3姑息會(huì)恩度臨床應(yīng)用方法的優(yōu)化策略

1、恩度治療NSCLC臨床應(yīng)用方法的優(yōu)化策略探索與進(jìn)展王華慶南開大學(xué)天津人民醫(yī)院腫瘤診治中心天津市中西醫(yī)結(jié)合腫瘤研究所 主要內(nèi)容理論基礎(chǔ) - 恩度作用機(jī)制優(yōu)化恩度臨床用法 - 原因和依據(jù)優(yōu)化策略最新研究進(jìn)展 - 啟示與體會(huì)實(shí)體腫瘤發(fā)生發(fā)展中 “微環(huán)境的靶向治療”在促血管生長(zhǎng)因子的刺激作用下，血管內(nèi)皮細(xì)胞（EC）的激活、增殖、遷移，是腫瘤微環(huán)境中構(gòu)建新生血管的基石！Monospecific2-3 targetsMultiple targetsBroad spectruminhibitorsAvastsinAnti-VEGFRVEGF trapSutentSorafenibAngiostatinEnd

2、ostatinAntiangiogenic Agents (AAs)腫瘤抗血管生成藥物 （1） 合成化合物類藥物作用靶點(diǎn)腫瘤類型研發(fā)階段Thalidomide泛素連接酶Cereblon （CRBN）多發(fā)骨髓瘤已獲批（美國 & 歐洲）Lenalidomide泛素連接酶Cereblon （CRBN）多發(fā)骨髓瘤已獲批（美國 & 歐洲）Pomalidomide泛素連接酶Cereblon （CRBN）多發(fā)骨髓瘤申請(qǐng)歐盟孤兒藥流程，臨床III期研究TNP-470MetAp2胰腺癌臨床II期研究Science. 2014 Jan 17;343(6168):305-309Blood. Nov 3, 2011;

3、 118(18): 47714779Gabriel Limaverde-Sousara et al , Cancer Treatment Reviews 40 (2014) 548557腫瘤抗血管生成藥物 種類（2） 單獨(dú)靶點(diǎn)類藥物（單克隆抗體 mAb）藥物作用靶點(diǎn)腫瘤類型研發(fā)階段BevacizumabVEGF-A轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，非鱗狀NSCLC，腦膠質(zhì)瘤，轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌已獲批（美國 & 歐洲）Ramucirumab VEGFR-2胃以及胃食管交界腺癌已獲批（美國 ）CetuximabEFGR頭頸鱗癌，結(jié)直腸癌癌已獲批（美國 & 歐洲）PanitumumabEGFR轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌已獲批（美國

4、& 歐洲）TrastuzumabHER-2HER-2過表達(dá)乳腺癌，已獲批（美國 & 歐洲）Lancet. 2014 Jan 4;383(9911):31-9Oncologist. 2014;19(4):350-1Gabriel Limaverde-Sousara et al , Cancer Treatment Reviews 40 (2014) 548557腫瘤抗血管生成藥物 種類（3） 多重靶點(diǎn)類藥物（小分子抑制劑）藥物作用靶點(diǎn)腫瘤類型研發(fā)階段Aflibercept（VEGF-trap）VEGF-A, VEGF-B, PlGF轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌已獲批（美國）SorafenibVEGFR-2,

5、-3, PDGFR, Raf, KIT肝癌，晚期腎細(xì)胞癌已獲批（美國 & 歐洲）SunitinibVEGFR-1, -2, -3, PDGFR, KIT,FLT3, CSF-1R, RET胃腸道間質(zhì)腫瘤（GIST）晚期腎癌，晚期或轉(zhuǎn)移性胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤已獲批（美國 & 歐洲）CediranibVEGFR-1, -2, -3, PDGFR, KIT轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，肺癌，復(fù)發(fā)的腦膠質(zhì)瘤，卵巢癌臨床III期研究AxitinibVEGFR-1, -2, -3, PDGFR, KIT晚期腎癌已獲批（美國 & 歐洲）PazopanibVEGFR-1, -2, -3, PDGFR, KIT晚期腎癌，晚期軟

