結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移外科治療進(jìn)展()

1、關(guān)于結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移外科治療進(jìn)展()第一張，PPT共八十三頁，創(chuàng)作于2022年6月結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移概述 我國結(jié)直腸癌(CRC)發(fā)病率逐年上升（上海每年以4.2%速度上升） 發(fā)病率隨年齡增加上升，40-60歲高峰 發(fā)病排位：肺癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌 死亡排位：肺癌、胃癌、肝癌、結(jié)直腸癌第二張，PPT共八十三頁，創(chuàng)作于2022年6月前言肝臟是結(jié)直腸癌血行轉(zhuǎn)移最主要的靶器官，結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移（colorecta cancer liver matastases）是結(jié)直腸癌治療的重點(diǎn)和難點(diǎn)之一。15%25%的結(jié)直腸癌病人在確診時(shí)即合并肝轉(zhuǎn)移，而另有15%25%的病人將在結(jié)直腸癌原發(fā)灶根治術(shù)后發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，其中絕大

2、多數(shù)（80%90%）的肝轉(zhuǎn)移灶無法獲得根治性切除。第三張，PPT共八十三頁，創(chuàng)作于2022年6月結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移也是結(jié)直腸癌病人最主要的死亡原因，肝轉(zhuǎn)移灶未經(jīng)治療的病人其中位生存期僅6.9個(gè)月，無法切除病人的5年存活率接近0，而肝轉(zhuǎn)移灶能完全切除病人的中位生存期為35個(gè)月，5年存活率可達(dá)30%50%。研究表明，有一部分最初肝轉(zhuǎn)移灶無法切除者經(jīng)治療后可以變?yōu)榭汕谐≡?。因此，通過多學(xué)科合作團(tuán)隊(duì)對(duì)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移病人進(jìn)行全面評(píng)估，個(gè)性化地制定治療目標(biāo)，開展相應(yīng)綜合治療，以預(yù)防結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生、提高肝轉(zhuǎn)移灶手術(shù)切除率和5年存活率。第四張，PPT共八十三頁，創(chuàng)作于2022年6月同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移（synch

3、ronous liver metastases）是指結(jié)直腸癌確診時(shí)發(fā)現(xiàn)的或結(jié)直腸癌原發(fā)灶根治性切除術(shù)后6個(gè)月內(nèi)發(fā)生的肝轉(zhuǎn)移；異時(shí)性肝轉(zhuǎn)移（metachronouslivermetastases）指結(jié)直腸癌根治術(shù)6個(gè)月后發(fā)生的肝轉(zhuǎn)移第五張，PPT共八十三頁，創(chuàng)作于2022年6月診 斷第六張，PPT共八十三頁，創(chuàng)作于2022年6月影 像 學(xué) 診 斷超聲：術(shù)前敏感性對(duì)2cm者93.9，2cm者為56，術(shù)中超聲（IOUS）32術(shù)前未發(fā)現(xiàn)1cm病灶CT敏感性約為85，對(duì)于1cm的病灶可達(dá)93，CT動(dòng)脈門脈成像（CTAP）磁共振（MRI）敏感性約為84。第七張，PPT共八十三頁，創(chuàng)作于2022年6月正電子

4、發(fā)射斷層成像術(shù)(PET)診斷準(zhǔn)確率1cm病灶的為971cm為43總的敏感率為95假陽性常見于肝內(nèi)膽汁郁積和肝內(nèi)膿腫第八張，PPT共八十三頁，創(chuàng)作于2022年6月血液學(xué)檢查肝臟酶譜：AKP、LDH、- GT腫瘤標(biāo)志物（TM）的檢測(cè)胃腸道腫瘤來源的：CEA、CA199乳腺癌：ER、PR、CEA、CA153前列腺癌：PSA等血清原癌基因c-erbB2的檢測(cè)第九張，PPT共八十三頁，創(chuàng)作于2022年6月結(jié)直腸癌確診時(shí)肝轉(zhuǎn)移的診斷常規(guī)檢查對(duì)已確診結(jié)直腸癌的病人，除血清CEA、CA19-9檢查及病理分期評(píng)估外，應(yīng)常規(guī)行肝臟超聲和（或）增強(qiáng)CT等影像學(xué)檢查以了解有無肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生，對(duì)于懷疑肝轉(zhuǎn)移的病人可加行血

5、清AFP和肝臟MRI檢查（1a類證據(jù)，A級(jí)推薦）。PET-CT檢查不作為常規(guī)推薦，可在病情需要時(shí)酌情應(yīng)用（2a類證據(jù)，B級(jí)推薦）。肝轉(zhuǎn)移灶的經(jīng)皮針刺活檢僅限于病情需要時(shí)應(yīng)用（4類證據(jù)，C級(jí)推薦）。結(jié)直腸癌手術(shù)中必須常規(guī)探查肝臟以進(jìn)一步排除肝轉(zhuǎn)移的可能，對(duì)可疑的肝臟結(jié)節(jié)可考慮術(shù)中活檢（3a類證據(jù)，B級(jí)推薦）。第十張，PPT共八十三頁，創(chuàng)作于2022年6月結(jié)直腸癌原發(fā)灶根治術(shù)后的隨訪結(jié)直腸癌根治術(shù)后，應(yīng)對(duì)病人密切隨訪，了解有無肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生。（1）每36個(gè)月進(jìn)行1次病史詢問、體格檢查和肝臟超聲檢查，持續(xù)2年，以后每6個(gè)月1次直至滿5年。（2）每36個(gè)月檢測(cè)1次CEA、CA19-9等適當(dāng)?shù)哪[瘤標(biāo)記物，

