巨和粒、瑞白腫瘤科科會(huì)課件

1、化療所致血液毒性的處理 齊魯制藥有限公司于海玲 2010年5月26日化療所致血液學(xué)毒性化療最常見(jiàn)的劑量限制性毒性反應(yīng)為骨髓抑制，表現(xiàn)為白細(xì)胞、血小板減少、貧血等，易導(dǎo)致：感染、出血傾向?qū)斞男枨笤黾佑绊懟煹哪褪苄?，影響臨床療效延長(zhǎng)化療周期降低化療劑量甚至終止化療增加治療費(fèi)用，與發(fā)病率、死亡率相關(guān)Linda S. Elting, et al. Incidence, Cost, and Outcomes of Bleeding and Chemotherapy Dose Modification Among Solid Tumor Patients With Chemotherapy-Indu

2、ced Thrombocytopenia. Journal of Clinical Oncology, Vol 19, No 4 (February 15), 2001: pp 1137-1146.血小板計(jì)數(shù)與出血程度Gaydos la, Freirich ej, Mantel n. The quantitative relation between platelet count and hemorrhage in patients with acute leukemia. N Engl J Med. 1962 May 3;266:905-9.102030400.5151050100Plate

3、let count (x109/L)% Days with hemorrhage血小板減少癥的治療病因治療：如ITP應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、丙種球蛋白等血小板懸液的輸注：血小板低于20109/L或有出血時(shí)可考慮輸注血小板低于10109/L，無(wú)論有無(wú)出血均輸注血小板生長(zhǎng)因子：刺激造血細(xì)胞的增殖和分化其它IL-1IL-3IL-6白細(xì)胞介素-11（rhIL-11，巨和粒）血小板生成素（rHuTPO，特比澳）羅米司亭（Romiplostim，Nplate ）艾曲波帕（Eltrombopag ，Promacta）巨核細(xì)胞生長(zhǎng)因子（MGDF）血小板生長(zhǎng)因子白細(xì)胞介素（IL-11）白介素-11(interleuki

4、n11，IL-11)是由造血微環(huán)境基質(zhì)細(xì)胞和部分間葉細(xì)胞產(chǎn)生的多效性細(xì)胞因子：成熟的IL-11編碼178個(gè)氨基酸，分子量為19.2kDa為4-螺旋束型結(jié)構(gòu)，每個(gè)功能域由7個(gè)反平行的折疊片層組成IL-11通過(guò)與受體(IL-11R)結(jié)合促進(jìn)信號(hào)傳導(dǎo)Dimitri HARMEGNIES, el. Characterization of a potent human interleukin-11 agonist. Biochem. J. (2003) 375, 2332N C位點(diǎn)I位點(diǎn)III位點(diǎn)IIIL-11介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)通路IL-11通過(guò)復(fù)雜的信號(hào)通路介導(dǎo)，通過(guò)一系列的信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，作用于細(xì)胞核內(nèi)特

5、異的DNA片段，調(diào)控靶基因的轉(zhuǎn)錄，直接影響細(xì)胞的增殖、分化和凋亡 GP130IL-11RIL-11RSypJAK2GRB2SOSRASSTATsMAPKpp90rskPhospholipase DPhosphatidicAcidPrimary Response Genes(gene expression)IL-11STAT：信號(hào)傳導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄活化因子MAPK：促進(jìn)細(xì)胞分裂蛋白激酶IL-11血小板生成過(guò)程IL-11促進(jìn)造血干細(xì)胞和巨核祖細(xì)胞的增殖誘導(dǎo)巨核細(xì)胞成熟，促進(jìn)高倍性巨核細(xì)胞生成成熟的巨核細(xì)胞胞質(zhì)伸向骨髓竇腔，裂解脫落為血小板進(jìn)入血流SaitohM, et al. Recombinant hu

6、man interleukin-11 improved carboplatin induced thrombocytopenia without affecting antitumor activeties in mice bearing. Lewis lung carcinoma cells. Cancer Chemother Pharmacol, 2002, 49: 161- l66.血小板來(lái)源于巨核細(xì)胞，血小板生成是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程IL-11促進(jìn)造血干細(xì)胞和巨核祖細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)巨核細(xì)胞成熟分化成熟的巨核細(xì)胞胞質(zhì)伸向骨髓竇腔，裂解脫落為血小板進(jìn)入血流IL-11對(duì)造血系統(tǒng)的其他作用IL-11

