ANCA相關(guān)小血管炎

1、ANCA相關(guān)小血管炎 (AAV)內(nèi) 容血管炎的定義和分類ANCA的檢測和意義AAV的概述 WG CSS MPAAAV的治療 定義:血管炎是發(fā)生在血管壁的炎癥，炎癥細(xì) 胞可以是中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞或者肉芽腫形成臨床表現(xiàn)因受累血管的類型、大小、部位及病理特點(diǎn)不同而表現(xiàn)各異。其常累及全身多個系統(tǒng)，引起多系統(tǒng)多臟器功能障礙，但也可局限于某一臟器。系統(tǒng)性血管炎常累及的部位為皮膚、腎臟、肺、神經(jīng)系統(tǒng)等。本組疾病臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，變化多樣，大多數(shù)屬疑難雜癥。系統(tǒng)性血管炎 歷 史1936年描述了韋格納肉芽腫 (Wegeners granulomatosis, WG)1948年提及“顯微鏡下的動脈周圍炎” (m

2、icroscopic form of polyarteritis nodosa)，即現(xiàn)在的顯微鏡下多血管炎 (Microscopic Polyangiitis，MPA)1951年描述了變應(yīng)性肉芽腫性血管炎 (Churg-Strauss syndrome, CSS) 血管炎的分類模擬圖血管炎的分類樹狀圖三小血管的血管炎 1. 韋格納肉芽腫* 累及呼吸道的肉芽腫性炎癥，涉及到小到中血管的壞死性血管炎（如毛細(xì)血管、微小靜脈、微小動脈、動脈），壞死性腎小球腎炎多見。 2. Churg-Strauss綜合征*（變應(yīng)性肉芽腫性血管炎）累及呼吸道的高嗜酸細(xì)胞肉芽腫性炎癥，涉及到小到中等大小血管的壞死性血管炎

3、，并伴有哮喘和高嗜酸細(xì)胞血癥。 3. 顯微鏡下多血管炎* 累及小血管（毛細(xì)血管、微小靜脈、或微小動脈）的壞死性血管炎，很少或無免疫物沉積，也可能涉及小及中等動脈。壞死性腎小球腎炎很多見，肺的毛細(xì)血管炎也常發(fā)生。 4. 過敏性紫癜 (Henoch-Schnlein purpura) 累及小血管（毛細(xì)血管、微小靜脈、微小動脈）的、伴有IgA免疫物沉積為主的血管炎，典型的累及皮膚、腸道及腎小球，伴有關(guān)節(jié)痛或關(guān)節(jié)炎 5. 原發(fā)性冷球蛋白血癥血管炎 累及小血管（毛細(xì)血管、微小靜脈、微小動脈）的、伴有冷球蛋白免疫物沉積和冷球蛋白血癥的血管炎。皮膚及腎小球常被累及。 6. 皮膚白細(xì)胞破碎性血管炎 局限性皮膚

4、白細(xì)胞破碎性血管炎，無系統(tǒng)性血管炎或腎小球腎炎*：和ANCA密切相關(guān)Chapel Hill 會議關(guān)于系統(tǒng)性血管炎的命名及其定義疾 病 分 布 流行病學(xué)調(diào)查的主要資料都是來源于歐洲，亞洲、非洲等的相關(guān)資料較少 各地總的年發(fā)病率為39141.54/百萬成年人口 歐美資料顯示最常見的原發(fā)性血管炎為GCA、WG、MPA和CSS 歐洲血管炎疾病的相對構(gòu)成比 巨細(xì)胞動脈炎占21.4%結(jié)節(jié)性多動脈炎（包括經(jīng)典型PAN和MPA）占11.8%過敏性紫癜占9.3%韋格納肉芽腫和白細(xì)胞碎裂性血管炎各占8.5%多發(fā)性大動脈炎占6.3%川崎病占5.2%變應(yīng)性肉芽腫性血管炎占2.0%其他（包括其他類型血管炎和未分類的血管

5、炎）占27.0%內(nèi) 容血管炎的定義和分類ANCA的檢測和意義AAV的概述 WG CSS MPAAAV的治療抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體 Antineutrophil cytoplasmic antibody ANCA1982年，Davies，節(jié)段性壞死性腎小球腎炎1985年，van der Wouder，韋格納肉芽腫1988年，F(xiàn)alk，系統(tǒng)性血管炎和壞死性新月體腎小球腎炎1989年，Targen，炎性腸病2005年，12th International ANCA WorkshopANCA的抗體譜以對中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞胞漿成分為靶抗原中性粒細(xì)胞為主、單核細(xì)胞比重很少實(shí)質(zhì)是胞質(zhì)中的顆粒蛋白酶中性粒細(xì)胞

6、胞漿的嗜天青顆粒(azurophil granules)單核細(xì)胞胞漿中的溶菌酶(lysozyme)少部分 中性粒細(xì)胞特異性顆粒、胞漿和核質(zhì)ANCA靶抗原在中性粒細(xì)胞胞漿中的分布嗜天青顆粒特異性顆粒胞漿蛋白酶3(PR3)乳鐵蛋白(LF)a-烯醇酶髓過氧化物酶(MPO)溶菌酶(LYS)催化酶(Catalase)殺菌/通透性增高蛋白(BPI)肌動蛋白(actin)人白細(xì)胞彈性蛋白酶(HLE)組織蛋白酶G(CG)溶菌酶(LYS)天青殺素(AZU)防御素(DEF)b-葡萄糖醛酸酶(b-glucuronidase)人溶酶體相關(guān)膜蛋白2(H-LAMP2)應(yīng)用乙醇固定的白細(xì)胞制備的抗原底物片，IIF主要表現(xiàn)兩

7、種陽性熒光模型： C-ANCAP-ANCAC-ANCAC-ANCA胞漿彌漫性分布均勻的顆粒樣染色，并在核葉之間有重染者稱之為胞漿型，其靶抗原主要是PR3(85-90%)注：箭頭處為淋巴細(xì)胞 C-ANCA靶抗原蛋白水解酶3（PR3）殺菌/通透性增高蛋白（BPI） 彈性蛋白酶（HLE） 組織蛋白酶G（CG）天青殺素（Azu）P-ANCAP-ANCA中性粒細(xì)胞呈環(huán)繞細(xì)胞核周圍的胞質(zhì)亮染，表現(xiàn)為粒細(xì)胞核周的陽性熒光染色者稱為P-ANCA，其靶抗原主要是MPO。 P-ANCA靶抗原髓過氧化物酶（MPO） 溶酶體(Lys)組織蛋白酶G (CG)乳鐵蛋白（LF） 天青殺素（Azu）血清抗體熒光素標(biāo)記的抗免疫

8、球蛋白細(xì)胞核細(xì)胞漿載片間接免疫熒光檢測的原理強(qiáng)陽離子蛋白，如MPO弱陽離子或中性蛋白，如PR3甲醛固定C-ANCA酒精固定P-ANCAC-ANCA兩種熒光模型的成因應(yīng)用乙醇固定的白細(xì)胞制備的抗原底物片，主要表現(xiàn)兩種陽性熒光染色型： cANCA pANCA 間接免疫熒光檢測的判定-1pANCA僅識別N和M，而ANA還同時識別L。如pANCA和ANA同時陽性，只有借助ELISA鑒定。以E天然熒光為基礎(chǔ)，可以確定ANCA亮度的分級。E可判定制片是否成功，細(xì)胞形態(tài)是否滿意。NMLEANCA相關(guān)熒光模型的鑒別乙醇固定片 C P P P或 H P 和 H P和 H甲醛固定片 CC CHEp-2片 結(jié)果判定