6、持續(xù)2年，以后每6個(gè)月1次直至滿5年（1a類證據(jù)，A級(jí)推薦）。（3）期和期結(jié)直腸癌病人，建議每年進(jìn)行1次胸、腹、盆腔增強(qiáng)CT掃描，共35年（1b類證據(jù)，A級(jí)推薦）。懷疑肝轉(zhuǎn)移的病人應(yīng)加行MRI檢查，PET-CT掃描不作常規(guī)推薦。第十一張，PPT共八十三頁，創(chuàng)作于2022年6月術(shù)后1年內(nèi)應(yīng)進(jìn)行電子結(jié)腸鏡的檢查，若發(fā)現(xiàn)異常，需在1年內(nèi)復(fù)查；否則術(shù)后第3年復(fù)查，以后每5年1次。如果病人發(fā)病年齡50歲則應(yīng)適當(dāng)增加電子結(jié)腸鏡的檢查頻度。對(duì)于行結(jié)直腸癌根治術(shù)前因梗阻等原因無 法行全結(jié)腸鏡檢查的病人，應(yīng)在術(shù)后36個(gè)月內(nèi)完成首次電子結(jié)腸鏡檢查。第十二張，PPT共八十三頁，創(chuàng)作于2022年6月結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移灶完

7、全切除術(shù)后的隨訪結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移灶完全切除（R0）術(shù)后，對(duì)病人也應(yīng)進(jìn)行密切的隨訪，了解有無肝轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)。（1）根據(jù)術(shù)前腫瘤標(biāo)記物的升高情況，建議術(shù)后2年內(nèi),每3個(gè)月隨訪血清CEA、CA19-9等腫瘤標(biāo)記物， 以后的35年內(nèi)每6個(gè)月隨訪1次。（2）術(shù)后2年內(nèi)每36個(gè)月進(jìn)行1次胸、腹、盆腔增強(qiáng)CT掃描，以后每612個(gè)月進(jìn)行1次，共5年，不推薦行常規(guī)PET-CT掃描。（3）其他隨訪內(nèi)容和頻次參照結(jié)直腸癌原發(fā)灶根治術(shù)后的隨訪進(jìn)行。第十三張，PPT共八十三頁，創(chuàng)作于2022年6月結(jié)直腸癌及其肝轉(zhuǎn)移的相關(guān)基因檢測(cè) KRAS檢測(cè)推薦在所有結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的病人中進(jìn)行KRAS第2外顯子12、13密碼子的檢測(cè)。結(jié)直腸

8、癌原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶的KRAS基因狀態(tài)大多無差別。 BRAF檢測(cè)建議在KRAS基因野生型的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移病人中進(jìn)行檢測(cè)，作為預(yù)后的預(yù)測(cè)指標(biāo)。UGT1A1檢測(cè)UGT1A1是伊立替康的藥物代謝酶，其基因的多樣性會(huì)顯著影響該酶的活性。非野生型的UGT1A1病人接受伊立替康化療，可能會(huì)增加度以上骨髓抑制以及腹瀉的風(fēng)險(xiǎn)。第十四張，PPT共八十三頁，創(chuàng)作于2022年6月 50%的CRC患者可在病程中發(fā)生同時(shí)或異時(shí)性肝轉(zhuǎn)移 死亡的CRC肝轉(zhuǎn)移患者中，2/3與肝轉(zhuǎn)移相關(guān)1 Choti MA, Sitzmann JV, Tiburi MF, et al. Ann Surg 2002, 235(6): 759-766

9、.防治CRC肝轉(zhuǎn)移成為改善CRC患者預(yù)后的重要關(guān)鍵第十五張，PPT共八十三頁，創(chuàng)作于2022年6月結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移行肝切除術(shù)作者年份手術(shù)死亡率5年存活率Fong19992.8%36%Minagawa20000.83%38%Choti20021%40%Beli20020%39.8%Jato20030%33%Fernandez20041%58%Abdalla20040%58%Pawlik20050.9%58%Wei20061.6%47%33%58% 5cm 肝左右葉均有轉(zhuǎn)移 轉(zhuǎn)移灶距大血管 1cm 伴有肝外轉(zhuǎn)移灶手術(shù)評(píng)估進(jìn)展- 可切除標(biāo)準(zhǔn)傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)注重肝內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶的形態(tài)特征，這些因素雖可影響遠(yuǎn)期存活，

10、但尚不足以成為手術(shù)禁忌8,9,10What will be removed第二十二張，PPT共八十三頁，創(chuàng)作于2022年6月新的標(biāo)準(zhǔn)1 ：無肝外不可切除轉(zhuǎn)移灶（包括原發(fā)灶）肝切除量 75%或至少保留2個(gè)相鄰肝段殘肝的出入肝血管及引流膽管無破壞肝功能A級(jí)無其他嚴(yán)重伴隨疾病新的觀點(diǎn)認(rèn)為只要能夠安全實(shí)施肝內(nèi)外轉(zhuǎn)移灶的R0切除，仍能顯著改善遠(yuǎn)期存活同時(shí)行CRC原發(fā)灶和肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶切除或術(shù)前合并肝硬化的患者，肝切除量宜 50%What will remain1 Ulf Peter Neumann, et al. Dtsch Arztebl Int 2010; 107(19): 33542第二十三張，PPT