7、協(xié)同IL-3、SCF等因子促進(jìn)原始祖細(xì)胞的增殖促進(jìn)巨核細(xì)胞的形成和成熟的血小板的生成刺激紅細(xì)胞的生成協(xié)同SCF促進(jìn)骨髓集落細(xì)胞的生成，在造血微環(huán)境中能旁分泌和自分泌生長(zhǎng)因子，改善造血微環(huán)境IL-11還可抑制骨髓脂肪組織的增生，延長(zhǎng)骨髓細(xì)胞培養(yǎng)的存活期，這對(duì)反復(fù)多次化療的患者具有重要的意義 王震, 等. 白介素在骨髓造血微環(huán)境調(diào)控中的作用. 國(guó)外醫(yī)學(xué)輸血及血液學(xué)分冊(cè)2002, 25:160-163。王孟昭, 等. 重組白細(xì)胞介素11預(yù)防腫瘤化療后血小板減少. 腫瘤學(xué)雜志, 2002, 8: 230-232.Neumega劑量耐受性試驗(yàn)16例乳腺癌患者入組，接受大劑量化療1IL-11療效呈劑量依賴(lài)

8、性，劑量越高，療效越好（p0.05）外周血骨髓巨核細(xì)胞染色體倍數(shù)檢測(cè)顯示，劑量25g/kg時(shí)，巨核細(xì)胞倍數(shù)大大增加，血小板數(shù)明顯增多IL-11藥物最大耐受劑量(MDT)為75g/kg，推薦劑量為25g/kg -50g/kgMichael S. Gordon, Worta J. et al. A Phase I Trial of Recombinant Human Interleukin-11 in Women With Breast Cancer Receiving Chemotherapy. Blood, Vol 87, No 9 (May 1). 1996: pp 3615-3624day

9、s of treatment （circle 0）mg/dl3 pts 75 g6 pts 50 g3 pts 25 g3 pts 10 gAdministrationsat Day1-14巨和粒劑量耐受性試驗(yàn)MDT: 75g/kg各劑量組均可見(jiàn)較明顯的血小板升高，且作用隨劑量增大而增強(qiáng)。25-75g/kg/d組血小板升高較為明顯邁格爾MDT？50g/kg重組人白細(xì)胞介素11治療化療所致血小板減少的臨床觀察惡性腫瘤患者，第一周期化療后PLT70109/L試驗(yàn)組第二周期化療結(jié)束24小時(shí)后，使用rhIL-11對(duì)照組第一周期單用化療rhIL-11用藥方案：化療結(jié)束后24h皮下注射巨和粒，25g/kg

10、，7-14d或PLT100109/L為止研究終點(diǎn)：臨床療效、不良反應(yīng)陳維剛，梁軍，等.重組人白細(xì)胞介素11治療化療所致血小板減少的臨床觀察.中華腫瘤雜志，2006，28:542-544.自身對(duì)照重組人白細(xì)胞介素11治療化療所致血小板減少的臨床觀察與對(duì)照組比較，*P0.05，# P0.01陳維剛，梁軍，等.重組人白細(xì)胞介素11治療化療所致血小板減少的臨床觀察.中華腫瘤雜志，2006，28:542-544.組別n化療前化療后時(shí)間（d）3711151923對(duì)照組32168.452.5101.369.475.444.634.228.568.433.088.356.8107.867.4治療組32179.

11、872.5134.540.6*109.634.8*75.731.7*106.525.7#123.773.9 #135.343.5*PLT恢復(fù)至正常時(shí)間，治療組為5d（2-18d），對(duì)照組為12d（5-27d），P0.01治療組中PLT輸注2例，對(duì)照組為7例9次，P0.01重組人白介素-11治療腫瘤患者化療所致血小板減少的臨床觀察化療后出現(xiàn)血小板減少的惡性腫瘤患者PLT7.5109/L使用rhIL-11rhIL-11用藥方案：rhIL-11用量為1.5mg或3.0mg，每日1次皮下注射，連續(xù)用藥至血小板正常( PLT100109 /L) 或血小板數(shù)值升高50109 /L時(shí)停藥研究終點(diǎn)：療效、安全

