抗生素的合理用藥課件

1、抗生素的合理應(yīng)用(Rational use of antibiotics)中南大學(xué)臨床藥理研究所劉 昭 前內(nèi) 容 提 要 抗生素基本概況 合理應(yīng)用的基本原則 細菌耐藥現(xiàn)象合理用藥的概念合理用藥(Rational Drug Use) 肯尼亞首都內(nèi)羅畢（1985）國際合理用藥專家會議提出了合理用藥的基本要求：對癥用藥、供藥適時、價格低廉、配藥準確，以及藥物劑量、用藥間隔和時間均正確無誤，藥品必須有效、質(zhì)量合格、安全無害。據(jù)全國“百姓安全用藥調(diào)查”顯示，中國不合理用藥的情況十分嚴重，約占用藥者的12%32%，全國平均每年五千多萬住院病人中至少有二百五十萬人與藥物不良反應(yīng)有關(guān)，不合理用藥導(dǎo)致的死亡人數(shù)

2、達十九萬多人，(TA:10萬人)平均每天死亡520人左右。如何進行合理用藥和以基因為導(dǎo)向的個體化用藥是藥學(xué)領(lǐng)域中基礎(chǔ)研究和臨床應(yīng)用研究的重要課題(863-生物和醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域“常見重大疾病全基因組關(guān)聯(lián)分析和藥物基因組學(xué)研究”,總投入2億) 合理用藥應(yīng)包括哪幾個方面安全（前提）有效（手段）經(jīng)濟（價格）適當（劑量和療程） 因病情和病原是多變的，故絕對的合理用藥是難以達成的，一般指的合理用藥是相對的。在明確指征下選用適宜的抗菌藥物，并采用適當?shù)膭┝亢童煶?，以達到殺滅病原微生物和（或）控制感染的目的；同時采用各種相應(yīng)措施以增強患者的免疫力和防止各種不良反應(yīng)的發(fā)生。 抗菌藥物合理應(yīng)用的臨床藥理概念抗生素的

3、應(yīng)用現(xiàn)狀抗菌藥濫用現(xiàn)象嚴重 廣西壯族自治區(qū)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，2007年廣西省共報告了4312例藥品不良反應(yīng)，嚴重的不良反應(yīng)有585例，其中接近60是服用抗生素引起的 。 抗菌藥濫用導(dǎo)致細菌耐藥的產(chǎn)生與蔓延（細菌耐藥率高達80%-90%）。 40%-50%抗菌類藥物使用不合理 據(jù)WHO統(tǒng)計，因不合理用藥導(dǎo)致患者發(fā)生藥物不 良反應(yīng)的比例為10%-20% 其中有5%的患者因嚴重的藥物不良反應(yīng)而死亡（PNC） 美國每年約200萬因不合理用藥導(dǎo)致不良反應(yīng)，其中10萬死亡（死亡第四大原因） 目前我國抗菌藥物的濫用情況亦非常嚴重，據(jù)FDA通報，50%的抗菌類藥物使用不合理。 與酰胺醇類抗生素

4、有關(guān)的藥物相互作用 藥物名稱 合用藥物 作用結(jié)果 產(chǎn)生原因 氯霉素 嗎啡 嗎啡的平均藥時曲線下面積增加 氯霉素抑制膽汁分泌物 異丙酚 異丙酚半衰期延長，腎清除率降低，恢復(fù)指數(shù)延長 競爭P450酶 抗癲癇藥物 氯霉素的藥效減弱 氯霉素的血藥濃度降低，吸收后相明顯延長，在組織中的消除速率加快，生物半衰期縮短，藥時曲線下面積減少 維生素B6 維生素B6可能是外源性化學(xué)物質(zhì)生物轉(zhuǎn)化的限速因素抗癲癇藥物的酶誘導(dǎo)作用 與氨基糖苷類抗生素有關(guān)的藥物相互作用 藥物名稱 合用藥物 作用結(jié)果 產(chǎn)生原因 氨基糖苷類 萬古霉素、紅霉素 加強氨基糖苷類抗生素的耳毒性 堿性藥物氨基糖苷類抗生素的抗菌作用增強，但耳毒性亦增