9、 cANCApANCA aANCA ANApANCA ANAaANCA ANAANCA檢測注意事項(xiàng)僅用IIF法檢測ANCA而無抗原檢測，降低了ANCA對疾病診斷的特異性僅檢測PR3和MPO，降低了ANCA的應(yīng)用范圍用IIF法檢測ANCA時，未能嚴(yán)格排除ANA的干擾，出現(xiàn)假陽性結(jié)果需IIF（篩選）和ELISA（確定）聯(lián)合檢測與ANCA相關(guān)的疾病系統(tǒng)性血管炎：WG、MPA、CSS結(jié)締組織?。篠LE、RA、SSc 、SS 自身免疫性肝病：AIH，PBC，PSC腎炎：新月體腎炎、原發(fā)性局灶型壞死性腎小球腎炎炎性腸病：潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病感染、阿米巴肝膿腫 C-ANCA/PR3-ANCA在系統(tǒng)性血管炎

10、中的分布P-ANCA/MPO-ANCA在系統(tǒng)性血管炎中的分布不典型ANCA在相關(guān)疾病中的分布aANCA抗原包括：BPI、LYS等ANCA與原發(fā)性小血管炎對AAV診斷的特異(72.5%)和敏感(98.4%)的工具多數(shù)情況下，PR3-ANCA/MPO- ANCA滴度和病情正相關(guān)即使IIF和ELISA聯(lián)合檢測，仍有相當(dāng)數(shù)量的AAV的ANCA陰性，此類患者仍需依靠臨床、其它實(shí)驗(yàn)室檢查和組織病理學(xué)檢查腎、肺、上呼吸道和支氣管活檢對診斷很有幫助和ANCA陽性血管炎相關(guān)的藥物別嘌醇頭孢噻肟肼苯噠嗪INF-a甲巰咪唑美滿霉素青霉胺苯妥英丙硫氧嘧啶類視黃醇柳氮磺吡啶噻嗪可卡因內(nèi) 容血管炎的定義和分類ANCA的檢

11、測和意義AAV的概述 WG CSS MPAAAV的治療AAV的概述少見病主要是老年人發(fā)病20人/百萬/年氣道和腎臟最常受累可致死亡或者器官 的慢性功能不全AAV的靶器官腎 (最常見) 75%90%肺 (50%)皮膚+腎 33%CNS 25%血管炎的病理I血管炎的病理 II內(nèi) 容血管炎的定義和分類ANCA的檢測和意義AAV的概述 WG CSS MPAAAV的治療病例簡介I患者男性， 58歲。主因咳嗽、咳痰2個月，右胸及多關(guān)節(jié)痛1個月入院?；颊?個月前受涼后出現(xiàn)咳嗽、咳少量黃痰，自服感冒藥等療效欠佳。1個月前無明顯誘因出現(xiàn)右側(cè)胸背部疼痛，伴肩、肘、腕、踝等關(guān)節(jié)疼痛，院外行肺CT檢查發(fā)現(xiàn)兩肺多發(fā)性團(tuán)

12、塊、結(jié)節(jié)，考慮炎性假瘤可能，予抗感染及對癥支持治療半個月，病情無明顯好轉(zhuǎn)，為求進(jìn)一步診治來本院就診，收入呼吸科住院。近2個月來體重下降約5 kg。自訴3年前曾發(fā)現(xiàn)有肺下部結(jié)節(jié)史，行胸膜活檢顯示胸膜間皮輕度增生，后自行消失;有抽煙史40年， 20支/天；有青霉素過敏史。 病例簡介II入院查體: T37. 6 ， R 21次/分， P 109次/分，Bp 96 /66mm Hg。慢性病容，輕度貧血貌，淺表淋巴結(jié)無腫大，耳鼻未見異常，鼻竇無壓痛，胸廓對稱，雙肺呼吸音粗，雙下肺可聞及少量濕羅音， HR 109次/分，律齊，未聞及病理性雜音;腹平軟，無壓痛反跳痛，肝脾不大，脊柱四肢關(guān)節(jié)無畸形，無明顯腫脹

13、壓痛等。實(shí)驗(yàn)室檢查:血常規(guī)：WBC 11. 2 109 /L，N 78. 4% ， Hb 94 g/L， PLT 443 109 /L， ESR 140 mm /h，CRP 179mg/L，尿常規(guī): BLD 50個/l，腎功、肝功轉(zhuǎn)氨酶正常范圍，但血白蛋白24 g/L; AFP、CEA 不高; RF 131IU /L ，ANA、ENA皆陰性，免疫球蛋白IgG、IgA、IgM和補(bǔ)體C3、C4均正常范圍；B超示肝膽脾腎未見異常聲像;胸片示雙下肺野見巨大團(tuán)塊影，左膈不清，左心緣顯示不清；肺CT顯示:左肺舌葉和雙下肺腫塊伴有中央大片壞死，其中右下肺病灶最大，約8. 5 cm，左下肺病灶較小約5 cm。

14、入院初步診斷:肺部腫塊查因：肺結(jié)核? 病例簡介III予一般抗感染及對癥處理等，療效不明顯，遂初次行CT引導(dǎo)下右肺病灶穿刺活檢術(shù)，病理結(jié)果示：送檢(肺組織)見大量壞死，有上皮樣細(xì)胞形成和多核巨細(xì)胞浸潤，考慮為結(jié)核病。予三聯(lián)抗癆治療1周余，無明顯療效，同時多次復(fù)查尿常規(guī)示Pro 0. 250. 75 g/ l，BLD + + + + ，尿蛋白定量0. 941. 86 g/24小時，兩次查c-ANCA ( + ) ，而多次痰涂片找抗酸菌和痰培養(yǎng)( - ) ，并且再次行左舌葉病灶穿刺活檢術(shù)，病理示送檢組織可見凝固性壞死及單核巨噬細(xì)胞、上皮樣細(xì)胞、多核巨細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、纖維母細(xì)胞組成的肉芽腫WG歷史背景

15、1931年柏林大學(xué)的醫(yī)學(xué)生Heinz Klinger首次報道兩例因血管壁的炎癥累及全身導(dǎo)致敗血癥而死亡的患者。1936年和1939年 Friederich Wegener醫(yī)生分別描述了三例以累及上下呼吸道的壞死性肉芽腫為突出癥狀癥候群的患者。此病也因Friederich Wegener醫(yī)生而得名。1954年Godman 和 Churg醫(yī)生又報道了七例類似患者并詳細(xì)報道了這種疾病的臨床及病理。1973年，美國國立衛(wèi)生院 (NIH) 的Fauci 和 Wolff報道了18例韋格納肉芽腫患者用激素加環(huán)磷酰胺治療后得到緩解，標(biāo)志著人們對韋格納肉芽腫的治療進(jìn)入新時期。1990年ACR 制定了韋格納肉芽腫