11、共八十三頁，創(chuàng)作于2022年6月 1999年Fong等1提出臨床危險(xiǎn)評(píng)分(CRS）模型 原發(fā)灶周圍淋巴結(jié)陽性 肝轉(zhuǎn)移距原發(fā)灶根治術(shù) 1個(gè) 最大轉(zhuǎn)移灶直徑 5cm CEA 200 ng/ml 每項(xiàng)計(jì)1分，共5分；分值越大，復(fù)發(fā)率越高，存活期越短。 5分患者的5年存活率 3個(gè) 腫瘤直徑 5cm CEA 60 ng/ml 伴有肝外轉(zhuǎn)移灶 B.反映腫瘤生物學(xué)指標(biāo)： 原發(fā)灶淋巴結(jié)陽性 原發(fā)灶病理低分化 C.反映肝轉(zhuǎn)移灶手術(shù)的指標(biāo)： 非R0切除（切緣病理鏡下陽性）“Basingstoke 預(yù)測(cè)指數(shù)”模型第二十六張，PPT共八十三頁，創(chuàng)作于2022年6月Rees等1采用“Basingstoke 預(yù)測(cè)指數(shù)”對(duì)

12、929例患者預(yù)后進(jìn)行比較研究顯示： 指數(shù)為0的患者5年存活率高達(dá)64% 中位存活7.4年 指數(shù)為7的患者5年存活率僅為2% 中位存活0.7年1 Rees M, Tekkis PP, Welsh FK, et al. Ann Surg 2008; 247(1): 125-135第二十七張，PPT共八十三頁，創(chuàng)作于2022年6月組0病人其肝轉(zhuǎn)移灶完全可以R0切除，這類病人的治療目的就是使其獲得治愈。應(yīng)該圍繞手術(shù)治療進(jìn)行相應(yīng)的新輔助或（和）輔助治療，以降低手術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。 組1病人其肝轉(zhuǎn)移灶無法切除，但經(jīng)過一定的治療有望轉(zhuǎn)為可以R0切除，且病人全身情況能夠接受轉(zhuǎn)移灶的切除手術(shù)和高強(qiáng)度的治療。這類病

13、人的治療目的主要是最大程度地縮小瘤體或增加殘肝體積，應(yīng)采用最積極的綜合治療。第二十八張，PPT共八十三頁，創(chuàng)作于2022年6月組其治療目的是阻止疾病的進(jìn)一步進(jìn)展，應(yīng)予維持治療，制定低強(qiáng)度、低毒性的治療方案2病人其肝轉(zhuǎn)移灶可能始終無法切除，同時(shí)又快速進(jìn)展（或有快速進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)）和（或）伴有相關(guān)癥狀，但全 身情況允許接受較高強(qiáng)度的治療。這類病人的治療目的 是盡快縮小瘤體或至少控制疾病進(jìn)展，應(yīng)該采用較為積極 的聯(lián)合治療。 組3病人其肝轉(zhuǎn)移灶可能始終無法切除，并無癥狀或快速進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，或伴有嚴(yán)重合并疾病無法進(jìn)行高強(qiáng)度的治療。 。第二十九張，PPT共八十三頁，創(chuàng)作于2022年6月結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的手術(shù)治療手術(shù)

14、完全切除肝轉(zhuǎn)移灶仍是目前能治愈結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的最佳方法，故符合條件的病人均應(yīng)在適當(dāng)?shù)臅r(shí)候接受手術(shù)治療。部分最初肝轉(zhuǎn)移灶無法切除的病人經(jīng)治療后轉(zhuǎn)化為可切除病灶時(shí)也應(yīng)適時(shí)接受手術(shù)治療。手術(shù)適應(yīng)證和禁忌證 適應(yīng)證是否適合手術(shù)切除的標(biāo)準(zhǔn)一直在演變，但主要應(yīng)從以下三方面來判斷：（1）結(jié)直腸癌原發(fā)灶能夠或已經(jīng)根治性切除；（2）根據(jù)肝臟解剖學(xué)基礎(chǔ)和病灶范圍，肝轉(zhuǎn)移灶可完全（R0）切除，且要求保 留足夠的肝臟功能，肝臟殘留容積大于30%50%；（3）病人全身狀況允許，沒有不可切除的肝外轉(zhuǎn)移病變。隨著技術(shù)的進(jìn)步，肝轉(zhuǎn)移灶的大小、數(shù)目、部位、分布等已不再是影響判斷結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移病人是否適宜手術(shù)的單一決定因素。另外

15、，新近的文獻(xiàn)資料已經(jīng)將切緣不足1cm、可切除的肝門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、可切除的肝外轉(zhuǎn)移病灶（包括肺、腹腔）等也納入了適宜手術(shù)切除的范疇。第三十張，PPT共八十三頁，創(chuàng)作于2022年6月禁忌證（1）結(jié)直腸癌原發(fā)灶不能取得根治性切除；（2）出現(xiàn)不能切除的肝外轉(zhuǎn)移；（3）預(yù)計(jì)術(shù)后殘余肝臟容積不夠；（4）病人全身狀況不能耐受手術(shù)。第三十一張，PPT共八十三頁，創(chuàng)作于2022年6月結(jié)直腸癌確診時(shí)合并肝轉(zhuǎn)移的手術(shù)治療結(jié)直腸癌原發(fā)灶和肝轉(zhuǎn)移灶一期同步切除在肝轉(zhuǎn)移灶小且多位于周邊或局限于半肝，肝切除量50，肝門部淋巴結(jié)、腹腔或其他遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移均可手術(shù)切除的病人，可建議一期同步切除。有研究認(rèn)為，一期同步切除肝轉(zhuǎn)移灶和原發(fā)結(jié)