5、加呋塞米、依他尼酸加強氨基糖苷類抗生素的耳毒性 可致呼吸肌麻痹意外 肌松藥 氨基糖苷類抗生素主要副作用是對第八對腦神經(jīng)的毒性，而強利尿藥可引起聽力減退，如合用加重了耳毒性，甚至造成耳聾 神經(jīng)肌肉阻滯作用加強 與四環(huán)素類抗生素有關(guān)的藥物相互作用 藥物名稱 合用藥物 作用結(jié)果 產(chǎn)生原因 四環(huán)素類堿性藥物 阻滯四環(huán)素類藥物的吸收口服避孕藥 妨礙口服避孕藥的腸肝循環(huán)，降低避孕效果氫氧化鋁 四環(huán)素的胃腸吸收減少 四環(huán)素的吸收下降 碳酸氫鈉 四環(huán)素可與二價或三價離子形成難溶解的物質(zhì) 胃內(nèi)PH值升高，四環(huán)素的溶解度下降 西咪替丁 四環(huán)素類藥物改變了腸道菌群 四環(huán)素的效力下降 西咪替丁使胃內(nèi)PH值升高，西咪替

6、丁溶解度下降 抗菌藥合理用藥的主要目的 提高抗菌藥物的療效 降低抗菌藥物的毒副反應(yīng) 阻止細菌耐藥現(xiàn)象的發(fā)生(關(guān)鍵）抗感染藥物（anti-infective agents） 一、概述包括用于治療各種病原體（病毒、衣原體、支原體、立克次體、細菌、螺旋體、真菌、原蟲等）所致感染的各種藥物。 抗微生物藥物 (anti-microbial agents)含義較抗感染藥物略窄，一般不包括抗蠕蟲藥物。抗微生物藥物來源有三種1.由微生物自身合成的抗生素 青霉素G,紅霉素,四環(huán)素等2.半合成抗生素 氨芐青霉素, 利福平等3. 人工合成的抗菌藥 磺胺類藥物, 喹諾酮類等化療指數(shù)（Chemotherapeutic

7、index, CI）是評價化學(xué)治療藥物安全性及應(yīng)用價值的指標，以LD50/ED50, CI越大，藥物越安全。最低抑菌濃度(Minimum inhibitory concentration, MIC) 是測定抗菌藥物抗菌活性大小的指標。指在體外培養(yǎng)細菌18-24h后能抑制培養(yǎng)基內(nèi)病原菌生長的最低藥物濃度。最低殺菌濃度(Minimum bactericidal concentration, MBC)能夠殺滅培養(yǎng)基內(nèi)細菌或使細菌數(shù)減少99.9%的最低藥物濃度。 對一些特異微生物有殺滅或抑制作用的微生物產(chǎn)物 具有抗腫瘤和寄生蟲等作用的微生物產(chǎn)物 用化學(xué)方法合成的微生物產(chǎn)物仿制品； 在微生物產(chǎn)物母核結(jié)構(gòu)

8、中加入不同側(cè)鏈而形成的半合成抗生素。 注意：全人工合成藥物如磺胺類、喹諾酮類、呋喃類、咪唑類等不稱為抗生素?？股?(antibiotics)抑菌劑：凡有抑制微生物生長、繁殖能力的藥物稱為抑菌劑，如磺胺類、四環(huán)素類等。殺菌劑：凡有殺滅微生物能力的藥物稱殺菌劑，如青霉素類、氨基甙類等。應(yīng)用于臨床的一切具有化學(xué)結(jié)構(gòu)（含尚未闡明者）的藥物的統(tǒng)稱?；瘜W(xué)藥物治療（化療）目前已成為“抗微生物藥物治療”和“抗腫瘤治療”的專有名詞?；瘜W(xué)治療藥物（化療藥物) (chemotherapeutical agents) 多藥耐藥(multi-drug resistance) 細菌對多種抗菌藥物耐藥的現(xiàn)象。 多藥耐藥的

9、發(fā)生是一個多因素的結(jié)果，其中目前研究最多的是細胞膜的藥物轉(zhuǎn)運泵。 P-gp (P-glycoprotein, P-gp)MRP (Multi-drug resistant protein, MRP)BCRP (Breast cancer resistant protein, BCRP)LRP( lung related protein)Walther Cancer Center, Indiana University School of Medicine, Indianapolis兩大類藥物耐藥: 抗生素和抗腫瘤藥物腫瘤細胞對多種化療藥物產(chǎn)生交叉耐藥性仍然是造成化療失敗的主要原因。 最近開發(fā)出

10、的化療新藥表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR)酪氨酸激酶抑制劑吉非替尼(Iressa,易瑞沙),已經(jīng)有報道產(chǎn)生耐藥(2003.5 FDA批準，我國2005年3月上市)。EGFR基因突變與吉非替尼的療效密切相關(guān)。EGFR基因突變病人：NSCLC有效率90%，EGFR基因無突變病人：NSCLC有效率10%（Challenge） N Engl J Med, 2004. 350: 2129-39 (IF=34.833) Science, 2004. 304: 1497-500 (IF=29.162)1992年美國疾病控制中心（CDC）的資料表

