柱等儀器使用記錄不規(guī)范72原料藥注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查問(wèn)題分析原輔料、包裝材料來(lái)源與申報(bào)資料不一致注冊(cè)期間不建議變更原輔料來(lái)源原輔料生產(chǎn)單位已停產(chǎn)，無(wú)法購(gòu)買到；或者原輔料、內(nèi)包材等的進(jìn)口注冊(cè)證已到期未在國(guó)內(nèi)重新注冊(cè)等某種輔料有兩個(gè)以上企業(yè)提供，現(xiàn)場(chǎng)使用的與注冊(cè)申報(bào)