化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則

1、化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原就一、概述 任何影響藥物純度的物質(zhì)統(tǒng)稱為雜質(zhì)；雜質(zhì)的爭論是藥品研發(fā)的一項重要內(nèi)容；它包括 挑選合適的分析方法,精確地辨論與測定雜質(zhì)的含量并綜合藥學(xué)、毒理及臨床爭論的結(jié)果確 定雜質(zhì)的合理限度；這一爭論貫穿于藥品研發(fā)的整個過程；由于藥品在臨床使用中產(chǎn)生的不 良反應(yīng)除了與藥品本身的藥理活性有關(guān)外,有時與藥品中存在的雜質(zhì)也有很大關(guān)系；例如,青霉素等抗生素中的多聚物等高分子雜質(zhì)是引起過敏的主要緣由；所以規(guī)范地進行雜質(zhì)的研 究,并將其掌握在一個安全、合理的限度范疇之內(nèi),將直接關(guān)系到上市藥品的質(zhì)量及安全性；本指導(dǎo)原就是在借鑒國外相關(guān)指導(dǎo)原就12的基礎(chǔ)上,結(jié)合我國新藥研發(fā)的實際情形

2、制定的；目的是為我國的藥品研發(fā)供應(yīng)有益的指導(dǎo),從而提高藥品的質(zhì)量,保證人民的用藥 安全；由于新藥爭論的探干脆很強,每種藥品的具體爭論情形差異有可能很大,本指導(dǎo)原就 不行能涵蓋雜質(zhì)爭論的全部,僅供應(yīng)了一個基本的爭論思路和方法；特殊情形下,爭論單位 可在科學(xué)、合理的基礎(chǔ)上,對雜質(zhì)進行爭論,只要能用科學(xué)的數(shù)據(jù)證明藥品中存在的雜質(zhì)可 被掌握在安全、合理的范疇內(nèi),就達到了雜質(zhì)爭論的目的；本指導(dǎo)原就涵蓋的范疇包括新的 及仿制已有國家標準的化學(xué)原料藥及制劑；發(fā)酵工藝生產(chǎn)的抗生素類藥物一般不包括在本原 就的爭論范疇,但如有可能,也建議參考本原就的有關(guān)要求；由于我國對臨床爭論也實行行 政審批的治理,所以,本指導(dǎo)

3、原就不僅適用于上述藥品的上市生產(chǎn)申請,也適用于臨床爭論 的申請；二、雜質(zhì)的分類 藥品中的雜質(zhì)按其理化性質(zhì)一般分為三類：有機雜質(zhì)、無機雜質(zhì)及殘留溶劑；依據(jù)其來 源,雜質(zhì)可以分為工藝雜質(zhì)（包括合成中未反應(yīng)完全的反應(yīng)物及試劑、中間體、副產(chǎn)物等）、降解產(chǎn)物、從反應(yīng)物及試劑中混入的雜質(zhì)等；依據(jù)其毒性分類,雜質(zhì)又可分為毒性雜質(zhì)和普 通雜質(zhì)等；雜質(zhì)仍可按其化學(xué)結(jié)構(gòu)分類,如其它甾體、其它生物堿、幾何異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu) 體和聚合物等；本指導(dǎo)原就主要依據(jù)雜質(zhì)的理化性質(zhì)分類；有機雜質(zhì)包括工藝中引入的雜質(zhì)和降解產(chǎn)物等,可能是已知的或未知的、揮發(fā)性的或不揮發(fā) 性的；由于這類雜質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)一般與活性成分類似或具淵源關(guān)系,故

4、通常又可稱之為有關(guān) 物質(zhì)；無機雜質(zhì)是指在原料藥及制劑生產(chǎn)或傳遞過程中產(chǎn)生的雜質(zhì),這些雜質(zhì)通常是已知的,主要包括：反應(yīng)試劑、配位體、催化劑、重金屬、其它殘留的金屬、無機鹽、助濾劑、活性炭等；殘留溶劑是指在原料藥及制劑生產(chǎn)過程中使用的有機溶劑,其爭論可參考有機溶劑殘留量研 究的技術(shù)指導(dǎo)原就；對映異構(gòu)體雜質(zhì)屬于雜質(zhì)范疇,有關(guān)此類雜質(zhì)的爭論將在手性化合物爭論指導(dǎo)原就中另 行規(guī)定,本指導(dǎo)原就不作重復(fù)爭論；生產(chǎn)過程中引入的外來污染物、原料藥的不同晶型不屬于本文爭論范疇；三、分析方法 分析方法的挑選直接關(guān)系到雜質(zhì)測定結(jié)果的專屬性與精確性,因此,在進行雜質(zhì)爭論時 首要問題是挑選合適的雜質(zhì)分析方法；（一）分析方