11、明，有13300例住院患者是因為對所使用的抗菌藥物耐藥，細菌感染得不到控制而死亡。21世紀人類面臨的幾大病原微生物威脅：耐多藥結(jié)核菌、艾滋病病毒、醫(yī)院感染的耐藥菌株(新近出現(xiàn)的SARS, 禽流感等)。研究細菌的耐藥趨勢并發(fā)展新的抗菌手段，已成為人類與感染性疾病作戰(zhàn)的重要內(nèi)容。 細菌耐藥性“人類會不會在抗感染中失敗?”（美國時代周刊） 二、抗菌藥物合理應(yīng)用的基本原則機體抗菌藥物微生物耐藥性抗菌作用免疫反應(yīng)致病性防治作用不良反應(yīng) 抗菌藥物合理應(yīng)用的原則總原則 （1）為了有效控制感染，爭取最佳療效。 （2）預(yù)防和減少抗生素的不良反應(yīng)。 （3）注意劑量和療程，避免產(chǎn)生耐藥菌株。 （4）密切注意病人體內(nèi)

12、正常菌群失調(diào)。 （5）根據(jù)藥敏試驗，嚴格選藥和給藥途徑， 防止浪費。指導(dǎo)思想：安全（前提）有效（關(guān)鍵） 及早確立感染性疾病的病原診斷 熟悉各種抗菌藥物的有關(guān)特性（適用證、抗菌活性、 藥動學(xué)、不良反應(yīng)等） 根據(jù)機體狀態(tài)(生理、病理、免疫等)選用藥物 采用適當給藥方案（途徑、劑量、療程） 控制或避免預(yù)防性給藥、局部給藥及聯(lián)合用藥 注意采取綜合性治療措施 基本原則 及早確立感染性疾病的病原診斷80%以上把握認為是細菌感染，才是抗細菌藥物的適應(yīng)證。盡量分離出病原微生物并作藥敏試驗，有條件時應(yīng)同時測定聯(lián)合藥敏應(yīng)該熟悉細菌對抗生素存在的固有耐藥性和獲得耐藥的動向，并根據(jù)細菌對抗生素敏感度變遷來選擇抗菌藥物

13、。合理使用抗生素的方法 熟悉抗菌藥物的適用證、抗菌活性、藥動學(xué)、不良反應(yīng)等特性作用機制適用證藥物動力學(xué)抗菌活性（殺菌、抑菌）抗菌譜不良反應(yīng)價格*抗生素使用中存在的主要問題1.不熟悉細菌對抗生素存在的固有耐藥性和獲得耐藥性動向,不能根據(jù)抗生素敏感度來選擇抗生素 例如:術(shù)后重癥腹腔感染者,術(shù)后多次培養(yǎng)均為克雷白氏肺炎桿菌,但主管醫(yī)生一直用氨芐西林治療,以致病情加重直至惡化。不了解新、老各類抗生素的作用特點，選藥針對性不強3.未能根據(jù)致病原、機體與抗生素三者相互關(guān)系制定合理的個體化給藥方案4.某些常規(guī)處理方法存在問題 人為規(guī)定一線藥和二線藥，主選和次選5.給藥劑量與方法未能按照抗生素臨床藥理特點和控

14、制感染的實際需要來選擇 -內(nèi)酰胺類抗生素為繁殖期殺菌藥，應(yīng)采用間歇給藥（考慮細菌的繁殖周期）理想抗生素所應(yīng)具備的條件抗菌活性強并具有選擇性組織滲透性好副作用小水溶性佳不易引發(fā)耐藥性作用快、半衰期長使用方便價格便宜抗菌藥物作用部位THFA DHFA細胞壁合成 青霉素類 頭孢霉素葉酸代謝 磺胺類細胞膜 多粘菌素DNA復(fù)制 喹諾酮類RNA復(fù)制利福霉素類蛋白質(zhì)合成(50S) 紅霉素類 氯霉素類 克林霉素類蛋白質(zhì)合成(30S) Tetracycline Aminoglycoside50S30S ribosomesDNAmRNA吸 收達峰時間：口服后12h，肌注后0.51 h口服吸收程度： 大多數(shù)抗生素吸