16、的診斷標(biāo)準(zhǔn)。 WG流行病學(xué)該病男性略多于女性，可見于從兒童到老年人的任何年齡段，但通常以中年人多發(fā)，85%的患者大于15歲，40 50歲是本病的發(fā)病高峰，患者的平均年齡是41歲。WG的發(fā)病率為每30 000 - 50 000人中有一人發(fā)病，其中97%的患者是高加索人，2%為黑人，1%為其他種族。韋格納肉芽腫在我國的發(fā)病情況目前尚無統(tǒng)計資料WG基本特性韋格納肉芽腫是一種壞死性肉芽腫性血管炎，病變累及小動脈、靜脈及毛細(xì)血管，偶爾累及大動脈典型的韋格納肉芽腫三聯(lián)征是指累及上呼吸道、肺及腎的病變，無腎臟受累者被稱為局限性韋格納肉芽腫。病理以血管壁的炎癥為特征，通常以鼻黏膜和肺組織的局灶性肉芽腫性炎癥為

17、開始，繼而進(jìn)展為血管的彌漫性壞死性肉芽腫性炎癥。WG的病因具體病因不明，可能無獨(dú)立的致病因素遺傳易感性家族聚集MHC： HLA-B50和B55，以及DR1、DR2、DR4、DR8、DR9和DQw7表達(dá)增加；相反，部分MHC基因表達(dá)可以減少，包括HLA-DR3、DR6、DR13以及DRB1*13 非MHC基因 ：抗胰蛋白酶 (a1-AT) 基因的表達(dá)、FcgR基因的多型性、TAP基因表達(dá)異常、相關(guān)細(xì)胞因子基因的多型性。 環(huán)境因素感染因素病毒：EBV、細(xì)小病毒B19 (parvoviral B19) 、CMV等 細(xì)菌 ：金葡菌，60% - 70%的WG患者鼻腔慢性攜帶金黃色葡萄球菌金黃色葡萄球菌陽

18、性的WG患者的復(fù)發(fā)率是陰性患者的8倍，抗金黃色葡萄球菌治療可明顯減少WG的復(fù)發(fā) 吸入或接觸有害的化學(xué)物質(zhì)：硅吸入WG的發(fā)病機(jī)制IPR3-ANCA的作用主要見于WG，具有特異性滴度與病情的活動有關(guān)？部分患者始終陰性，而且病情緩解滴度無下降，反之亦然？具有器官特異性WG的發(fā)病機(jī)制II內(nèi)皮細(xì)胞(EC)和AECAAECA滴度的消長與疾病的活動性相關(guān)，并可籍此將疾病本身的活動（AECA滴度升高）與并發(fā)的感染、腎功能不全、或藥物的副作用（AECA滴度不升高）等情況相區(qū)別。AECA的病理機(jī)制可能主要是通過免疫介導(dǎo)機(jī)制導(dǎo)致血管炎癥，而不是直接針對內(nèi)皮細(xì)胞的毒性作用 WG的發(fā)病機(jī)制IIIT細(xì)胞T細(xì)胞表型及生物學(xué)

19、功能的特異性 ：表達(dá)CD25、CD28、CD45RO和HLA-DR分子明顯增加 Th1/Th2型細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)換 :早期 Th1/IFN-g，肉芽腫形成，隨后Th2/IL-4為主，體液免疫，廣泛損傷Th3和Tr1細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)異常 ：抗炎和免疫抑制功能，數(shù)量降低CK: IL-2、IL-6、TNF-a等升高WG病理壞死性肉芽腫和血管炎病變部位小動脈、小靜脈動脈壁或動脈周圍或血管（動脈或微動脈）外區(qū)有中性粒細(xì)胞浸潤 肉芽種，最常侵犯的部位是副鼻竇、鼻咽腔、氣管粘膜、肺間質(zhì)和腎小球 肺泡毛細(xì)血管炎 腎臟病變的：局灶性壞死和不伴免疫球蛋白和以及補(bǔ)體沉積的新月體形成 WG肉芽腫形成WG臨床表現(xiàn)癥狀起病時總

20、計耳、鼻、喉75%95%肺臟5085腎臟2075關(guān)節(jié)3070發(fā)熱2550咳嗽2050眼睛1550皮膚1545體重下降1035心包炎010周圍神經(jīng)015中樞神經(jīng)系統(tǒng)010一般情況在就醫(yī)前數(shù)周/數(shù)月有明顯不適感發(fā)熱、乏力、厭食、體重下降鼻竇炎、鼻衄和聲嘶肌痛、關(guān)節(jié)痛氣短、咯血腹痛、腹瀉神經(jīng)病變腎衰WG皮膚表現(xiàn)下肢高出皮面的紫癜多形紅斑斑疹、瘀點(diǎn)（斑）丘疹、皮下結(jié)節(jié)壞死性潰瘍形成淺表皮膚糜爛 WG上呼吸道病變WG上呼吸道病變：聲門下狹窄下呼吸道癥狀基本特征之一50%起病時出現(xiàn)，總計85%病程中出現(xiàn)咳嗽、咯血、胸膜炎、氣短，肺內(nèi)陰影，可伴有空洞：變化快、遷徙性彌漫型肺泡內(nèi)出血(DAH)少見：彌漫毛玻璃

21、樣透亮度減低合并肺部感染時病死率高肺部受累肺泡內(nèi)出血肺部血管炎WG腎臟損害據(jù)此分為全身型和限局型20%發(fā)病時腎損害，總計80%受累蛋白尿、紅細(xì)胞、白細(xì)胞和管型尿進(jìn)展可迅速，高血壓、腎病綜合征，ESRD，主要死亡原因之一WG腎臟受累WG眼部受累15%首發(fā)，總計50%以上可以累及眼的任何區(qū)域眼球突出、眼肌受累、結(jié)膜炎、虹膜炎等眼球突出提示受損預(yù)后不佳，其中50%患者可以出現(xiàn)失明WG眼部病變WG神經(jīng)系統(tǒng)很少以神經(jīng)系統(tǒng)為首發(fā)總計1/3患者出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)受累多發(fā)性單神經(jīng)炎，表現(xiàn)為末梢神經(jīng)病變10%腦血管炎導(dǎo)致CNS受累個案報道垂體受累，出現(xiàn)垂體功能減退WG診斷1鼻或口腔炎癥痛性或無痛性口腔潰瘍，膿性或血性

22、鼻腔分泌物2胸片異常胸片示結(jié)節(jié)、固定浸潤病灶或空洞3尿沉渣異常鏡下血尿（RBC5/高倍視野）或出現(xiàn)紅細(xì)胞管型4病理為肉芽腫性炎動脈壁或動脈周圍，或血管（動脈或微動脈）外區(qū)有中性粒細(xì)胞浸潤1990年美國風(fēng)濕病學(xué)會 (ACR)韋格納肉芽腫分類標(biāo)準(zhǔn) 符合2條或2條以上時可診斷為WG，診斷的敏感性和特異性分別為88.2%和92.0% WG鑒別診斷MPA：壞死性腎小球腎炎和肺毛細(xì)血管炎少累及上呼吸道，P-ANCA/MPO-ANCA陽性CSS呼吸道受累CSS有Asthma、EOS升高肺-腎出血綜合征肺出血和RPGNGBM抗體陽性復(fù)發(fā)性多軟骨炎軟骨受累，鞍鼻、氣管狹窄耳廓塌陷，ANCA陰性淋巴瘤樣肉芽腫多形