16、直腸癌病灶手術(shù)的并發(fā)癥發(fā)生率和病死率可能高于二期分階段手術(shù)。能在結(jié)腸癌原發(fā)灶根治術(shù)的同一手術(shù)切口或僅適當(dāng)延長后的切口內(nèi)完成肝轉(zhuǎn)移灶切除，也是選擇一期同步切除的依據(jù)之一，但在兩切口內(nèi)（如直腸和乙狀結(jié)腸癌）一期同步切除并非不允許，只是應(yīng)更為慎重。急診手術(shù)由于缺少完備的術(shù)前檢查資料和較高的感染發(fā)生機(jī)會(huì)，不推薦原發(fā)結(jié)直腸癌和肝臟轉(zhuǎn)移病灶一期同步切除第三十二張，PPT共八十三頁，創(chuàng)作于2022年6月 切除方式選擇 1. 楔形切除術(shù) 創(chuàng)傷小、并發(fā)癥少、容易施行易殘留切緣陽性 2. 規(guī)則性肝切除 肝儲(chǔ)備能力較強(qiáng)，手術(shù)時(shí)應(yīng)盡可能切除所有轉(zhuǎn)移灶切緣陰性率高，但創(chuàng)傷大，并發(fā)癥多 3. 全肝血流阻斷技術(shù) 腔靜脈受侵

17、或鄰近肝靜脈和腔靜脈交接處病灶外科手術(shù)進(jìn)展第三十三張，PPT共八十三頁，創(chuàng)作于2022年6月“切緣距離”的爭議 切緣陽性與術(shù)后早期復(fù)發(fā)、低存活期密切相關(guān)1 R0切除患者中位存活時(shí)間遠(yuǎn)高于R1切除（46 vs. 24月）21998年Cady最早提出距離腫瘤1cm的切緣要求，并成為術(shù)前判斷腫瘤能否切除的重要指標(biāo)之一3近年發(fā)現(xiàn)：切緣局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)期存活與手術(shù)切緣距離均沒有顯著相關(guān)性，而與切緣是否陽性密切相關(guān)1切緣1cm的R0切除并不增加局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)11 Pawlik TM, Scoggins CR, Zorzi D et al. Ann Surg, 2005, 241(5): 715-722 2 Ch

18、oti MA, Sitzmann JV, Tiburi MF, et al. Ann Surg 2002, 235(6): 759-7663 Cady B, Jenkins RL, Steele GD et al. Ann Surg, 1998, 227(4):566-571第三十四張，PPT共八十三頁，創(chuàng)作于2022年6月“手術(shù)時(shí)機(jī)”的把握 爭論焦點(diǎn)：同期手術(shù) or分期手術(shù)？ 兩者在遠(yuǎn)期存活率上無顯著差異，但同期手術(shù)可減少手術(shù)并發(fā)癥和死亡率，降低住院時(shí)間，可更早地進(jìn)行化療第三十五張，PPT共八十三頁，創(chuàng)作于2022年6月“手術(shù)時(shí)機(jī)”的把握 同期手術(shù)要點(diǎn)： 肝轉(zhuǎn)移灶小、且多位于周邊或局限于半肝

19、，殘肝體積需大于50% 切口宜選劍突至恥骨聯(lián)合的正中切口？ 先行肝切除再行原發(fā)灶切除 患者的手術(shù)耐受能力 第三十六張，PPT共八十三頁，創(chuàng)作于2022年6月“手術(shù)時(shí)機(jī)”的爭議 分期手術(shù)決定因素： 延期時(shí)限為原發(fā)灶根治術(shù)后4-6周，期間若進(jìn)行治療（如化療等）可延至3月 急診手術(shù)（如原發(fā)灶出血、梗阻或穿孔等）宜選分期手術(shù) 可根治的復(fù)發(fā)性CRC肝轉(zhuǎn)移患者傾向于分期切除肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶第三十七張，PPT共八十三頁，創(chuàng)作于2022年6月“手術(shù)時(shí)機(jī)”的爭議 同期轉(zhuǎn)移率 8.526% 可避免肝轉(zhuǎn)移灶的進(jìn)一步發(fā)展而失 去手術(shù)時(shí)機(jī) ，術(shù)后恢復(fù)快，并發(fā)癥少，可更 早行化療 延期14月手術(shù)，病情不會(huì)出現(xiàn)大 的變化 ，生存

20、率與同期手術(shù)無明顯差異 有充分的時(shí)間進(jìn)行術(shù)前評(píng)價(jià)，讓轉(zhuǎn)移灶充分顯現(xiàn)，對(duì)于明確肝轉(zhuǎn)移灶的數(shù)目、范圍及確定治療方案有意義同期切除分期切除第三十八張，PPT共八十三頁，創(chuàng)作于2022年6月 研究顯示僅10-20%的CRC肝轉(zhuǎn)移患者可在初次診治時(shí)獲得手術(shù)根治切除的機(jī)會(huì) 為使更多患者從手術(shù)中獲益，對(duì)于不可切除的CRC肝轉(zhuǎn)移患者，應(yīng)經(jīng)多學(xué)科討論，創(chuàng)造一切機(jī)會(huì)使之“轉(zhuǎn)化”為可切除甚至R0切除手術(shù)如何提高手術(shù)切除率第三十九張，PPT共八十三頁，創(chuàng)作于2022年6月“轉(zhuǎn)化”策略 縮小肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶體積（術(shù)前化療） 減少肝實(shí)質(zhì)損害（手術(shù)聯(lián)合射頻） 增加功能性殘肝體積（門靜脈栓塞、二步切除） 第四十張，PPT共八十三頁