6、組織肉瘤已獲批（美國 & 歐洲）Nintedanib（BIBF1120）VEGFR, PDGFR, FGFR非小細(xì)胞肺癌，卵巢癌臨床III期研究VandetanibVEGFR-2, EGFR, KIT, RET甲狀腺髓樣癌已獲批（美國 & 歐洲）VatalanibVEGFR-1, -2, -3, PDGFR, KIT結(jié)直腸癌癌臨床III期研究腫瘤抗血管生成藥物 種類（4） 廣譜類生物活性蛋白（內(nèi)皮抑素等）藥物作用靶點(diǎn)腫瘤類型研發(fā)階段AngiostatinATP synthase, NG2,angiomotin, avb3 integrin,c-met, annexin II非小細(xì)胞肺癌臨床II

7、 期研究Endostatin (Endostar 恩度)a5b1 and avb3 integrins,surface nucleolin, caveolin-1, glypicans-1 and -4, MMP-2, HIF-1a,VEGFR-2, FGFR非小細(xì)胞肺癌已獲批（中國）（目前中國唯一獲批治療肺癌的血管靶向生物制劑）Cilengitideavb3 and avb5 integrins結(jié)直腸癌，黑色塑料腦膠質(zhì)瘤，前列腺癌申請(qǐng)歐盟孤兒藥流程，臨床II期研究，臨床I 期研究ATN-161avb3 and avb1 integrins腦、CNS腫瘤，腎細(xì)胞癌臨床II期研究ABT-510C

8、D36非小細(xì)胞肺癌、黑色素瘤、頭頸腫瘤、腎細(xì)胞癌、淋巴瘤、軟組織肉瘤臨床II期研究Gabriel Limaverde-Sousara et al , Cancer Treatment Reviews 40 (2014) 548557ECOG4599：未經(jīng)治療的復(fù)發(fā)性/ IIIb（濕性）/IV期 非鱗型NSCLC (n=878)CP* 6 (n=444)貝伐單抗(15mg/kg) 每3 周+ CP 6 (n=434)貝伐單抗維持一線化療貝伐單抗 7.5或15 mg/kg未經(jīng)治療的晚期非鱗NSCLC，ECOG=0-2N=2,166SAiL：貝伐單抗維持貝伐單抗維持貝伐單抗15mg/kg + CG貝

9、伐單抗7.5mg/kg + CG安慰劑 + CG未經(jīng)治療 IIIB, IV 期或復(fù)發(fā)非鱗型 NSCLCN=1,043隨機(jī)AVAiL：貝伐單抗維持PDPDPDPDPDPD貝伐單抗在所有的試驗(yàn)中都會(huì)用到疾病進(jìn)展持續(xù)的廣譜抗血管生成將會(huì)改善預(yù)后11更加廣譜的抗血管新生藥物、低劑量持續(xù)給藥將會(huì)改善預(yù)后-Judah FolkmanGoodman, Alice .Oncology Times. 29(2):38-39, January 25, 2007. 主要內(nèi)容理論基礎(chǔ) - 恩度作用機(jī)制優(yōu)化恩度臨床用法 - 原因和依據(jù)優(yōu)化策略最新研究進(jìn)展 - 啟示與體會(huì)為何要探索恩度的持續(xù)給藥最大程度提高患者依從性改善

10、床位周轉(zhuǎn)進(jìn)一步提高療效，降低毒副作用探索新的全程管理治療模式14Endostatin泵持續(xù)給藥與注射給藥的抗腫瘤效果比較Kisker O, et al. Cancer Res,2001,61(20): 7669-7674.如何提高患者依從性，實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期用藥長(zhǎng)效制劑靜脈泵給藥需要解決問題體外穩(wěn)定性 泵與藥品相容性血藥濃度的一致安全性、有效性恩度模擬持續(xù)給藥的穩(wěn)定性1、恩度注射劑初步穩(wěn)定性考察 中國藥科大學(xué)藥物代謝動(dòng)力學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室2、恩度穩(wěn)定性研究報(bào)告 北大藥學(xué)院藥劑學(xué)研究室3、恩度成品不同儲(chǔ)存條件穩(wěn)定性試驗(yàn) 先聲麥得津質(zhì)量技術(shù)中心實(shí)驗(yàn)室4、恩度不同濃度在室溫下的穩(wěn)定性考察 北京市結(jié)核病胸部腫瘤研究