23、細(xì)胞浸潤性血管炎和血管中心壞死性肉芽腫病上呼吸道少受累WG治療早期診斷早期治療誘導(dǎo)緩解GCCTX：91%顯著改善，75%CR，約12mo目前資料：CD20單抗優(yōu)于TNF拮抗維持緩解GCDMARDs：MTX？MMF？控制復(fù)發(fā)小劑量GCDMARDsTMP.Co6%WG在接受免疫移植治療中出現(xiàn)PCP美羅華(Rituximab) 和 WG IPathogenesis of WGB lymphocytes may play a central pathogenic role ANCA are produced mostly by Short-lived plasma cellsDepletion of

24、their CD20+ will stop ANCA production美羅華(Rituximab) 和 WG IIKeogh KA, et. Arthritis Rheum. 2005 Jan;52(1):1-511 patients with active refractory AAV, reactive to anti-proteinase 3Mean disease duration was 57.8 monthsreceived maximal tolerated doses of CTX or CTX-contraindicatedRituximab infusion and g

25、lucocorticoids美羅華(Rituximab) 和 WG III4 weekly doses of Rituximab of 375mg/m2prednisone up to 1mg/kg/day3 patients with renal disease also received plasma exchangeRemissions was maintained in every patients as long as B lymphocytes were undetectable.Remissions is defined as a BVAS/WG score of 0WG預(yù)后未經(jīng)

26、治療：平均生存期5mo，90%2年1992年：Hoffman 8年死亡率13%1996年，Matteson 5/10年 28/36%因素：難以控制的感染、不可逆的腎損害伯明翰評分 BVAS/WG，評估病情和預(yù)后內(nèi) 容血管炎的定義和分類ANCA的檢測和意義AAV的概述 WG CSS MPAAAV的肺腎受累AAV的治療病例摘要I患者，女，46 歲，因“四肢麻木、力弱伴關(guān)節(jié)疼痛38 d”入院。發(fā)病前無明顯誘因，起病突然，首發(fā)癥狀為雙側(cè)足背麻木。癥狀逐漸加重，4 d 后范圍從雙手無名指、中指向手背、手掌擴(kuò)展。漸至雙側(cè)膝、肘關(guān)節(jié)遠(yuǎn)端，雙側(cè)交替進(jìn)展，遠(yuǎn)端重于近端，尺側(cè)重于橈側(cè)，并逐漸出現(xiàn)肢體力弱。病程中伴

27、有四肢大小關(guān)節(jié)游走性疼痛，疼痛性質(zhì)多樣，有持續(xù)性隱痛、陣發(fā)性刀割樣痛、針刺樣疼痛，每次持續(xù)47 h ，口服止痛劑有效。發(fā)作無一定規(guī)律，自覺每次疼痛后相應(yīng)部位無力癥狀加重。既往有發(fā)作性鼻塞及哮喘史3 年、間斷腹痛史1 年。 病例摘要II查體: 體溫3711 ， 血壓185/ 100 mm Hg(1 mm Hg = 01133 kPa) 。右小腿內(nèi)側(cè)散在出血點(diǎn)。右上肢遠(yuǎn)端肌力+ 級，近端級;左上肢遠(yuǎn)端肌力級，近端級;右下肢遠(yuǎn)端肌力- 級，近端級;左下肢遠(yuǎn)端肌力級，近端- 級。雙上肢遠(yuǎn)端深淺感覺減退，尺側(cè)重于橈側(cè);雙下肢膝以下深淺感覺減退，右側(cè)下肢感覺障礙平面略高于左下肢。左側(cè)肱二頭肌腱反射減退，右

28、側(cè)肱二頭肌、雙側(cè)肱三頭肌、膝跟腱反射消失。雙側(cè)病理反射未引出。頸軟，腦膜刺激征陰性。病例摘要III輔助檢查: 血常規(guī):白細(xì)胞10. 128. 5 109 /L，中性粒細(xì)胞13. 5 109 /L，血紅蛋白64101 g/L，血小板493 109 /L，嗜酸粒細(xì)胞( EOS)占0. 160. 44，嗜酸粒細(xì)胞計數(shù)1. 612. 6109 /L、血清IgE、免疫球蛋白輕鏈、12球蛋白、22球蛋白、2球蛋白均明顯增高，血22微球蛋白降低，白蛋白減少。血清肌酶譜輕度增高?？怪行粤＜?xì)胞核周抗體(p2ANCA) 、抗核抗體及抗DNA 抗體陰性。血沉50 mm/ 1 h。皮膚活檢提示真皮淺層及小動靜脈壁內(nèi)少

29、量淋巴細(xì)胞及嗜酸粒細(xì)胞浸潤。肌電圖檢查提示神經(jīng)源性損害，感覺和運(yùn)動神經(jīng)均受累，軸索損害嚴(yán)重，雙側(cè)不對稱;髓鞘功能相對正常。病理檢查結(jié)果:光鏡下顯示腓腸神經(jīng)中有髓、無髓神經(jīng)纖維數(shù)量均相對較少，各個神經(jīng)束的病變程度不同，神經(jīng)束膜下水腫;中小血管壁各層均未見明顯炎性細(xì)胞浸潤。 病例摘要IV入院診斷：Churg-Strauss綜合征治療與轉(zhuǎn)歸:患者入院后給予潑尼松40 mg/ d 口服，加用環(huán)磷酰胺50 mg/d 維持治療同時輔助應(yīng)用神經(jīng)營養(yǎng)藥及止喘劑，自覺麻木及疼痛癥狀好轉(zhuǎn)，外周血化驗(yàn)各指標(biāo)明顯好轉(zhuǎn)或恢復(fù)正常病情明顯改善。CSS歷史背景1939年Rackemann被確診為PAN 的患者主要表現(xiàn)為哮喘

30、、嗜酸性粒細(xì)胞增高和發(fā)現(xiàn)肺內(nèi)浸潤灶，認(rèn)為是結(jié)節(jié)性動脈炎的一種特殊類型 1943年Harkavy強(qiáng)調(diào)上呼吸受累的癥狀對這組疾病具有重要的診斷意義，首次提出這組疾病在病理上具有血管外肉芽腫的特點(diǎn) 1951年Churg和Strauss報道了13例具有哮喘、EOS增高、肉芽腫性炎、壞死性系統(tǒng)性血管炎和壞死性腎小球腎炎病例，并提出這是有別于典型的PAN的另一類型的血管炎 1994年Chapel Hill會議將CSS定義為伴有哮喘和EOS增多癥累及呼吸道、有大量EOS浸潤和血管外肉芽腫形成的影響小到中等血管的壞死性血管炎 CSS病因：濃厚的免疫色彩發(fā)病率：約為2.5/100 000成人每年 ，1570ys