15、收不完全或很差：大多數(shù)青霉 素類(10%-50%)，氨基糖苷類、多粘菌素類、萬古霉素、兩性霉素B(0.5%-3%)、四環(huán)素(3天）抗菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用 擴展抗菌譜； 增強抗菌效力； 避免細菌耐藥性； 減少藥物副作用。目的 大多數(shù)感染用單一抗菌藥物治療已足夠，聯(lián)合應(yīng)用抗菌藥物只適用于少數(shù)情況。 病因未明的嚴重感染； 單一抗菌藥物不能控制的嚴重感染； 單一抗菌藥物不能有效控制的混合感染； 長期用藥細菌有可能產(chǎn)生耐藥者； 聯(lián)合用藥使毒性較大藥物的劑量得以減少； 其他：加用易于滲入某些組織如CNS、骨組 織等的抗菌藥物，以更好地控制感染。聯(lián)合用藥指征一般應(yīng)限于兩種藥物的聯(lián)合，并根據(jù)聯(lián)合敏感試驗結(jié)果來選擇

16、藥物。無條件作聯(lián)合敏感試驗或試驗尚無結(jié)果時，對嚴重感染可先選擇：氨芐西林/哌拉西林氨基糖苷類；頭孢菌素類氨基糖苷類宜采用靜脈內(nèi)分次、分別給抗菌藥物的方法，以免兩種以上藥液混合，影響抗菌活力，降低療效。如采用靜脈內(nèi)滴注時，應(yīng)注意藥物間有無配伍禁忌（包括有否影響抗菌活力的可能）注 意 事 項抑菌劑不宜與繁殖期殺菌劑聯(lián)用。 -繁殖期殺菌劑：青霉素類、頭孢菌素類等-靜止期殺菌劑：氨基糖苷類、多粘菌素類等-快效抑菌劑：四環(huán)素類、氯霉素類、大環(huán)內(nèi)酯 類等-慢效抑菌劑：磺胺藥、環(huán)絲氨酸等協(xié)同作用(聯(lián)合用藥總效果較各藥相加時更強)：+ ； + ； + 累加效應(yīng)(總的作用為各藥效果之和)：+ ； + ； + 無

17、關(guān)作用(總的作用不超過其中較強者)：+ 拮抗作用(聯(lián)合用藥總效果因相互抵消而減弱:+ 聯(lián)合應(yīng)用的結(jié)果：協(xié)同；累加；無關(guān)；拮抗 注意采取綜合性治療措施 充分認識到人體免疫功能的重要性。在應(yīng)用抗菌藥物的同時，必須盡最大努力改善機體的全身狀態(tài)，采取各種綜合措施如糾正水、電解質(zhì)和酸堿平衡失調(diào)，改善微循環(huán)，補充血容量，輸血、血漿、血清蛋白或氨基酸，處理原發(fā)病和局部病灶等。 抗菌藥物臨床應(yīng)用趨勢 減少抗菌藥物使用量 盡量使用窄譜藥物 縮短給藥時間 減少預(yù)防性應(yīng)用 減少靜脈注射的使用 三、細菌耐藥性定義：又稱抗藥性，指細菌與藥物多次接觸 后，對藥物敏感性下降甚至消失。 分類：獲得耐藥 (acquired r

18、esistance)固有耐藥 (intrinsic resistance)大多由質(zhì)粒所介導(dǎo)，帶有耐藥基因的質(zhì)?？稍诩毦g傳播，也可由基因表達而傳至下代。 獲得耐藥：細菌在接觸抗生素后，通過改變代謝途徑等方式，使自身對抗生素或抗菌藥具有不被殺滅的抵抗力。固有耐藥：由細菌染色體基因決定、代代相傳的天然耐藥性。腸道陰性桿菌青霉素；鏈球菌慶大霉素；綠膿桿菌和克雷白氏肺炎桿菌氨芐西林細菌產(chǎn)生滅活酶或鈍化酶改變藥物結(jié)構(gòu)：最常見，氨基糖苷的磷酸化；-內(nèi)酰胺酶滅活青霉素 獲得耐藥性的產(chǎn)生機制 改變胞膜通透性，降低藥物在菌體內(nèi)的聚積 降低外膜通透性，減少藥物進入細菌體 增強外流，加快藥物自菌體內(nèi)排出(轉(zhuǎn)運 體蛋白表達的增加,MDR,MRP, BCRP) 大腸桿菌對四環(huán)素耐藥；多藥耐藥 靶位蛋白改變導(dǎo)致藥物結(jié)合位點的敏感性和親和力的下降 其他：增加對抗菌藥物的拮抗物的產(chǎn)量、細菌代謝狀態(tài)的改變、營養(yǎng)缺陷和外界環(huán)境變化等都可使細菌