11、所藥物研究室四個(gè)實(shí)驗(yàn)室得出一致的結(jié)果： 恩度具備體溫條件下，7-10天泵內(nèi)持續(xù)給藥的穩(wěn)定性恩度泵內(nèi)穩(wěn)定性總結(jié)報(bào)告檢測(cè)恩度在42、37 和室溫下Baxter泵內(nèi)的穩(wěn)定性各個(gè)溫度下，未發(fā)現(xiàn)回收率 6個(gè)月，且進(jìn)入研究前4周內(nèi)的影像結(jié)果顯示病灶穩(wěn)定）；7.5mg組15mg組30mg組合計(jì)PN86519年齡55 6.655 9.452 9.154. 7.90.8252身高（cm）1639.81606.01638.81628.20.7403體重（kg）608.85713.3557.9579.90.7040性別（男/女）3 /5 ( 37.5%/62.5%)3 /3 ( 50.0%/ 50.0%)3/2 (

12、 60.0%/40.0%)9/10 ( 47.4%/52.6%)0.84843組受試者基線數(shù)據(jù)均衡可比受試者基線情況受試者基線情況7.5mg組15mg組30mg組合計(jì)PN86519N分期b-1 ( 16.7%)-1 ( 5.3%)0.57898 (100.0%)5 ( 83.3%)5 (100.0%)18 ( 94.7%)ECOG評(píng)分05 ( 62.5%)5 ( 83.3%)3 ( 60.0%)13 ( 68.4%)0.690413 ( 37.5%)1 ( 16.7%)2 ( 40.0%)6 ( 31.6%)基礎(chǔ)疾患有-2 ( 33.3%)-2 ( 10.5%)0.1462肺轉(zhuǎn)移有5 ( 62

13、.5%)4 ( 66.7%)4 ( 80.0%)13 ( 68.4%)肝轉(zhuǎn)移有1 ( 12.5%)1 ( 16.7%)-2 ( 10.5%)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有7 ( 87.5%)4 ( 66.7%)3 ( 60.0%)14 ( 73.7%)腎上腺轉(zhuǎn)移有-1 ( 16.7%)-1 ( 5.3%)骨轉(zhuǎn)移有3 ( 37.5%)2 ( 33.3%)1 ( 20.0%)6 ( 31.6%)其它轉(zhuǎn)移有1 ( 12.5%)-1 ( 5.3%)3組受試者基線數(shù)據(jù)均衡可比結(jié)果一：安全性各組不良事件發(fā)生情況分析血液系統(tǒng)不良事件分析：各組不良事件發(fā)生情況分析不良事件名稱7.5mg組(N=8)15mg組(N=6)30mg組

14、(N=5)合計(jì)(N=19)n(%)LDH升高2(25.0)3(50.0)4(80.0)9(47.4)轉(zhuǎn)氨酶升高1(12.5)5(83.3)2(40.0)8(42.1)室上性心律失常2(25.0)1(16.7)2(40.0)5(26.3)食欲下降2(25.0)0(0.0)2(40.0)4(21.1)GGT升高0(0.0)2(33.3)1(20.0)3(15.8)惡心1(12.5)0(0.0)2(40.0)3(15.8)高尿酸血癥0(0.0)1(16.7)1(20.0)2(10.5)室性心律失常1(12.5)0(0.0)1(20.0)2(10.5)APTT異常1(12.5)0(0.0)0(0.0)