5、法的挑選 1、有機雜質(zhì)的分析方法 有機雜質(zhì)的檢測方法包括化學(xué)法、光譜法、色譜法等,因藥物結(jié)構(gòu)及降解產(chǎn)物的不同采納不 同的檢測方法；通過合適的分析技術(shù)將不同結(jié)構(gòu)的雜質(zhì)進行分別、檢測,從而達到對雜質(zhì)的 有效掌握；隨著分別、檢測技術(shù)的進展與更新,高效、快速的分別技術(shù)與靈敏、穩(wěn)固、精確、適用的檢測手段相結(jié)合,幾乎全部的有機雜質(zhì)均能在合適的條件下得到很好的分別與檢測；High Performance 在質(zhì)量標準中,目前普遍采納的雜質(zhì)檢測方法主要為高效液相色譜法（Liquid Chromatography；HPLC）、薄層色譜法 Thin Layer Chromatography；TLC、氣相色 譜法 G

6、as Chromatography ；GC和毛細管電泳法（ Capillary Electrophoresis；CE）；應(yīng)根 據(jù)藥物及雜質(zhì)的理化性質(zhì)、化學(xué)結(jié)構(gòu)、雜質(zhì)的掌握要求等確定相宜的檢測方法；由于各種分 析方法均具有肯定的局限性,因此在進行雜質(zhì)分析時,應(yīng)留意不同原理的分析方法間的相互 補充與驗證, 如 HPLC與 TLC及 HPLC與 CE的相互補充, 反相 HPLC系統(tǒng)與正相 HPLC系統(tǒng)的相 互補充, HPLC不同檢測器檢測結(jié)果的相互補充等；2、無機雜質(zhì)的分析方法 無機雜質(zhì)的產(chǎn)生主要與生產(chǎn)工藝過程有關(guān)；由于很多無機雜質(zhì)直接影響藥品的穩(wěn)固性,并可 反映生產(chǎn)工藝本身的情形,明白藥品中無機雜

7、質(zhì)的情形對評判藥品生產(chǎn)工藝的狀況有重要意 義；對于無機雜質(zhì),各國藥典都收載了經(jīng)典、簡便而又行之有效的檢測方法；對于成熟生產(chǎn) 工藝的仿制,可依據(jù)實際情形,采納藥典收載的方法進行質(zhì)量考察及掌握；對于采納新生產(chǎn) ICP-MS）等分析 工藝生產(chǎn)的新藥,勉勵采納離子色譜法及電感耦合等離子發(fā)射光譜質(zhì)譜（技術(shù),對產(chǎn)品中可能存在的各類無機雜質(zhì)進行定性、定量分析,以便對其生產(chǎn)工藝進行合理 評判,并為制定合理的質(zhì)量標準供應(yīng)依據(jù)；通常情形下,不揮發(fā)性無機雜質(zhì)采納熾灼殘渣法進行檢測；某些金屬陽離子雜質(zhì)（銀、鉛、汞、銅、鎘、鉍、銻、錫、砷、鋅、鈷與鎳等）籠統(tǒng)地用重金屬限度檢查法進行掌握；因在 藥品生產(chǎn)中遇到鉛的機會較多

8、,且鉛易積蓄中毒,故作為重金屬的代表,以鉛的限量表示重 金屬限度；如需對某種（些）特定金屬離子或上述方法不能檢測到的金屬離子作限度要求,可采納專屬性較強的原子吸取分光光度法或具有肯定專屬性的經(jīng)典比色法（如采納藥典已收 載的鐵鹽、銨鹽、硒等的檢查法檢測藥品中微量鐵鹽、銨鹽和硒等雜質(zhì)）；雖然重金屬檢查法 可同時檢測砷,但因其毒性大,且易帶入產(chǎn)品中,故需采納靈敏度高、專屬性強的砷鹽檢查 法進行專項考察和掌握,各國藥典收載的方法已歷經(jīng)多年驗證,行之有效,應(yīng)加以引用；由于硫酸根離子、氯離子、硫離子等多來源于生產(chǎn)中所用的干燥劑、催化劑或 pH調(diào)劑劑等,考察其在產(chǎn)品中的殘留量,可反映產(chǎn)品純度,故應(yīng)采納藥典中

9、的經(jīng)典方法進行檢測；如生產(chǎn) 中用到劇毒物（如氰化物等） ,須采納藥典方法檢測可能引入產(chǎn)品中的痕量殘留物；對于藥典尚未收載的無機雜質(zhì)（如磷酸鹽、亞磷酸鹽、鋁離子、鉻離子等）的檢測,可依據(jù) 其理化特性,采納具有肯定專屬性、靈敏度等的方法,如離子色譜法、原子吸取分光光度法、比色法等；（二）分析方法的驗證 雜質(zhì)檢測方法的驗證應(yīng)參照相關(guān)的技術(shù)指導(dǎo)原就進行,重點在于專屬性和靈敏度的驗證；專 屬性系指在其它成分可能共存的情形下,采納的方法能精確測定出被測雜質(zhì)的特性；檢測限 是反映分析方法靈敏度的一個重要指標,所用分析方法的檢測限肯定要符合質(zhì)量標準中對雜 質(zhì)限度的要求,最低檢測限不得大于該雜質(zhì)的報告限度；為驗