31、高g球蛋白血癥高血清IgE水平RF和ANCA陽性和過敏密切相關(guān)：但未發(fā)現(xiàn)特異性抗原具體機(jī)制尚不清楚CSS病理組織及血管壁大量的嗜酸性粒細(xì)胞浸潤 血管周圍的肉芽腫形成 節(jié)段性纖維素樣壞死性血管炎 典型的血管周圍肉芽腫相對具有特異性，對CSS有較大的診斷意義嗜酸性粒細(xì)胞浸潤以及壞死性血管炎缺乏特異性，亦可見于其他疾病，如WG和PAN CSS嗜酸性粒細(xì)胞肉芽腫CSS臨床表現(xiàn)1st：過敏性鼻炎和哮喘 2nd：主要為嗜酸性粒細(xì)胞浸潤性疾病，如嗜酸性粒細(xì)胞性肺炎和嗜酸性粒細(xì)胞性胃腸炎 3rd：小到中等血管的系統(tǒng)性血管炎，伴有肉芽腫性炎 并非所有的患者都將經(jīng)歷上述3個階段。哮喘的發(fā)作到系統(tǒng)性血管炎期一般需3

32、 - 7 年時間，也有少數(shù)可經(jīng)歷數(shù)十年。CSS最突出的癥狀和體征是肺、心、皮膚、腎以及外周神經(jīng)系統(tǒng)中一者或多者受累，多發(fā)性單神經(jīng)根炎是主要的臨床發(fā)現(xiàn) CSS的臨床表現(xiàn)比較 (n=96)全身表現(xiàn)不適、乏力、流感樣癥狀 (70%)、體重下降(57%)、肌痛(52%)哮喘97%副鼻竇炎61%過敏性鼻炎70%肺部表現(xiàn)包括咳嗽和咯血，37%皮膚表現(xiàn)紫癜、皮膚結(jié)節(jié)、風(fēng)疹、壞死性皰疹、肢端缺血，49%心臟表現(xiàn)與心衰、心肌炎和心肌梗死相關(guān)的癥狀胃腸表現(xiàn)與胃腸血管炎和出血有關(guān)，31%周圍神經(jīng)病變多發(fā)性單神經(jīng)根炎，77%中風(fēng)、眼科癥狀較少見CSS呼吸系統(tǒng)過敏性或變應(yīng)性鼻炎常是CSS的初始癥狀，約見于70%的患者

33、鼻粘膜活檢常見血管外肉芽腫形成伴組織的嗜酸性粒細(xì)胞浸潤 哮喘主要表現(xiàn)之一，約80% - 100%的患者在病程中都將出現(xiàn)哮喘 出現(xiàn)血管炎時有些變應(yīng)性鼻炎和哮喘反可突然減輕，但也有患者哮喘隨血管炎的出現(xiàn)而加重，最終發(fā)展為難治性哮喘 肺內(nèi)浸潤性病變CSS的呼吸系統(tǒng)的主要表現(xiàn)之一 ，10%3.單發(fā)或多發(fā)神經(jīng)病變由于系統(tǒng)性血管炎所致單神經(jīng)病變，多發(fā)單神經(jīng)病變或多神經(jīng)病變（手套/襪套樣分布）4.非固定性肺浸潤由于系統(tǒng)性血管炎所致胸片上遷移性或一過性肺浸潤(不包括固定浸潤影)5.副鼻竇炎急性或慢性副鼻竇疼痛或壓痛史，或影像檢查示副鼻竇模糊6.血管外嗜酸性粒細(xì)胞浸潤病理示動脈、微動脈、靜脈外周有嗜酸性粒細(xì)胞浸

34、潤符合上述4條或4條以上者可診斷為CCS，其敏感性和特異性分別為85%和99.7% EOS絕對計數(shù)一般在1.5109/L以上，占外周血的10% - 50% CSS診斷不能單純強(qiáng)調(diào)病理結(jié)果的診斷意義，而因注意病史的采擷，對于出現(xiàn)上述臨床特點(diǎn)的患者，應(yīng)考慮CSS的可能，并進(jìn)一步作相應(yīng)的血液學(xué)、X-線以及組織病理學(xué)檢查以明確診斷 ACR簡化的標(biāo)準(zhǔn)：外周血嗜酸性粒細(xì)胞增多，超過白細(xì)胞分類的10%；哮喘；既往有過敏性疾病的病史但不包括哮喘及藥物過敏史。凡具備第一條并加上后二條中的任何一條者，可考慮診斷為CSS，這一分類標(biāo)準(zhǔn)的敏感性和特異性分別為95%和99.2% CSS鑒別診斷其它血管炎：見后高嗜酸性粒

35、細(xì)胞綜合征 (Hypereosinophilic syndrome， HES) 外周血嗜酸性粒細(xì)胞增高以及出現(xiàn)大量嗜酸性粒細(xì)的胞組織浸潤 HES常有彌漫性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害、肝脾及全身淋巴結(jié)腫大 外周血嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)要比CSS高，可100109/L 極少形成血管炎和肉芽腫，對糖皮質(zhì)激素反應(yīng)差 慢性嗜酸性粒細(xì)胞肺炎 (Chronic eosinophilic pneumonia, CEP) 外周血嗜酸性粒細(xì)胞增多，伴有肺內(nèi)的持續(xù)性浸潤灶 不出現(xiàn)哮喘 反復(fù)發(fā)作，組織病理表現(xiàn)為廣泛的嗜酸性粒細(xì)胞浸潤以及小血管炎，甚至活檢可發(fā)現(xiàn)血管外肉芽腫形成，則應(yīng)考慮CSS CSS治療GC+DMARDs大劑量GC：

36、首選藥物，外周血EOS計數(shù)很快即下降至正常，哮喘、皮疹、變應(yīng)性鼻炎以及肺內(nèi)浸潤等通常于一周內(nèi)緩解 病情進(jìn)展快、伴有重要器官受累者 : MP 1gx3d一般糖皮質(zhì)激素療程不宜超過一年 20%患者需要加用免疫抑制劑多選用環(huán)磷酰胺其次有硫唑嘌呤以及霉酚酸酯 CSS預(yù)后最常見的死因：心肌炎和心肌梗死，繼發(fā)于冠狀動脈血管炎經(jīng)治療的CSS1年存活率為90%，5年存活率為62%，未接受治療的5年生存率為25% 危險因素 ：危險因素越多，則預(yù)后越差 氮質(zhì)血癥（肌酐1.5 mg/dl）蛋白尿(1 g/d)胃腸道受累心肌病中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累內(nèi) 容血管炎的定義和分類ANCA的檢測和意義AAV的概述 WG CSS MP

37、AAAV的治療病例摘要I患者 男， 73 歲， 1個月前出現(xiàn)雙下肢遠(yuǎn)端、背部及頸部散在的紅色皰疹， 瘙癢明顯， 可自行消退， 但有新發(fā)皰疹再出； 2周前出現(xiàn)咯血， 無發(fā)熱， 以咯血原因待查于2004 年9月20日入院。查體： 雙下肢遠(yuǎn)端可見散在的小皰疹，心、肺、腹未見異常。實(shí)驗(yàn)室檢查： 血常規(guī)正常， 血沉 80 耗， 尿常規(guī)蛋白 1.5g/L， 白細(xì)胞 25/HP 紅細(xì)胞 250/HP， 抗腎小球基底膜抗體陰性， 抗核抗體陰性，補(bǔ)體C3、C4正常， 髓過氧化物酶（MPO）200RU/ml（正常20RU/ml），IIF 法： 抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體ANCA（），P-ANCA1:1280（正常1:1