15、1(5.3)高膽紅素0(0.0)0(0.0)1(20.0)1(5.3)過敏1(12.5)0(0.0)0(0.0)1(5.3)嘔吐0(0.0)0(0.0)1(20.0)1(5.3)皮疹0(0.0)0(0.0)1(20.0)1(5.3)血栓1(12.5)0(0.0)0(0.0)1(5.3)非血液系統(tǒng)不良事件分析各組3-4級(jí)不良事件發(fā)生情況分析不良事件名稱7.5mg組(N=8)15mg組(N=6)30mg組(N=5)合計(jì)(N=19)n(%)中性粒細(xì)胞1(12.5)4(66.7)1(20.0)6(31.6)白細(xì)胞2(25.0)1(16.7)0(0.0)3(15.8)血紅蛋白0(0.0)1(16.7)1

16、(20.0)2(10.5)血小板0(0.0)1(16.7)1(20.0)2(10.5)血栓1(12.5)0(0.0)0(0.0)1(5.3)心臟不良事件總體發(fā)生情況不良事件名稱7.5mg組(N=8)15mg組(N=6)30mg組(N=5)合計(jì)(N=19)n(%)室上性心律失常2(25.0)1(16.7)2(40.0)5(26.3)室性心律失常1(12.5)0(0.0)1(20.0)2(10.5)心血管不良事件分析編號(hào)組別發(fā)生周期CTC分級(jí)詳細(xì)描述是否有胸水轉(zhuǎn)歸室性心律失常47.5mg11間發(fā)性室性早搏47.5mg21偶發(fā)性室性早搏1230mg21偶發(fā)性室性早搏輕度ST段下降1230mg51頻發(fā)

17、室性早搏室上性心律失常177.5mg11頻發(fā)性房性早搏187.5mg21頻發(fā)性房性早搏187.5mg31aVL導(dǎo)聯(lián)T波低平187.5mg51aVL,V5,V6導(dǎo)聯(lián)T波低平aVL導(dǎo)聯(lián)出現(xiàn)q波1615mg11PR間期縮短1615mg41頻發(fā)性房性早搏1230mg11短陣房性心動(dòng)過速1230mg21短陣房性心動(dòng)過速1230mg31型竇房傳導(dǎo)阻滯1230mg41偶見心房撲動(dòng)1230mg51竇性心動(dòng)過速1130mg31III導(dǎo)聯(lián)異常q波，屏氣后無改變安全性總結(jié)恩度靜脈泵給藥臨床安全性良好3-4度的不良事件都見于血液系統(tǒng),主要為中性粒細(xì)胞下降（31.6%)；由恩度導(dǎo)致的心臟不良事件大部分可耐受,無停藥；最

18、常見血液系統(tǒng)不良反應(yīng)有血紅蛋白減少（78.9%）、白細(xì)胞減少（68.4% ）、中性粒細(xì)胞減少（68.4%）、血小板減少（63.2%）；最常見的非血液系統(tǒng)不良反應(yīng)有LDH升高(47.4%)、轉(zhuǎn)氨酶升高（42.1%）、食欲下降（21.1%）和GGT升高(15.8%) 結(jié)果二：藥代動(dòng)力學(xué)藥代動(dòng)力學(xué)研究 PK采血：15個(gè)采血點(diǎn) 0h、1h、2h、4h、8h、24h、48h、72h、96h、120h、 122h、124h、128h、132h、144h 血清處理采血量：每次采血4ml離心處理：將采集的血樣于4C放置1-2h，待凝固后，以1800 g/min離心10min，分取血清 ，雙份保存（-80C）3

19、. 血清藥物濃度統(tǒng)一檢測(cè)，由先聲藥物研究院藥代中心完成藥代動(dòng)力學(xué)特征7.5-30mg/m2/d的劑量范圍下，暴露量、血藥濃度與給藥劑量呈劑量相關(guān)性 藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果分析7.5、15、30mg/m2/day平均血清藥物濃度（ng/ml）-時(shí)間（hr）圖conc(ng/mL)time(hr)劑量劑量劑量7.5mg/m215mg/m230mg/m2AUClast(hr*ug/ml)meanSDAUClast(hr*ug/ml)meanSDAUClast(hr*ug/ml)meanSD恒流泵連續(xù)5天靜滴AUClast12.637.56恒流泵連續(xù)5天靜滴AUClast21.2110.84恒流泵連續(xù)5天靜滴