21、，創(chuàng)作于2022年6月 化療的總體反應(yīng)率已由早期的20%提高到60%1 對(duì)不可切除的CRC肝轉(zhuǎn)移患者，可提高手術(shù)“轉(zhuǎn)化”率 Adam等報(bào)道1104例患者采用FOLFOX方案行術(shù)前化療，138例（12.5%）不可切除患者獲得手術(shù)切除機(jī)會(huì)，5年總存活率與直接切除患者比較無顯著差異（33% vs. 48%）2 Folprecht等聯(lián)合西妥昔單抗+ FOLFOX行術(shù)前化療，可使切除率提高到42%，5年存活率達(dá)58%3 1 Adam R, Aloia T, Levi F, et al. J Clin Oncol, 2007; 25: 4593-4602.2 Adam R, Delvart V, Pasc

22、al G, et al, Ann Surg. 2004; 240: 644-657.3 Folprecht G, Gruenberger T, Hartmann JT, et al. Ann Oncol 2008; 19 (Suppl. 8):168.縮小肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶體積-術(shù)前化療第四十一張，PPT共八十三頁，創(chuàng)作于2022年6月 對(duì)可切除的CRC肝轉(zhuǎn)移患者，可提高R0根治率 3年無瘤存活率增加了7.3%（35.4% vs. 28.1%）1。其中對(duì)術(shù)前化療反應(yīng)較高者，預(yù)后改善更為明顯（高反應(yīng)者37% vs. 低或無反應(yīng)者8%）2 有利于體內(nèi)觀察腫瘤對(duì)化療的敏感性，可為術(shù)后化療及預(yù)后判斷提供參考

23、1 Nordlinger B, Sorbye H, Glimelius B, et al. Lancet 2008; 371: 1007-1016.2 Allen PJ, Kemeny N, Jarnagin W, et al. J Gastrointest Surg 2003; 7(1): 109-117.縮小肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶體積-術(shù)前化療第四十二張，PPT共八十三頁，創(chuàng)作于2022年6月 術(shù)前化療弊端和對(duì)策 1.化療相關(guān)肝毒性 奧沙利鉑（肝竇阻塞“blue liver”）、依立替康（脂肪肝）1 2.腫瘤潛在進(jìn)展 3.對(duì)策：控制化療周期 2008年歐洲癌癥研究與治療學(xué)會(huì)（EORTC）數(shù)據(jù)表明，6個(gè)

24、周期以 內(nèi)的術(shù)前化療不會(huì)增加術(shù)后肝衰風(fēng)險(xiǎn)21 Vauthey JN, Pawlik TM, Ribero D, et al. J Clin Oncol 2006; 24: 2065-2072. 2 Nordlinger B, Sorbye H, Glimelius B, et al. Lancet 2008; 371: 1007-1016.縮小肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶體積-術(shù)前化療第四十三張，PPT共八十三頁，創(chuàng)作于2022年6月縮小肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶體積-術(shù)前化療值得強(qiáng)調(diào)的是：1.腫瘤在影像學(xué)上的消失不等于病理上的緩解，仍需進(jìn)一步手術(shù)切除2.嚴(yán)格把握以“轉(zhuǎn)化即止”或“限定周期”為目標(biāo)的術(shù)前化療，不應(yīng)追求反應(yīng)最大化

25、而任意延長化療周期，減少化療肝毒性和腫瘤潛在進(jìn)展3.加強(qiáng)復(fù)查監(jiān)測(cè)、及時(shí)外科評(píng)估（1次/6-8周）第四十四張，PPT共八十三頁，創(chuàng)作于2022年6月 射頻作為目前效果最為肯定的局部消融方法， 對(duì)于小于5cm的肝內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤，其1、3、5年存活 率分別為86%，47%和24%。 不可切除的CRC肝轉(zhuǎn)移患者（尤其是腫瘤3cm 、散在分布或位于肝臟深部，完整切除需損失 大量功能性肝臟者），可通過聯(lián)合局部消融與 手術(shù)切除，提高手術(shù)切除率，改善患者的遠(yuǎn)期 存活減少肝實(shí)質(zhì)損害-手術(shù)聯(lián)合射頻第四十五張，PPT共八十三頁，創(chuàng)作于2022年6月方式：經(jīng)皮/腹腔鏡/開腹 聯(lián)合（手術(shù)與射頻）與根治性手術(shù)比較，術(shù)后并發(fā)癥、

26、死亡率無顯著差異（10%）1 ，盡管遠(yuǎn)期存活率相對(duì)較低，但顯著高于單純射頻及化療組1 Pawlik TM, Izzo F, Cohen DS, et al. Ann Surg Oncol. 2003;10:1059 1069.減少肝實(shí)質(zhì)損害-手術(shù)聯(lián)合射頻第四十六張，PPT共八十三頁，創(chuàng)作于2022年6月 1990年Makuuchi等1首次將門靜脈栓塞（Portal vein embolization, PVE）應(yīng)用于臨床治療肝門部膽管癌 即：病變側(cè)（栓塞側(cè)）肝葉門靜脈支的選擇性栓塞，引起該側(cè)肝葉萎縮，導(dǎo)致對(duì)側(cè)（保留側(cè)）肝葉代償增生，從而使殘肝體積增大，手術(shù)安全性提高 1 Makuuchi M,

27、 Thai BL, Takayasu K, et al. Surgery 1990; 107: 521-527.增加殘肝體積-門靜脈栓塞第四十七張，PPT共八十三頁，創(chuàng)作于2022年6月增加殘肝體積-門靜脈栓塞335 cc754 cc (125%) 1.增加了手術(shù)切除率，減少了小肝綜合征發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)2.增加了手術(shù)切緣距離，提高了R0切除率第四十八張，PPT共八十三頁，創(chuàng)作于2022年6月經(jīng)皮途徑術(shù)中PV右干結(jié)扎經(jīng)對(duì)側(cè)門靜脈插管栓塞PV右干回結(jié)腸靜脈插管栓塞PV右干經(jīng)同側(cè)門靜脈插管栓塞PV右干第四十九張，PPT共八十三頁，創(chuàng)作于2022年6月門靜脈栓塞后殘肝再生速度% week正常肝慢性肝病硬化肝第