38、0 。胸部CT示兩肺散在毛玻璃樣改變。 病例摘要II診斷為顯微鏡下多血管炎（MPA）。治療： 甲潑尼龍500 mg/d 連續(xù)沖擊3d， 丙種球蛋白 10g/d， 3d后患者咯血停止， 皮疹明顯消退。繼之予甲潑尼龍80mg/d，環(huán)磷酰胺（CTX）0.2g， 隔日靜推1次，3d 后予潑尼松60mg/d口服， 丙種球蛋白用至 5d停用，CTX 不變。復(fù)查上述實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)均恢復(fù)正常， 胸部 未見異常。MPA歷史背景1948年Davson 等首次提出在結(jié)節(jié)性多動脈炎中存在一種以節(jié)段性壞死性腎小球腎炎為特征的亞型，稱之為顯微鏡下多動脈炎 ,因?yàn)槠渲饕奂鞍o脈在內(nèi)的小血管，故現(xiàn)多稱為顯微鏡下多血管炎 19

39、90年的ACR血管炎的分類標(biāo)準(zhǔn)并未將MPA單獨(dú)列出，因此既往MPA大多歸屬于PAN)，極少數(shù)歸屬于WG)1993年Chapel Hill 會議將顯微鏡下多血管炎定義為一種主要累及小血管（如毛細(xì)血管、小靜脈或小動脈）無免疫復(fù)合物沉積的壞死性血管炎 MPA病因具體病因仍不清楚 細(xì)胞因子介導(dǎo)的黏附分子的表達(dá)和功能異常 白細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞的異常激活A(yù)NCA可能在MPA的發(fā)病中起一定作用 MPA病理病理特征為小血管的節(jié)段性纖維素樣壞死，無壞死性肉芽腫性炎，在小動脈、微動脈、毛細(xì)血管和靜脈壁上，有多核白細(xì)胞和單核細(xì)胞的浸潤，可有血栓形成 毛細(xì)血管后微靜脈可見白細(xì)胞破碎性血管炎 病變累及腎臟、皮膚、肺和胃

40、腸道，腎臟病理示局灶性、節(jié)段性腎小球腎炎，并有新月體的形成，免疫組織學(xué)檢查顯示很少有免疫球蛋白和補(bǔ)體的沉積 肺的病理改變是壞死性毛細(xì)血管炎和纖維素樣壞死 MPA臨床表現(xiàn)發(fā)病率為1-3/100 000， 4050歲最常見，男性發(fā)病率略高于女性 可呈急性起病表現(xiàn)為急進(jìn)性腎小球腎炎、肺出血和咯血 可非常隱匿起病數(shù)年，以間斷紫癜、輕度腎臟損害、間歇的咯血等為表現(xiàn) 典型病例多具有皮膚-肺-腎的臨床表現(xiàn) MPA臨床特征臨床表現(xiàn) 百分比國外文獻(xiàn)北京協(xié)和醫(yī)院病例發(fā)熱50-7293.8腎疾病100100關(guān)節(jié)痛28-6556.2紫癜40-4438.5肺受累(出血, 浸潤, 滲出 )5087.5神經(jīng)受累（中樞、外周

41、）2830.8耳鼻喉3038.5MPA腎臟損害MPA最常見的臨床表現(xiàn)，病變表現(xiàn)差異很大，極少數(shù)患者可無腎臟病變 蛋白尿、血尿、各種管型、水腫和腎性高血壓 部分患者出現(xiàn)腎功能不全，可進(jìn)行性惡化致腎功能衰竭 25% - 45%的患者最終需血液透析治療 腎臟病理為壞死性腎小球腎炎，其特征為節(jié)段性壞死伴新月體形成，很少或無毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖 腎小球組織學(xué)很少或無免疫復(fù)合物沉積 ，和WG有時不易鑒別腎臟受累局灶性節(jié)段性腎小球腎炎新月體腎小球腎炎MPA肺部受累50%肺部損害發(fā)生肺泡毛細(xì)血管炎 12% - 29%的患者有彌漫性肺泡出血 大量的肺出血可導(dǎo)致呼吸困難、甚至死亡 部分患者可在彌漫性肺泡出血的基礎(chǔ)

42、上出現(xiàn)肺間質(zhì)纖維化 肺部受累肺泡毛細(xì)血管炎DAH鏡下表現(xiàn)MPA其它受累系統(tǒng)皮膚：紫癜和高出皮面的充血性斑丘疹多見 ，病理多為白細(xì)胞破碎性血管炎 神經(jīng)系統(tǒng)：2030%多發(fā)性單神經(jīng)炎或多神經(jīng)病變，另約11%患者可有中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累，常表現(xiàn)為癲癇發(fā)作 消化系統(tǒng)：消化道出血、胰腺炎以及由腸道缺血引起的腹痛 心血管：胸痛和心衰癥狀，臨床可見高血壓、心肌梗死以及心包炎 MPA的診斷臨床疑似：如出現(xiàn)系統(tǒng)性損害并有肺部受累、腎臟受累及出現(xiàn)高出皮面的紫癜沒有絕對的診斷標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室檢查ANCACRPESRWBCBUN/Cr腎活檢及皮膚或其它內(nèi)臟活檢有利于MPA的診斷MPA的診斷思路MPA 的診斷應(yīng)綜合分析臨床表現(xiàn)和

43、實(shí)驗(yàn)室檢查（ANCA，組織病理）。主要依據(jù)如下：1.中老年（平均50 歲）男性多見，多數(shù)起病急，進(jìn)展快。2.有上呼吸道感染或藥物過敏樣前驅(qū)癥狀不規(guī)則發(fā)熱、疲乏、皮疹、關(guān)節(jié)痛、肌痛、腹痛、神經(jīng)炎和體重下降等非特異性表現(xiàn)。3.臨床上有多系統(tǒng)損害的表現(xiàn) 尤其是腎損害：蛋白尿，血尿和（或）急進(jìn)性腎功能不全；肺部受累：肺出血，肺泡毛細(xì)血管炎；皮膚紫癜（真皮微靜脈炎）。突出表現(xiàn)是肺-腎綜合征。還可有關(guān)節(jié)、耳、眼、心臟、胃腸道等器官受累。4.ANCA（80%以上）陽性 其中絕大多數(shù)（6085）為MPO-ANCA（p-ANCA），少數(shù)為c-ANCA。HBsAg陰性。5.組織病理檢查 皮膚、肺臟、腎臟活檢有助于