20、AUClast33.458.527.5mg/m2/d第1天靜滴2hr的AUC0243.212.667.5mg/m2/d第1天靜滴2hr的AUC0243.212.667.5mg/m2/d第1天靜滴2hr的AUC0243.212.667.5mg/m2/d第7天靜滴2hr 的AUC0242.661.767.5mg/m2/d第7天靜滴2hr 的AUC0242.661.767.5mg/m2/d第7天靜滴2hr 的AUC0242.661.765天靜滴AUC/(第1天靜滴AUC*5)79%5天靜滴AUC/(第1天靜滴AUC*5)132%5天靜滴AUC/(第1天靜滴AUC*5)208%5天靜滴AUC/(第7天

21、靜滴AUC*5)95%5天靜滴AUC/(第7天靜滴AUC*5)159%5天靜滴AUC/(第7天靜滴AUC*5)252%與原靜脈滴注給藥AUC橋接，7.5mg/m2劑量達(dá)到靜脈滴注的橋接標(biāo)準(zhǔn),分別為靜脈點(diǎn)滴第1天AUC的79%和第7天的95% 。 藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果分析恩度持續(xù)靜脈泵與靜脈滴注模擬藥代曲線比較# 持續(xù)靜脈泵注恩度聯(lián)和培美曲塞+卡鉑治療晚期NSCLC期臨床研究（NCT01531790）* 楊林, 王金萬, 湯仲明. 重組人血管內(nèi)皮抑素I期臨床研究. J.中國新藥雜志, 2004,13(6): 548-553恩度持續(xù)靜脈泵#恩度靜脈滴注* Mean (ng/ml)Time (hr)藥代動(dòng)

22、力學(xué)結(jié)果分析驗(yàn)證T1/2靜脈泵給藥方式通過藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)驗(yàn)證了與靜脈滴注恩度相同的半衰期。恒流泵連續(xù)5天給藥不同劑量組間T1/2做T檢驗(yàn)未見顯著性差異（p0.05）劑量相關(guān)7.5-30mg/m2/d的劑量范圍下，AUClast與Cmax與給藥劑量呈劑量相關(guān)性。達(dá)到橋接7.5mg劑量達(dá)到靜脈滴注的橋接標(biāo)準(zhǔn),分別為靜脈點(diǎn)滴第1天AUC的79%和第7天的95% 。結(jié)果三：療效臨床療效評(píng)價(jià)入組19例可評(píng)價(jià)16例3例無法評(píng)價(jià)1例因SAE出組1例主動(dòng)要求出組1例血栓療效評(píng)價(jià)篩選號(hào)劑量完成周期數(shù)2周期末療效評(píng)價(jià)4周期末療效評(píng)價(jià)6周期末療效評(píng)價(jià)AUClast(hr*ng/ml)27.5mg/m2/dN=52P

23、D-18839.6236SDSDSD5694.9246PRPRPD22510.93186SDSDSD4138.22195SDSDPD7667.26615mg/m2/dN=66SDPRPR18692.9276PRPRPR41105.9686SDPRPR11271.3396PRPRPR25463.28106SDPRPR15469.41166SDPRPR15250.691130mg/m2/dN=56SDSDSD42824.83126PRPRPR38340.72136SDSDSD27772.13146SDSDSD24878.26156SDSDSD19578.96獨(dú)立療效評(píng)價(jià)委員會(huì)審評(píng)結(jié)果篩選號(hào)劑量完成