10、證雜質(zhì)分析方法的專屬性,對于原料藥, 可依據(jù)其合成工藝, 采納各步反應(yīng)的中間體 （尤其是后幾步反應(yīng)的中間體） 、立體異構(gòu)體、粗品、重結(jié)晶母液等作為測試品進行系統(tǒng)適用性研 究,考察產(chǎn)品中各雜質(zhì)峰及主成分峰相互間的分別度是否符合要求,從而驗證方法對工藝雜 質(zhì)的分別才能；為了考察方法能否有效檢測出原料藥或制劑中的降解產(chǎn)物,仍可依據(jù)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)特點、制劑的處方與工藝、儲存條件等選用合適的酸、堿、光、熱、氧化反應(yīng)等加速破壞性試驗來 驗證分析方法的專屬性,必要時可采納二極管陣列檢測器、質(zhì)譜檢測器等檢測峰的純度；因 為在強制降解試驗條件下產(chǎn)生的降解產(chǎn)物較藥品貨架期產(chǎn)生的降解產(chǎn)物復(fù)雜、未知雜質(zhì)多,分別難度大

11、,上述分析方法可有效地顯示各色譜峰的純度,以免因分別度不符合要求,導(dǎo)致 分析結(jié)果的不精確；如不具備檢測峰純度的試驗條件,可通過適當(dāng)調(diào)整流淌相的組成或比例 使各色譜峰的相對保留時間發(fā)生轉(zhuǎn)變,用同一份經(jīng)加速破壞試驗的供試品溶液進樣,然后比較流淌相調(diào)整前后雜質(zhì)峰的個數(shù)；也可采納TLC法比較同一份經(jīng)加速破壞試驗的供試品溶液在不同綻開系統(tǒng)下的斑點個數(shù)及位置,以此佐證雜質(zhì)分析方法的專屬性；強制降解試驗對于未知雜質(zhì)的分別度考察是特別必要的,其目的主要是供應(yīng)關(guān)于雜質(zhì)（特殊 是降解物）與主成分的分別情形、樣品穩(wěn)固性及降解途徑等重要信息；在試驗過程中,應(yīng)注 意破壞性試驗要適度,應(yīng)著重考察敏銳條件；如產(chǎn)品在肯定條件

12、下穩(wěn)固,就無必要再提高條 件的猛烈程度進行重復(fù)試驗；破壞試驗的程度暫無統(tǒng)一要求,一般以強力破壞后主成分的含 量仍占絕大部分為宜；此時已產(chǎn)生了肯定量的降解產(chǎn)物,與樣品長期放置的降解情形相像,考察此情形下的分別度更具有實際意義；要達到這種破壞程度, 需要在爭論過程中進行摸索,先通過初步試驗明白樣品對光、熱、濕、酸、堿、氧化條件的基本穩(wěn)固情形,然后進一步調(diào) 整破壞性試驗條件（如光照強度、酸堿濃度、破壞的時間、溫度等）,以得到能充分反映降解 產(chǎn)物與主成分分別的結(jié)果和圖譜；另外,通過比較試驗前后主峰面積的變化,仍可粗略估算 降解物對主成分的相對響應(yīng)因子,明白樣品在各種條件下的穩(wěn)固性,為包裝及貯藏條件的選

13、 擇等供應(yīng)信息；對于性質(zhì)相對穩(wěn)固的藥品,如有充分的文獻依據(jù)或試驗數(shù)據(jù),就可以免做強 制降解試驗；（三）有機雜質(zhì)的定量方法 有機雜質(zhì)的檢測一般多采納 HPLC法,有時也采納 TLC、GC等其它方法；如采納 HPLC法,須采納峰面積法,具體定量方法有外標法（雜質(zhì)對比品法）、加校正因 子的主成分自身對比法、不加校正因子的主成分自身對比法、峰面積歸一化法；法定 量比較精確,采納時應(yīng)對對比品進行評估和確認,并制訂質(zhì)量要求；法應(yīng)對校正因子進行 嚴格測定, 僅適用于已知雜質(zhì)的掌握； 法的前提是假定雜質(zhì)與主成分的響應(yīng)因子基本相同；一般情形下,如雜質(zhì)與主成分的分子結(jié)構(gòu)相像,其響應(yīng)因子差別不會太大；法簡便快捷,但