44、診斷：肺毛細(xì)血管炎、壞死性、新月體性、非肉芽腫性寡免疫型腎小球腎炎和皮膚白細(xì)胞破碎性血管炎對診斷的確立有重要價值。MPA鑒別診斷肺出血-腎炎綜合征 (Goodpasture syndrome)Goodpasture 綜合征也稱為抗腎小球基底膜抗體腎炎伴肺出血 (Anti-GBM disease with pulmonary hemorrhage)，是由于肺泡和腎小球基底膜受損而致病包括反復(fù)彌漫性肺出血、腎小球腎炎以及循環(huán)抗腎小球基底膜抗體 (anti-GBM) 三聯(lián)征臨床表現(xiàn)為反復(fù)彌漫性肺出血、貧血以及腎出血（血尿）。肺及腎活檢經(jīng)免疫熒光鏡檢查可見抗基底膜抗體的IgG及C3沿肺泡壁以及腎小球的

45、毛細(xì)血管壁呈連續(xù)均勻線狀沉積。檢出抗基底膜(GBM)抗體是診斷本病的重要依據(jù) AAV鑒別診斷MPAPANCSSWG上呼吸道少見少見一般常見肺內(nèi)浸潤較常見偶有常見 (90%)哮喘 (80%)常見(80%) 多發(fā)結(jié)節(jié)性陰影到薄壁空洞肺泡出血常見無常見常見腎受累很常見常見 70-80%)不多見且輕常見 (80%)血 象無明顯改變中性粒細(xì)胞增多嗜酸性粒細(xì)胞增多無明顯改變神經(jīng)系統(tǒng)一般一般常見一般皮膚病變很常見無常見一般病 理 小血管的壞死性系統(tǒng)性血管炎，與肉芽腫形成無關(guān)中、小動脈壞死性血管炎各類血管（動、靜脈）血管炎及血管外肉芽腫病變伴嗜酸性粒細(xì)胞浸小動、靜脈的肉芽腫巨細(xì)胞性血管炎MPA治療MPA的治療

46、可以分為3個階段 第1階段為誘導(dǎo)緩解: GC+CTX第2階段為維持緩解，此階段可以中等量強(qiáng)的松治療，并維持環(huán)磷酰胺 (CTX) 治療12個月，或換用硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等DMARDs維持緩解；第3階段為治療復(fù)發(fā)，可采用與誘導(dǎo)緩解的同樣的治療方案 MPA治療對于伴有肺出血的肺泡毛細(xì)血管炎、危及生命的患者，應(yīng)聯(lián)合治療，或行血漿置換治療。 對CTX治療反應(yīng)不佳的患者可選用靜脈用丙種球蛋白 (IVIG)，可明顯改善有肺、腎損害的臨床癥狀 MPA預(yù)后經(jīng)治療，90%的MPA患者能得到改善，75%的患者能完全緩解，約30%的患者在1 -2 年后復(fù)發(fā) 治療后的2年和5年生存率大約為75%和74% 主要死亡原因是

47、不能控制的病情活動、腎功能衰竭和繼發(fā)感染以及肺臟受累 疾病過程中應(yīng)密切監(jiān)測ESR水平，MPA中ANCA的滴度與病情活動相關(guān)性較差 2006年，我院1例死于心衰，1例死于肺間質(zhì)病變合并肺部感染內(nèi) 容血管炎的定義和分類ANCA的檢測和意義AAV的概述 WG CSS MPAAAV的治療原則AAV的治療原則血管炎的治療原則是早診斷早治療，以防止出現(xiàn)不可逆的損傷；判斷血管炎病情是否活動目前常用的標(biāo)準(zhǔn)為伯明翰系統(tǒng)性血管炎活動評分(Birmingham vasculitis activity score, BVAS)。AAV的治療原則激素治療；激素加免疫抑制劑尤其是環(huán)磷酰胺常作為基礎(chǔ)治療；其他：IVIG、血

48、漿置換；生物制劑：新近臨床研究發(fā)現(xiàn)TNF-a受體阻滯劑(etanercept，商品名enbrel)與強(qiáng)的松和環(huán)磷酰胺聯(lián)合治療能增加療效，減少后者的副作用，但最終療效還需要更多的臨床資料?，F(xiàn)有資料顯示CD20療效優(yōu)于Etanercept干細(xì)胞移植支持治療與抗感染；AAV的治療原則循證醫(yī)學(xué) (EBM) 顯示糖皮質(zhì)激素加環(huán)磷酰胺 (CTX) 聯(lián)合治療有顯著療效，特別是腎臟受累以及具有嚴(yán)重呼吸系統(tǒng)疾病的患者，應(yīng)作為首選治療方案。 一般建議糖皮質(zhì)激素加環(huán)磷酰胺 (CTX) 聯(lián)合治療WG的療程不少于18個月，而結(jié)節(jié)性多動脈炎和Churg-Strauss綜合征的治療周期可縮短至12個月AAV的治療原則誘導(dǎo)期

49、和緩解期維持治療。誘導(dǎo)期首選激素加環(huán)磷酰胺聯(lián)合治療。潑尼松開始應(yīng)用1 mg/ (kgd) , 共服48 周, 以后逐漸減量至510mg/ d , 維持2 年或更長。環(huán)磷酰胺可口服, 2 mg/ ( kgd) , 共12 周, 或環(huán)磷酰胺沖擊治療, 每月1 次, 每次0.51.0g/ m2 , 共6 個月, 重者每半個月沖擊1 次。以后每3 個月1 次, 至病情穩(wěn)定12 年可停藥。緩解期可停用環(huán)磷酰胺, 改用硫唑嘌呤或甲氨蝶呤,或麥考嗎酸酯維持 小結(jié)： AAV診斷思路如出現(xiàn)無法解釋下列情況應(yīng)考慮血管炎的可能：多系統(tǒng)損害；進(jìn)行性腎小球腎炎或血Cr及BUN升高；肺部多變陰影或固定陰影/空洞；多發(fā)性單

50、神經(jīng)炎或多神經(jīng)炎；不明原因發(fā)熱；缺血性或淤血性癥狀和體征；紫癜性皮疹或網(wǎng)狀青斑；結(jié)節(jié)性壞死性皮疹；ANCA陽性；抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體陽性；小結(jié)：AAV的診斷思路臨床疑似：沒有絕對的診斷標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室檢查ANCACRPESRWBCBUN/Cr腎活檢及皮膚或其它內(nèi)臟活檢有利于MPA的診斷鑒別診斷亨諾-許蘭紫癜Anti-GBM疾病腫瘤感染性疾?。簲⊙Y、細(xì)菌性心內(nèi)膜炎結(jié)節(jié)病藥物(甲亢、可卡因等)心房黏液瘤凝血機(jī)制異常大血管的多發(fā)性血栓形成其他ANCA檢測IIF+ELISAPR3(C-ANCA)/MPO(P-ANCA)C-ANCA(IIF)+PR3 (ELISA)對WG敏感P-ANCA (IIF)+MPO (E