28、五十張，PPT共八十三頁，創(chuàng)作于2022年6月PVE禁忌證 肝功能不全 嚴(yán)重門脈高壓 腹水 門靜脈血栓 同時(shí)行TACE(transcatheter arterial chemoembolization) 經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈化療栓塞第五十一張，PPT共八十三頁，創(chuàng)作于2022年6月PVE在CRC肝轉(zhuǎn)移中的應(yīng)用對(duì)于部分需行擴(kuò)大右半肝切除，或殘肝體積30%，或伴有肝硬化的殘肝體積1mm。（3）如是局限于左半或右半肝的較大肝轉(zhuǎn)移灶且無肝硬化者，可行規(guī)則的半肝切除。（4）建議行肝轉(zhuǎn)移手術(shù)時(shí)采用術(shù)中超聲檢查，有助于發(fā)現(xiàn)術(shù)前影像學(xué)檢查未能診斷的肝轉(zhuǎn)移病灶。第六十二張，PPT共八十三頁，創(chuàng)作于2022年6月肝轉(zhuǎn)移灶

29、切除術(shù)后復(fù)發(fā)和肝外轉(zhuǎn)移灶的切除在全身狀況和肝臟條件允許的情況下，對(duì)于可切除的肝轉(zhuǎn)移灶術(shù)后的復(fù)發(fā)病灶，可進(jìn)行二、三次甚至更多次的肝轉(zhuǎn)移灶切除，文獻(xiàn)報(bào)道顯示其手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生和病死率并不高于第一次肝轉(zhuǎn)移灶的切除，而且可獲得相同的術(shù)后存活率。同樣，在病人全身狀況允許時(shí)，如果肺和腹腔等的肝外轉(zhuǎn)移病灶可完全切除，也應(yīng)進(jìn)行同步或分階段切除第六十三張，PPT共八十三頁，創(chuàng)作于2022年6月可切除結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的新輔助及輔助治療新輔助治療對(duì)可切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移病人可考慮進(jìn)行新輔助治療，主要基于以下幾方面原因：（1）新輔助化療提供了“窗口期”，觀察有無新的無法切除的轉(zhuǎn)移灶出現(xiàn)，減少?zèng)]有必要的手術(shù)；（2）新輔助治

30、療可提高R0手術(shù)的機(jī)會(huì)，增加術(shù)后殘余肝臟的體積；（3）新輔助化療可作為評(píng)價(jià)化療方案敏感性的依據(jù)，指導(dǎo)術(shù)后化療方案的選擇；（4）新輔助化療的療效，可作為病人預(yù)后評(píng)估的一個(gè)指標(biāo)；（5）新輔助化療結(jié)合輔助化療，可能改善接受治愈性手術(shù)病人的預(yù)后。第六十四張，PPT共八十三頁，創(chuàng)作于2022年6月然而，新輔助治療也有一定的弊端：（1）化療可能會(huì)造成肝臟損傷，如與奧沙利鉑治療相關(guān)的肝臟血管性病變，與伊立替康治療相關(guān)的非酒精性脂肪肝等，這些損害均可能增加肝切除術(shù)后的并發(fā)癥。（2）影像學(xué)檢查消失的轉(zhuǎn)移灶仍應(yīng)切除，但術(shù)者無法在術(shù)中給予肝轉(zhuǎn)移灶精確定位。（3）轉(zhuǎn)移灶進(jìn)展致使無法切除。第六十五張，PPT共八十三頁，

31、創(chuàng)作于2022年6月結(jié)直腸癌根治術(shù)后發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的新輔助治療原發(fā)灶切除術(shù)后未接受過化療的病人，或者發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移12個(gè)月前已完成化療的病人，可采用新輔助治療（方法同上），時(shí)間23個(gè)月。而肝轉(zhuǎn)移發(fā)現(xiàn)前12個(gè)月內(nèi)接受過化療的病人，新輔助化療作用有限，應(yīng)考慮直接切除肝轉(zhuǎn)移灶，繼而術(shù)后輔助治療。也可考慮術(shù)前聯(lián)合肝動(dòng)脈灌注化療。 肝轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)后的輔助治療建議肝轉(zhuǎn)移灶完全切除的病人接受術(shù)后輔助化療，特別是沒有進(jìn)行過術(shù)前化療及輔助化療的病人，推薦時(shí)間為6個(gè)月，已完成術(shù)前化療病人術(shù)后的輔助化療時(shí)間可適當(dāng)縮短，也可考慮同時(shí)聯(lián)合肝動(dòng)脈灌注化療。輔助化療的藥物和持續(xù)時(shí)間目前尚有爭議，應(yīng)繼續(xù)臨床研究探討。第六十六張，PP

32、T共八十三頁，創(chuàng)作于2022年6月不可切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的綜合治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的綜合治療包括全身和介入化療、分子靶向治療以及針對(duì)肝臟病灶的局部治療如射頻消融、無水酒精注射、放射治療等，治療方案的選擇應(yīng)基于對(duì)病人治療前的精確評(píng)估。部分初診無法切除的肝轉(zhuǎn)移灶，經(jīng)過系統(tǒng)的綜合治療后可轉(zhuǎn)為適宜手術(shù)切除，其術(shù)后5年存活率與初始肝轉(zhuǎn)移灶手術(shù)切除的病人相似，此類病人應(yīng)當(dāng)采取較為積極的誘導(dǎo)方案，應(yīng)用有效的強(qiáng)烈化療，并考慮聯(lián)合肝動(dòng)脈灌注化療及分子靶向藥物治療。對(duì)于肝轉(zhuǎn)移灶始終無法根治性切除的病人，綜合治療也可明顯延長中位生存期，控制疾病快速進(jìn)展，明顯改善生存質(zhì)量。因此，積極的綜合治療對(duì)于不可切除結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)