14、因各雜質(zhì)與主成分響應(yīng)因子不肯定相同、雜質(zhì)量與主成重量不肯定在同一線性范疇內(nèi)、儀 器對微量雜質(zhì)和常量主成分的積分精度及精確度不相同等因素,所以在質(zhì)量標準中采納有一 定的局限性；有關(guān)物質(zhì)中包括已知雜質(zhì)和未知雜質(zhì)；已知雜質(zhì)對主成分的相對響應(yīng)因子在 0.9-1.1 范疇內(nèi) 范疇時,宜用雜質(zhì)對比品法運算 3 時,可以用主成分的自身對比法運算含量,超出 0.9-1.1 含量,也可用加校正因子的主成分自身對比法；抱負的定量方法為已知雜質(zhì)對比品法與未知 雜質(zhì)不加校正因子的主成分自身對比法兩者的結(jié)合；爭論人員可依據(jù)實際情形選用合適的定 量方法；在挑選合適的分析方法時仍應(yīng)考慮生產(chǎn)才能及質(zhì)量掌握的可行性等技術(shù)因素；

15、盡管在附件中規(guī)定的限度精確到小數(shù)點后其次位,但并不意味著在日常的生產(chǎn)質(zhì)控中所用的分析方法也要 如此精確；如經(jīng)過必要的驗證,也可采納薄層色譜法等分析方法；在研發(fā)過程中,假如分析 方法有轉(zhuǎn)變,就應(yīng)進行方法轉(zhuǎn)變前后所得分析結(jié)果的可比性爭論；對于 TLC法,通常采納雜質(zhì)對比品法和主成分自身對比法進行檢掌握,后者僅限于雜質(zhì)斑點 的顏色與主成分斑點顏色一樣的情形下使用；四、雜質(zhì)檢測數(shù)據(jù)的積存 雜質(zhì)檢測數(shù)據(jù)的積存是制訂質(zhì)量標準中雜質(zhì)限度的重要依據(jù)之一,它包括藥品研制過程中所 有批次樣品（包括用于安全性、臨床爭論的樣品）的雜質(zhì)檢測數(shù)據(jù)；應(yīng)當(dāng)對大于報告限度的 各雜質(zhì)的檢測結(jié)果進行匯總,各雜質(zhì)應(yīng)以編號或保留時間作

16、為標識以便區(qū)分識別；檢測結(jié)果應(yīng)供應(yīng)具體試驗數(shù)據(jù)（如雜質(zhì)的保留時間及含量）,不能籠統(tǒng)地表述為“ 符合要求”或“ 合格” 等；每批樣品中大于報告限度的任何雜質(zhì)都應(yīng)在其檢測報告中加以表達和說明,如要放寬附件 1 及 2 中雜質(zhì)的報告限度,就應(yīng)供應(yīng)合理的依據(jù)；大于報告限度的任何雜質(zhì)均應(yīng)統(tǒng)計在內(nèi),并計入總雜質(zhì)中；如雜質(zhì)含量小于1.0%,就報告的數(shù)據(jù)應(yīng)精確到小數(shù)點后其次位；如雜質(zhì)含量大于 1.0%,就報告的數(shù)據(jù)可精確到小數(shù)點后第一位；建議采納表格的形式,列出每批樣品的批號、批量、生產(chǎn)日期與地點、生產(chǎn)工藝、單個雜質(zhì)及總雜質(zhì)的含量、產(chǎn)品 的用途（如臨床爭論、穩(wěn)固性考察等）與所用分析方法有關(guān)的參考文獻；對于制劑

17、,仍應(yīng)注 明所用原料藥的批號、制劑的內(nèi)包裝及其封閉物及貯存條件等；方法學(xué)爭論中雜質(zhì)分別度和檢測限的圖譜、代表性批次的圖譜、采納其它雜質(zhì)檢測方法所得 的圖譜、加速及長期穩(wěn)固性試驗的圖譜等,可以幫助說明產(chǎn)品中雜質(zhì)的概況；如有必要,申；報單位仍應(yīng)供應(yīng)全部批次產(chǎn)品的雜質(zhì)概況（如色譜圖等）建議列表說明每一次安全性爭論與臨床爭論用樣品的原料藥的批號；藥物研發(fā)者應(yīng)將藥品在合成、純化、制劑制備與貯存過程中實際或可能產(chǎn)生的雜質(zhì)盡量全面 地加以總結(jié),仍應(yīng)對合成過程中引入的雜質(zhì)、可能會由原材料帶入成品中的雜質(zhì)、降解產(chǎn)物、原料藥與輔料或內(nèi)包裝材料、封閉物之間的反應(yīng)產(chǎn)物等做出評估；對合成過程中引入雜質(zhì)的 評估,應(yīng)僅限于