51、LISA)對MPA敏感單獨(dú)的IIF或ELISA不夠特異 常用搶救藥品應(yīng)用知識 尼可剎米（可拉明0.375g/1.5ml）1、藥理作用：選擇性的興奮延髓呼吸中樞，使呼吸加深加快。2、適應(yīng)癥：用于中樞性呼吸抑制及循環(huán)衰竭、及其他中樞抑制藥的中毒。3、注意事項(xiàng)：如劑量過大導(dǎo)致驚厥時，可用短效巴比妥類，如硫噴妥鈉控制。4、不良反應(yīng)：常見面部刺激癥、煩躁不安、抽搐、惡心、嘔吐等。1235、給藥方法：皮下、肌肉、靜注。6、護(hù)理觀察：（1）作用短暫，僅維持?jǐn)?shù)分鐘；（2）大劑量引起血壓升高，心悸、出汗、嘔吐、震顫及肌強(qiáng)直洛貝林（山梗菜堿3mg/1ml）1、藥理作用：本品刺激頸動脈和主動脈弓化學(xué)感受器，反射性興

52、奮呼吸中樞。 2、適應(yīng)癥：用于新生兒窒息，各種原因引起的早期呼吸衰竭。3、注意事項(xiàng)：大劑量可興奮迷走神經(jīng)而導(dǎo)致心動過緩，傳導(dǎo)阻滯，特大劑量可引起驚厥，呼吸麻痹，不良反應(yīng)有惡心，嘔吐，頭痛，心悸。4、不良反應(yīng)：惡心嘔吐、嗆咳、頭痛、心悸等。5、給藥方法：靜注、肌注、皮下。6、護(hù)理觀察：（1）惡心、嘔吐、嗆咳、心痛、心悸等（2）大劑量引起心動過速、傳導(dǎo)阻滯、呼吸抑制甚至?xí)炟室话闱闆r下可拉明和洛貝林聯(lián)合應(yīng)用，稱之為呼吸興奮劑。去甲腎上腺素（正腎2mg/1ml）1、藥理作用：直接興奮受體，對受體作用較弱使全身血管收縮而使血壓升高。2、適應(yīng)癥：治療各種休克。3、注意事項(xiàng)（1）藥液外漏可引起局部組織壞死；

53、（2）本品強(qiáng)烈的血管收縮足以使生命器官血流減少，腎血流銳減后尿量減少，組織血供不足導(dǎo)致缺氧和酸中毒；持久或大量使用時，可使回心血流量減少，外周血管阻力增高，心排血量減少，后果嚴(yán)重。4、護(hù)理觀察：（1）禁止肌注和皮下注射（2）注意血壓監(jiān)測（3）嚴(yán)重高血壓、動脈硬化、無尿病人忌用（4）消化道止血：8mg去甲腎上腺組加入100ml生理鹽水口服或胃管內(nèi)注入腎上腺素（付腎1mg/1ml）1、藥理作用：可興奮心臟，收縮血管，能解除支氣管平滑肌痙攣，減輕支氣管粘膜充血水腫。2、適應(yīng)癥：過敏性休克，支氣管哮喘，心跳驟停的搶救。3、注意事項(xiàng)：不良反應(yīng)有面色蒼白，心慌，頭痛，心律失常，停藥后消失，劑量過大注射入血

54、管使血壓驟升，反復(fù)局部注射易引起局部壞死。4、禁用于高血壓，心臟病，糖尿病，甲亢，洋地黃中毒，心源性哮喘，出血性休克等患者間羥胺（10mg/1ml）1、藥理作用：本品主要直接激動a腎上腺素受體而其作用。2、適應(yīng)癥：用于治療低血壓3、不良反應(yīng)：心律失常4、給藥方法：靜注、皮下、肌內(nèi)5、注意事項(xiàng)：甲亢、高血壓、糖尿病、冠心病患者慎用。靜注時藥液外溢，可引起局部血管嚴(yán)重收縮，導(dǎo)致組織壞死腐爛或紅腫硬結(jié)形成膿腫多巴胺（20mg/2ml）1、藥理作用：興奮1受體，大劑量可興奮受體，中劑量增強(qiáng)心肌收縮力，小劑量興奮腎，腦，腸系膜血管及冠狀動脈。 2、適應(yīng)癥：各種類型的休克，腎功能不全，心力衰竭，難治性心力

55、衰竭。 3、注意事項(xiàng)：本品應(yīng)強(qiáng)調(diào)按個體差異用藥，用藥前要注意補(bǔ)足血容量。不能與堿性藥物合用。靜注不應(yīng)漏出血管。心動過速者禁用。 4、不良反應(yīng)：胸痛、呼吸困難、心律失常。5、給藥方法：靜注應(yīng)用。6、護(hù)理要點(diǎn)：（1）該藥需要遮光密閉保存（2）大劑量可使呼吸加速、心律失常、過量可致快速性心律失常，可密切觀察（3）使用前應(yīng)補(bǔ)充血容量及糾正酸中毒（4）靜脈滴注，應(yīng)觀察血壓、心率、尿量和一般狀況（5）對有周圍血管病史者應(yīng)用本品時，需要密切觀察肢體色澤、溫度變化，以防肢體嚴(yán)重缺血壞死去乙酰毛花苷（西地蘭0.4mg/2ml）1、藥理作用：強(qiáng)心藥，加強(qiáng)心肌收縮力，減慢心率與傳導(dǎo)。2、適應(yīng)癥：急性心力衰竭，心房顫

56、動，室上性心動過速。3、注意事項(xiàng)：不良反應(yīng)有胃腸道反應(yīng)，心臟毒性，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。本品禁與鈣合用，必要時間隔4小時。靜脈注射要慢，應(yīng)注意心率，心律的變化。 4、不良反應(yīng)：洋地黃中毒。5、給藥方法：肌注、靜射。6、護(hù)理要點(diǎn)：（1）觀察血壓、心律及心率（2）心電圖（3）心功能檢測（4）腎功能（5）電解質(zhì)過量時，由于積蓄性小，一般于停藥后1-2天中毒表現(xiàn)可消退（6）遮光、密閉保存利多卡因（100mg/5ml）1、藥理作用：局麻藥，抗心律失常藥，能降低心室肌應(yīng)激性，提高心室致顫閾。2、適應(yīng)癥：治療室性心動過速，室性早搏，心室顫動，表面麻醉3、注意事項(xiàng)：對局部麻醉過敏者禁用。 4、不良反應(yīng)：嗜睡，頭痛，聽力減退，視力模糊，定向障礙，大劑量可引起肌肉抽搐，驚厥，心動過緩，心律失常，低血壓，傳導(dǎo)阻滯。5、給藥方法：靜射、皮下。6、護(hù)理要點(diǎn)：（1）用于局麻時應(yīng)防止誤入血管（2）用藥期間應(yīng)監(jiān)測血壓、檢測心電圖、并備有搶救設(shè)備（3）出現(xiàn)心律失常或原有心律失常加重者應(yīng)立即停藥（4）與苯巴比妥、硝普鈉、甘露醇、氨下西林配伍禁忌（5）密閉保存阿托品（1mg/2ml）1、藥理作用：抗膽堿藥，能解除迷走神經(jīng)對心臟的抑制作用，加快心率，消除心臟傳導(dǎo)阻滯，可解除痙攣抑制腺體分泌，散大瞳孔。2、適應(yīng)癥：用于竇性心動過緩，房室傳導(dǎo)阻滯，阿斯綜合癥，胃腸道，膽絞痛，散瞳，有機(jī)磷農(nóng)藥中毒。 3、注意事項(xiàng)：前列腺肥大，