33、移病人的意義重大。第六十七張，PPT共八十三頁，創(chuàng)作于2022年6月治療策略結(jié)直腸癌確診時(shí)合并無法手術(shù)切除的肝轉(zhuǎn)移（1）結(jié)直腸癌原發(fā)灶存在出血、梗阻或穿孔時(shí)，應(yīng)先行切除結(jié)直腸癌原發(fā)病灶，繼而全身化療（或加用肝動(dòng)脈灌注化療），可聯(lián)合應(yīng)用分子靶向治療。治療后每68周進(jìn)行肝臟超聲檢查、增強(qiáng)CT或（和）MRI，予以評(píng)估。如果肝轉(zhuǎn)移灶轉(zhuǎn)變成可切除時(shí)，即予以手術(shù)治療；如果肝轉(zhuǎn)移灶仍不能切除，則繼續(xù)進(jìn)行綜合治療。（2）結(jié)直癌原發(fā)灶無出血、梗阻或穿孔時(shí)也可選擇先行切除結(jié)直腸癌的原發(fā)病灶，繼而進(jìn)一步治療，具體方案同上或者先行全身化療（或加用肝動(dòng)脈灌注化療），時(shí)間為23個(gè)月，并可聯(lián)用分子靶向治療。如果轉(zhuǎn)移灶轉(zhuǎn)化成

34、可切除時(shí)，即手術(shù)治療（一期同步切除或分階段切除原發(fā)病灶和肝轉(zhuǎn)移灶）；如果肝轉(zhuǎn)移灶仍不能切除，則視具體情況手術(shù)切除結(jié)直腸癌原發(fā)病灶，術(shù)后繼續(xù)對(duì)肝轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行綜合治療。 但是，對(duì)于結(jié)直腸癌原發(fā)灶無出血、梗阻或穿孔合并始終無法切除的肝轉(zhuǎn)移灶的病人是否必須切除原發(fā)灶，目前仍有爭議。第六十八張，PPT共八十三頁，創(chuàng)作于2022年6月結(jié)直腸癌術(shù)后發(fā)生的無法手術(shù)切除的肝轉(zhuǎn)移（1）采用5-FU/LV（或卡培他濱）聯(lián)合奧沙利鉑或伊立替康作為一線化療，并可加用分子靶向治療，或聯(lián)用肝動(dòng)脈灌注化療（2）在肝轉(zhuǎn)移發(fā)生前12個(gè)月內(nèi)使用過奧沙利鉑為基礎(chǔ)的化療作為輔助治療的病人，應(yīng)采用FOLFIRI方案；化療結(jié)束后12個(gè)月以上

35、發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，仍可采用FOLFOX化療方案，并可加用分子靶向藥物治療，或聯(lián)用肝動(dòng)脈灌注化療。治療后每68周檢查肝臟超聲、CT或（和）MRI，予以評(píng) 估?；熡行?，肝轉(zhuǎn)移灶轉(zhuǎn)為可切除的病人，即應(yīng)接受肝 轉(zhuǎn)移灶切除手術(shù)，術(shù)后再予以輔助化療；如果肝轉(zhuǎn)移灶仍 不能切除，則應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行綜合治療。第六十九張，PPT共八十三頁，創(chuàng)作于2022年6月應(yīng)用門靜脈選擇性栓塞或結(jié)扎可以使肝轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)后預(yù)期剩余肝臟代償性增大，增加手術(shù)切除的可能。此方法被用于預(yù)計(jì)手術(shù)切除后剩余肝臟體積不足30%的肝轉(zhuǎn)移病人。對(duì)于那些剩余肝臟體積在30%40%，并且接受了強(qiáng)烈化療而有肝實(shí)質(zhì)損傷的病人，同樣也可從中獲益第七十張，PPT共八十

36、三頁，創(chuàng)作于2022年6月治療方法 全身化療和肝動(dòng)脈灌注化療化療開始前應(yīng)充分評(píng)估病人的身體狀況和腫瘤分期，事先規(guī)劃好病人的后續(xù)治療和預(yù)計(jì)有嚴(yán)重化療毒性反應(yīng)時(shí)劑量和方案的調(diào)整。開始治療時(shí)必須考慮病人的分類第七十一張，PPT共八十三頁，創(chuàng)作于2022年6月（1）初始化療組1病人：這類病人的肝轉(zhuǎn)移灶有潛在R0切除可能，對(duì)此進(jìn)行的轉(zhuǎn)化治療至關(guān)重要。轉(zhuǎn)移灶出現(xiàn)的早期退縮（early tumor shrinkage，ETS）更是預(yù)后的重要指標(biāo)之一。研究表明，5-FU/LV（或卡培他濱）聯(lián)合奧沙利鉑或伊立替康的化療方案具有較高的轉(zhuǎn)化切除率，應(yīng)該作為首選。如果化療聯(lián)合分子靶向藥物可以進(jìn)一步提高轉(zhuǎn)化率。現(xiàn)有的研