18、對現(xiàn)有化學(xué)反應(yīng)條件下可能產(chǎn)生的雜質(zhì)；對檢測雜質(zhì)所做的爭論工作,包括 小試與中試樣品的雜質(zhì)實測結(jié)果、以及為了鑒定樣品貯存過程中可能產(chǎn)生雜質(zhì)而進行的加速 破壞降解試驗的結(jié)果等,均應(yīng)進行歸納總結(jié),從而為雜質(zhì)限度的確定供應(yīng)參考；此外,仍應(yīng) 對整個研發(fā)過程中的試驗室規(guī)模、中試規(guī)模樣品的雜質(zhì)情形進行比較,假如雜質(zhì)的種類、數(shù) 量及含量不一樣,就應(yīng)進行合理的分析；對于超過鑒定限度的雜質(zhì)應(yīng)作進一步的爭論,確定其來源,估計其可能的結(jié)構(gòu),進而判定該雜質(zhì)對藥物安全性的影響；對于在穩(wěn)固性爭論中產(chǎn)生的超過鑒定限度的降解產(chǎn)物也應(yīng)做相應(yīng) 的爭論；對于未超過鑒定限度的雜質(zhì)一般不需進行結(jié)構(gòu)爭論；對于可能具有特殊的生理活性 或毒性

19、的雜質(zhì),就應(yīng)進行結(jié)構(gòu)確證和安全性驗證；在雜質(zhì)爭論時,應(yīng)依據(jù)具體的生產(chǎn)工藝,對原料藥制備過程中涉及到的無機物進行檢測,根 據(jù)整個研發(fā)過程中的試驗室規(guī)模、中試規(guī)模樣品的實測情形,對催化劑、重金屬等無機雜質(zhì) 帶入成品中的可能性進行評估,就質(zhì)量標準中是否收載這些無機雜質(zhì)檢測項目進行必要的討 論說明,并供應(yīng)相關(guān)的試驗數(shù)據(jù)和文獻依據(jù)；五、雜質(zhì)限度的制訂 質(zhì)量標準中應(yīng)具體說明各雜質(zhì)的檢測方法及其限度；在制訂質(zhì)量標準中雜質(zhì)的限度時,第一 應(yīng)從安全性方面進行考慮,特殊對于有藥理活性或毒性的雜質(zhì)；其次應(yīng)考慮生產(chǎn)的可行性及 批與批之間的正常波動；仍要考慮藥品本身的穩(wěn)固性；在質(zhì)量標準的制訂過程中應(yīng)充分論證 質(zhì)量標準中

20、是否收載某一雜質(zhì)檢測項目及其限度制訂的合理性；依據(jù)穩(wěn)固性考察、原料藥的 制備工藝、 制劑工藝、 降解途徑等的爭論及批次檢測結(jié)果來猜測正式生產(chǎn)時產(chǎn)品的雜質(zhì)概況；當(dāng)雜質(zhì)有特殊的藥理活性或毒性時,分析方法的定量限及檢出限應(yīng)與該雜質(zhì)的掌握限度相適 應(yīng)；設(shè)定的雜質(zhì)限度不能高于安全性數(shù)據(jù)所能支持的水平,同時也要與生產(chǎn)的可行性及分析 才能相一樣；在確保產(chǎn)品安全的前提下,雜質(zhì)限度的確定主要基于中試規(guī)模以上產(chǎn)品的實測 情形,考慮到實際生產(chǎn)情形的誤差及產(chǎn)品的穩(wěn)固性,往往對限度做適當(dāng)放寬；假如各批次間 的雜質(zhì)含量相差很大,就應(yīng)以生產(chǎn)工藝穩(wěn)固后的產(chǎn)品為依據(jù),確定雜質(zhì)限度；除降解產(chǎn)物和毒性雜質(zhì)外,已在原料藥質(zhì)量標準中掌

21、握,且在制劑過程中含量沒有增加的雜 質(zhì),制劑中一般不再掌握；（一）有機雜質(zhì)的限度確定 質(zhì)量標準中對有機雜質(zhì)的限度規(guī)定應(yīng)包括：每一個已知雜質(zhì)、未知雜質(zhì)及總雜質(zhì)；共存的異 構(gòu)體和抗生素的多組分一般不作為雜質(zhì)進行掌握,必要時作為共存物質(zhì)在質(zhì)量標準中規(guī)定其 比例；單一的對映體藥物,其對映異構(gòu)體應(yīng)作為雜質(zhì)掌握；由于創(chuàng)新藥物與仿制藥情形不同,在確定雜質(zhì)限度時,可有所區(qū)分,所以本指導(dǎo)原就在此分 別予以說明；1、創(chuàng)新藥物 創(chuàng)新藥物是指國內(nèi)外均未上市的新的化學(xué)實體及其制劑；由于在創(chuàng)新藥物的爭論過程中,需 通過一系列的藥理毒理及臨床爭論來驗證該藥品的安全有效性,而爭論所用的樣品本身會包 含肯定種類與數(shù)量的雜質(zhì),所