12、性孫明霞, 趙玉亮, 等. 重組人白介素-11治療腫瘤患者化療所致血小板減少的臨床觀察. 中華腫瘤防治雜志, 2009, 16: 308-310.研究結(jié)果：療效孫明霞, 趙玉亮, 等. 重組人白介素-11治療腫瘤患者化療所致血小板減少的臨床觀察. 中華腫瘤防治雜志, 2009, 16: 308-310.類(lèi)別N顯效（例）良效有效無(wú)效有效率PLT II度抑制2320（87.0%）2（8.7%）01（4.13%）22（95.7%）PLT III/IV度抑制5029（58.0%）11（22.0%）6（12%）4（8%）46（92.0%）P值0.050.050.050.050.05重組人白介素-11治療

13、吉西他濱引起腫瘤患者血小板減少的臨床觀察對(duì)含吉西他濱化療后PLT100109/L者使用rhIL-11rhIL-11用藥方案：rhIL-11用量為3.0mg，每日1次皮下注射，連續(xù)給藥2-14天或至 PLT100109 /L時(shí)停藥研究終點(diǎn)：療效、安全性平行對(duì)照不使用rhIL-11傅強(qiáng), 王雅杰, 等. 重組人白介素-11治療吉西他濱引起腫瘤患者血小板減少的臨床觀察. 中國(guó)腫瘤生物治療雜志, 2008, 15: 284-288.不同劑量白介素-11治療化療后血小板減少的臨床對(duì)比研究化療后PLT75109/L者N=46rhIL-1125g/kgdN=22rhIL-11用藥方案：連續(xù)給藥3-20天或至

14、 PLT100109 /L時(shí)停藥研究終點(diǎn)：療效、不良反應(yīng)1:1隨機(jī)rhIL-1150g/kgdN=24劉魁鳳, 等.不同劑量白介素-11治療化療后血小板減少的臨床對(duì)比研究.現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展. 2009, 9: 4080-4082.療效組別N療前PLT109/LPLT最低值109/LPLT20 109/LPLT0.05劉魁鳳, 等.不同劑量白介素-11治療化療后血小板減少的臨床對(duì)比研究.現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展. 2009, 9: 4080-4082.50g/kgd劑量組的不良反應(yīng)發(fā)生率稍高，而統(tǒng)計(jì)學(xué)比較尚無(wú)明顯差異對(duì)比25g/kgd，每天皮下注射 3.0mg約 50ug/(kg.d)的劑量療效可能更好

15、些，不良反應(yīng)可以耐受血小板計(jì)數(shù)和rhIL-11的關(guān)系Platelet increases usually begin 5-9 days after the initiation of rhIL-11For maximum therapeutic benefit, it must be started within 24h of chemotherapy completion, Continued for at least 10 daysSecondary ProphylaxisMonica Bha. The role of interleukin-11 to prevent chemother

16、apy-induced thrombocytopenia in patients with solid tumors, lymphoma, acute myeloid leukemia and bone marrow failure syndromes. Leukemia and Lymphoma, 2007, 48:1,9-15IL-11的二級(jí)預(yù)防用藥IL-11的二級(jí)預(yù)防用藥，是指在前一周期化療后出現(xiàn)III/IV度血小板減少癥患者，為預(yù)防下個(gè)周期化療再發(fā)生血小板減少而預(yù)防應(yīng)用IL-11的方法IL-11的二級(jí)預(yù)防用藥的方向是以達(dá)到預(yù)防化療后血小板減少或使化療能夠按照預(yù)定計(jì)劃而又不減少劑量強(qiáng)度為

17、目的前一周期化療后發(fā)生III/IV度血小板減少、下一療程化療結(jié)束后伴有血小板下降趨勢(shì)的患者，須在化療后6-24小時(shí)皮下注射IL-11，每天1次，至化療抑制作用消失并伴有血小板100109/L時(shí)停藥每療程用藥最多不超過(guò)21天，且在下一周期化療開(kāi)始前2天停藥 Cantor SB, Elting LS, et al. Pharmacoeconomic analysis of oprelvekin (recombinant human interleukin-11) for secondary prophylaxis of thrombocytopenia in solid tumor patients receiving chemotherapyJ. Cancer. 2003, 97(12): 3099-106.美國(guó)腫瘤護(hù)理學(xué)會(huì)(ONS 2009V3 )推薦IL-11用于化療或生物治療所致的血小板減少癥的治療rhIL-11用于腎功能不全患者IL-11主要通過(guò)