37、究數(shù)據(jù)顯示，KRAS野生型病人化療聯(lián)合西妥昔單抗治療，能明顯提高肝轉(zhuǎn)移的切除率。因此，對(duì)于KRAS野生型病人應(yīng)首先考慮化療聯(lián)合西妥昔單抗。而KRAS突變型病人應(yīng)考慮化療聯(lián)合貝伐珠單抗。FOLFOXIRI也有較高的切除轉(zhuǎn)化率，但毒性也大，可以作為5-FU/LV（或卡培他濱）聯(lián)合奧沙利鉑或伊立替康化療聯(lián)合分子靶向藥物治療的替代方案，尤其在分子靶向藥物無法使用且病人體質(zhì)較好的情況下應(yīng)該作為首選。目前該方案聯(lián)合分子靶向藥物治療尚缺乏充分的依據(jù)，且不良反應(yīng)增加，應(yīng)慎用。第七十二張，PPT共八十三頁，創(chuàng)作于2022年6月組2病人：5-FU/LV（或卡培他濱）聯(lián)合奧沙利鉑或伊立替康的化療方案是首選，也可以聯(lián)

38、合分子靶向藥物治療。FOLFOXIRI盡管有較高的反應(yīng)率，但毒性較大，是否應(yīng)在此類病人中應(yīng)用尚不明確。組3病人：一般建議以5-FU/LV或卡培他濱單藥開始的序貫治療，在治療過程中的某個(gè)時(shí)刻（如病情進(jìn)展）再聯(lián)合奧沙利鉑或伊立替康，可能對(duì)延長生存有益。也有研究表明，5-FU/LV或卡培他濱單藥聯(lián)合貝伐珠單抗是一種有效且耐受性良好的治療。本類病人也可以在如下情況下選擇觀察等待：低腫瘤負(fù)荷，但仍不適宜手術(shù)切除；疾病進(jìn)展緩慢，無癥狀；病人充分知情同意。第七十三張，PPT共八十三頁，創(chuàng)作于2022年6月病 情 進(jìn) 展 后 的 化 療 選 擇（1）FOLFOX（或CapeOX）、OLFIRI方案或聯(lián)合分子靶

39、向治療，如果病情進(jìn)展可以考慮互為二線，仍可考慮與分子靶向藥物的聯(lián)合。如果病情第二次進(jìn)展，則可以改用西妥昔單抗治療（未用過此類藥者）或進(jìn)行最佳支持治療。（2）5-FU/LV聯(lián)合分子靶向治療后如果病情進(jìn)展，應(yīng)改用FOLFOX、FOLFIRI或CapeOX（均可聯(lián)合分子靶向治療），病情再次進(jìn)展時(shí)進(jìn)行最佳支持治療。（3）上述治療期間可在適當(dāng)時(shí)機(jī)聯(lián)合應(yīng)用肝動(dòng)脈灌注化療，可能有助于延長總體生存期，單純肝動(dòng)脈灌注化療并不比全身化療更具優(yōu)勢(shì)。第七十四張，PPT共八十三頁，創(chuàng)作于2022年6月分子靶向治療在無法切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移治療（1）西妥昔單抗西妥昔單抗為EGFR的抗體，現(xiàn)有的研究已顯示西妥昔單抗單用或聯(lián)

40、合化療治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移有良好的臨床效果，其中西妥昔單抗和伊立替康聯(lián)合應(yīng)用具有更高的局部緩解率。有期臨床研究證實(shí)，在化療基礎(chǔ)上聯(lián)合使用西妥昔單抗可以使結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移灶的反應(yīng)率提高1倍以上，并明顯提高無殘留病灶切除率。但是，西妥昔單抗的治療效果與腫瘤組織的KRAS基因的狀態(tài)密切相關(guān)，KRAS基因野生型病人治療有較好的效果，而在KRAS基因突變型病人中應(yīng)用并不提高療效。最近的研究提示KRAS第2外顯子的第13密碼子（G13D）突變并不一定意味著西妥昔單抗治療的無效，但目前臨床研究證據(jù)不足，所以不推薦G13D突變的病人應(yīng)用西妥昔單抗治療。BRAF的突變與西妥昔單抗的治療效果無關(guān)，而是與疾病的不良預(yù)后

41、有關(guān)。目前認(rèn)為可以同西妥昔單抗聯(lián)合的化療方案包括FOLFOX和FOLFIRI，不建議其與CapeOX或5-FU推注方案聯(lián)用。如果在一線治療時(shí)已使用了西妥昔單抗，在病情進(jìn)展后也不建議繼續(xù)使用。第七十五張，PPT共八十三頁，創(chuàng)作于2022年6月（2）貝伐珠單抗貝伐珠單抗為VEGF的抗體。多項(xiàng)臨床研究的結(jié)果表明，貝伐珠單抗加5-FU/LV作為不可切除的結(jié)直腸肝轉(zhuǎn)移一線治療有良好的效果。近期的結(jié)果還顯示貝伐珠單抗聯(lián)合奧沙利鉑或伊立替康也在一定程度上提高中位生存期、局部緩解率和切除率。同樣，貝伐珠單抗在腫瘤進(jìn)展后的二線治療上療效也得到了證實(shí)（無論一線是否使用過貝伐珠單抗）。貝伐珠單抗易引起出血和傷口延遲愈合，所以如在其治療后需進(jìn)行手術(shù)，建議手術(shù)時(shí)機(jī)選擇在最后一次貝伐珠單抗使用后的68周。盡管分子靶向藥物的治療效果可喜，但目前的研究資料不建議多種靶向藥物聯(lián)合應(yīng)用。第七十六張，PPT共八十三頁，創(chuàng)作于2022年6月消融治療 射頻消融術(shù)使用方便，安全性好，且能高效破壞肝轉(zhuǎn)移灶的腫瘤細(xì)胞，但其在結(jié)直