22、以假如在這些爭論中并未明顯反映出與雜質(zhì)有關(guān)的毒副作用,即使有些雜質(zhì)的含量超出了附件1 或 2 的質(zhì)控限度,仍可認為該雜質(zhì)的含量已經(jīng)通過了安全性的驗證； 在此前提之下, 假如該雜質(zhì)的含量同時也在正常的制備工藝所答應(yīng)的限度范疇內(nèi),那么依據(jù)試驗樣品中雜質(zhì)的含量所確定的限度可認為是合理的；由于動物與人在毒性反應(yīng)上 的差異、臨床試驗例數(shù)的限制,致使在新藥申請上市時的安全性數(shù)據(jù)仍很有限,據(jù)此制定的 雜質(zhì)限度尚不能完全保證產(chǎn)品的安全性,故新產(chǎn)品應(yīng)在上市后連續(xù)監(jiān)測不良反應(yīng),并對新增 不良反應(yīng)的緣由進行分析；如與雜質(zhì)有關(guān),就應(yīng)分析緣由,設(shè)法降低雜質(zhì)含量,這樣制訂出 來的雜質(zhì)限度才能保證產(chǎn)品的安全性；如某雜質(zhì)同時

23、也是該藥物在動物或人體中的主要代謝 產(chǎn)物,就對該雜質(zhì)可不考慮其安全性,但需制訂合理的限度；對于用于某些適應(yīng)癥的藥物,可以依據(jù)用藥人群、劑量、用藥周期、臨床體會、利弊權(quán)衡等,對雜質(zhì)的限度做適當(dāng)?shù)恼{(diào)整；當(dāng)爭論證明某些藥物中的雜質(zhì)與不良反應(yīng)有關(guān),就應(yīng)在制訂該 雜質(zhì)的限度時引起重視,并適當(dāng)提高限度要求；反之,雜質(zhì)的限度可適當(dāng)放寬；由此可見,在特殊情形下,應(yīng)具體問題具體分析,在保證安全的前提下,可以修改附件 1 或 2 中的限度,并同時供應(yīng)修改限度的充分理由；當(dāng)雜質(zhì)的限度大于附件1 或 2 中的規(guī)定時,可依據(jù)附件3 中的決策樹來考慮下一步的爭論；在某些情形下,將雜質(zhì)的限度降到符合附件1 或 2 的要求,

24、可能比供應(yīng)當(dāng)雜質(zhì)的安全性數(shù)據(jù)更為簡潔；假如能有比較充分的文獻數(shù)據(jù)證明該雜質(zhì)的安全性,也可不降低該雜質(zhì)的限度；假如以上兩種途徑均不行行,就應(yīng)考慮進行必要的安全性爭論,其結(jié)果的牢靠性與一系列因 素有關(guān),如病例數(shù)、日劑量、給藥途徑與療程等；盡管直接用分別純化的雜質(zhì)進行安全性研 究比較合適,但也可采納含有雜質(zhì)的原料藥進行爭論；2、仿制已有國家標準的藥品 對于仿制已有國家標準的藥品,可以依據(jù)已有的標準制訂相應(yīng)的雜質(zhì)限度；假如該標準中未 規(guī)定雜質(zhì)的限度,應(yīng)與已上市同品種藥品（建議首選原研發(fā)企業(yè)在有效期內(nèi)的產(chǎn)品）進行全 面的質(zhì)量對比爭論,分析其雜質(zhì)的種類與含量,依據(jù)爭論的結(jié)果,以及穩(wěn)固性考察的結(jié)果,打算是否

25、需在質(zhì)量標準中對雜質(zhì)進行掌握；假如難以獲得已上市同品種的標準,但有相同原 料藥的其它劑型上市,就在制訂雜質(zhì)限度時,可參考此上市產(chǎn)品質(zhì)量標準,對雜質(zhì)進行掌握；由于工藝或處方的不同導(dǎo)致在研產(chǎn)品與已上市同品種產(chǎn)品的雜質(zhì)種類不同,仿制產(chǎn)品中新雜 質(zhì)的含量高于附件 1 或 2 規(guī)定的合理限度,或在研產(chǎn)品的雜質(zhì)含量明顯高于已上市的同品種 產(chǎn)品的雜質(zhì)實測值；為了保證產(chǎn)品的安全性,應(yīng)考慮優(yōu)化產(chǎn)品的處方與制備工藝,將雜質(zhì)的 含量降到規(guī)定的質(zhì)控限度以內(nèi)；如仍不能達到要求,就應(yīng)做必要的安全性爭論；3、其它新藥轉(zhuǎn)變給藥途徑的制劑,其雜質(zhì)限度的確定參照創(chuàng)新藥物的要求進行；對于其它類別的新藥,假如能夠獲得已上市的對比樣品

26、,就可依據(jù)仿制已有標準的藥品的研 究思路,在具體的質(zhì)量對比爭論的基礎(chǔ)上,確定雜質(zhì)的限度；假如不能獲得對比樣品,就應(yīng) 參照創(chuàng)新藥物的要求確定雜質(zhì)限度,或通過具體的安全性試驗來證明已有的雜質(zhì)限度是安全 的；（二）無機雜質(zhì)的限度確定 無機雜質(zhì)的限度主要依據(jù)該雜質(zhì)的毒性、對藥品本身質(zhì)量（如穩(wěn)固性）的影響及各批次產(chǎn)品 的實測結(jié)果而定；假如某些產(chǎn)品的無機雜質(zhì)在放置過程中會增加,就制訂該雜質(zhì)的限度時,仍應(yīng)綜合考慮穩(wěn)固性考察的結(jié)果；各國藥典收載的質(zhì)量標準及我國已批準上市產(chǎn)品的注冊標準中包含有各類無機雜質(zhì)的限度,在這些限度以內(nèi)的無機雜質(zhì)可以認為其安全性已得到了確認；因此,這些限度對于我們確定 在研產(chǎn)品的無機雜質(zhì)

27、限度具有重要的參考價值；要留意依據(jù)在研產(chǎn)品的給藥途徑、適應(yīng)癥、劑量等挑選合適的參考標準,確定合理的限度；六、臨床爭論申請與上市生產(chǎn)申請階段的雜質(zhì)爭論 45 我國對藥品的注冊審批分為臨床爭論與上市生產(chǎn)兩個階段；在申報臨床爭論時,雜質(zhì)爭論工 1. 為了保證臨床爭論受試者的安全,在申報臨床爭論前,應(yīng)對已有 作可從以下幾方面考慮；批次產(chǎn)品的雜質(zhì)進行比較全面的檢測,依據(jù)安全性爭論用樣品的雜質(zhì)含量情形來證明臨床研 究用藥品是安全的； 2. 由于藥品的研發(fā)過程是一個不斷完善的過程,隨著爭論的深化,可能 會對雜質(zhì)的分析方法做相應(yīng)的改進；所以,在雜質(zhì)含量初步得到掌握的前提下,可在臨床研究期間對雜質(zhì)分析方法進行完

28、善；3. 對于創(chuàng)新藥物,雜質(zhì)限度的最終確定需依據(jù)臨床爭論結(jié)果進行綜合權(quán)衡；故在申報創(chuàng)新藥物臨床爭論時,可對雜質(zhì)的限度做一個初步的規(guī)定；臨床爭論終止后,應(yīng)將放大生產(chǎn)的樣品與臨床爭論樣品中的雜質(zhì)進行具體比較,如因生產(chǎn)規(guī) 模放大而產(chǎn)生了新的雜質(zhì),或已有雜質(zhì)的含量超出原有的限度時,同樣應(yīng)依據(jù)附件 1 或 2 來 判定該雜質(zhì)的含量是否合理,如不合理,就應(yīng)參照決策樹來考慮下一步的爭論工作；七、結(jié)語 雜質(zhì)的爭論是藥品爭論的重要方面,它貫穿于整個藥品爭論的始終；藥品中的雜質(zhì)是否能得 到合理、有效的掌握,直接關(guān)系到藥品的質(zhì)量可控性與安全性；在進行雜質(zhì)爭論時應(yīng)重點關(guān)注以下幾個方面： 1. 應(yīng)留意對雜質(zhì)檢測方法的挑

29、選與驗證；2. 應(yīng)留意對爭論過程中全部批次的樣品,包括各種生產(chǎn)規(guī)模的樣品中的雜質(zhì)進行完整的記錄,這些數(shù)據(jù)將是制訂雜質(zhì)限度的 一個重要依據(jù)； 3. 應(yīng)特殊留意,在確定雜質(zhì)的限度時,肯定要綜合考慮雜質(zhì)的安全性、生產(chǎn)的可行性與產(chǎn)品的穩(wěn)固性；在確定仿制藥品的雜質(zhì)限度時,應(yīng)與已上市產(chǎn)品進行質(zhì)量對比研 究,以確保產(chǎn)品的安全性；八、名詞說明報告限度（ Reporting Threshold 體的檢測數(shù)據(jù)；）：超出此限度的雜質(zhì)均應(yīng)在檢測報告中報告,并應(yīng)報告具鑒定限度（ Identification Threshold ）：超出此限度的雜質(zhì)均應(yīng)進行定性分析,確定其化學(xué)結(jié)構(gòu)；質(zhì)控限度（ Qualification

30、 Threshold 于此限度,就應(yīng)有充分的依據(jù)；九、附錄 附件 1：原料藥的雜質(zhì)限度）：質(zhì)量標準中一般答應(yīng)的雜質(zhì)限度,如制訂的限度高最大日劑量報告限度鑒定限度質(zhì)控限度2g 0.05% 0.10% 或 1mg （取最小值） 0.15%或 1mg （取最小值）2g 0.03% 0.05% 0.05% 附件 2：制劑的雜質(zhì)限度 報告限度 最大日 劑量 1g 1g 限度 0.1% 0.05% 鑒定限度 最大日 劑量 10mg-2g 2g 限度 1.0 或 5.g （取最小值） 0.5 或 20.g （取最小值） 0.2 或 2mg （取最小值） 0.10% 質(zhì)控限度 最大日 劑量 100mg-2g

31、2g 限度 1.0 或 50.g （取最小值） 0.5 或 200.g （取最小值） 0.2 或 3mg （取最小值） 0.15% 附件 3：決策樹 十、參考文獻 1ICH Harmonized Tripartite Guideline: Impurities In New Drug Substances,Q3AR,7 Feb,2022. 2ICH Harmonized Tripartite Guideline: Impurities In New Drug Products,Q3BR,5 Feb,2022. 3中華人民共和國藥典 2022 年版附錄增修訂內(nèi)容匯編,國家藥典委員會；4. IND

32、s for Phase 2 and Phase 3 Studies Chemistry, Manufacturing, and Controls Information 5. Content and Format of Investigational New Drug Applications INDs for Phase 1 Studies of Drugs, Including Well-Characterized, Therapeutic, Biotechnology-derived Products 十一、著者化學(xué)藥物雜質(zhì)爭論的技術(shù)指導(dǎo)原就課題爭論組化學(xué)藥物雜質(zhì)爭論的技術(shù)指導(dǎo)原就起草說

33、明 一、背景 ICH 早在 1995 年及 1996 年即分別制訂了新的原料藥及新制劑的雜質(zhì)爭論指導(dǎo)原就,又于2022 年及 2022 年 2 月對上述指導(dǎo)原就進行了重新修訂；美國FDA于 1999 年及 1998 年公布了仿制的原料藥及制劑的雜質(zhì)爭論的指導(dǎo)原就；我國目前尚無相應(yīng)的指導(dǎo)原就,2022 版中國 藥典附錄中將要增訂的“ 藥品雜質(zhì)分析指導(dǎo)原就” 正在進行征求看法階段；從藥品的注冊申報資料中我們發(fā)覺,部分藥品爭論單位對雜質(zhì)爭論的重要性明白不深,如忽 視對雜質(zhì)檢測方法可行性的驗證,標準中對雜質(zhì)的掌握不夠全面,制訂雜質(zhì)限度時很少考慮 雜質(zhì)對藥品安全性的不良影響,也很少與已上市同一活性成分的

34、其它制劑進行必要的質(zhì)量對比爭論,雜質(zhì)超常時也不留意對工藝與處方進行必要的優(yōu)化；這些問題的存在已經(jīng)影響到藥 品研發(fā)的水平；為提高藥品的質(zhì)量,保證人民的用藥安全,特制訂本指導(dǎo)原就,為國內(nèi)新藥 的研發(fā)供應(yīng)技術(shù)指導(dǎo)；在藥審中心課題組起草的初稿基礎(chǔ)上,2022 年 11 月 15-16 日由中心課題組、審評專家和參與單位組成的“ 雜質(zhì)爭論技術(shù)指導(dǎo)原就” 課題爭論小組對初稿進行了熱鬧地爭論,考慮 到此指導(dǎo)原就的指導(dǎo)作用,應(yīng)具有的先進性和前瞻性,有些部分的要求相對較高,但由于我 國藥品爭論與生產(chǎn)的總體水平與發(fā)達國家相比,尚有差距,在現(xiàn)階段,我們?nèi)圆荒芡耆瞻?國外的指導(dǎo)原就,在充分考慮藥品的安全與質(zhì)量可控前提下,仍要顧及到我國藥品研發(fā)的實 際情形；2022 年 10 月 8 日至 10 日藥審中心召開了課題爭論組專家定稿會,對第三稿進行審核,以保 證送審稿質(zhì)量；二、有關(guān)本指導(dǎo)原就內(nèi)容設(shè)置的考慮 本指導(dǎo)原就主要分為 7 個部分：概述部分主要說明雜質(zhì)爭論的主要內(nèi)容及其重要性,并說明白起草本指導(dǎo)原就的指導(dǎo)思想,規(guī)定了其適用范疇；雜質(zhì)分類部分就簡要表達了雜質(zhì)的種類；分析方法部分考慮到與相關(guān)指導(dǎo)原就的關(guān)聯(lián)性,防止重復(fù)