24、周期數(shù)2周期末療效評(píng)價(jià)4周期末療效評(píng)價(jià)6周期末療效評(píng)價(jià)27.5mg/m2/dN=52PD-36SDSDSD46PRPRPD186SDSDSD195PD-615mg/m2/dN=66PRPRPR76PR-PR86SDPRPR96SDSDSD106SDSDPR166SDPRPR1130mg/m2/dN=56SDSDSD126SDSDPD136SDPRPR146SDSDSD156SDSDSD療效評(píng)價(jià)7.5mg/m2/d N=515mg/m2/d N=630mg/m2/d N=5合計(jì)N=16CBR2(40%)6(100%)5(100%)13(81.25%)ORR06(100%)1(20%)7(43.7

25、5%)總結(jié)持續(xù)靜脈滴注恩度聯(lián)合培美+卡鉑的安全性和耐受性良好持續(xù)靜脈滴注恩度的藥代動(dòng)力學(xué)顯示：7.5-30mg/m2/d范圍內(nèi)Cmax和AUC與劑量呈線性相關(guān)。Ib期研究擴(kuò)增20例新病例進(jìn)一步評(píng)價(jià)持續(xù)靜脈滴注（CIV） 恩度聯(lián)合培美曲塞+卡鉑方案治療晚期NSCLC的耐受性、安全性及療效，選擇在： 7.5mg/m2/d劑量組(A組)15mg/m2/d劑量組(B組)每組10例隨機(jī)、對(duì)照。Ib期新增病例療效評(píng)價(jià)篩選號(hào)劑量完成周期數(shù)2周期末療效評(píng)價(jià)4周期末療效評(píng)價(jià)6周期末療效評(píng)價(jià)17.5mg/m2/dN=106PDSDPD26SDSD35PRPR55SDSD64PRPR84PD113PR123PR17

26、2201415mg/m2/dN=105PRPR74PR93PR103PR132PD142SD152162181191各組不良事件發(fā)生情況分析不良事件名稱7.5mg組(N=10)15mg組(N=10)合計(jì)(N=20)LDH升高000轉(zhuǎn)氨酶升高011食欲下降213惡心213高尿酸血癥000心律失常101APTT異常000高膽紅素000過敏000嘔吐112皮疹000疲乏415非血液系統(tǒng)不良事件分析 無-非血液學(xué)不良事件發(fā)生 各組血液學(xué)不良事件發(fā)生情況分析不良事件名稱7.5mg組(N=10)15mg組(N=10)合計(jì)(N=20)中性粒細(xì)胞325白細(xì)胞336血紅蛋白235血小板325血栓000發(fā)生2例-

27、骨髓抑制，一例暫停方案，對(duì)癥處理；一例因感染性休克退出心臟不良事件總體發(fā)生情況不良事件名稱7.5mg組(N=10)15mg組(N=10)合計(jì)(N=20)n(%)心律失常1(10.0)0(0.0)1(5.0) 典型病例分析基線CT 兩周期末CT典型病例分析組 別 N CR(%) PR(%) SD(%) PD(%) RR(%) 靜滴組 30 (0) ( 11)(15) (4)11(36.6) 泵注組 30 (0) (13)(15) (2) 13(43.3) 靜滴組與泵注組比較 p0.05恩度靜脈泵對(duì)照靜脈滴注近期療效比較恩度的給藥方式優(yōu)化恩度靜脈泵使用，可以進(jìn)一步提高療效，同時(shí)降低副作用。恩度不同

28、給藥方式聯(lián)合化療治療一線NSCLC肺癌的隨機(jī)，對(duì)照臨床研究中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院 陳建華 回顧性收集本中心自2012年2月至2013年12月共29例IIIa-IV期NSCLC患者，均為接受15mg/m2恩度持續(xù)靜脈泵聯(lián)合化療窗口期治療。所有患者接受7天24小時(shí)泵入恩度治療，在第4天窗口期接受化療。所有患者接受2-6周期治療，每2周期評(píng)價(jià)療效。初步觀察本治療方法安全性及近期療效。材料與方法：江蘇省腫瘤醫(yī)院臨床應(yīng)用靜脈泵的經(jīng)驗(yàn)安全性分析29例患者與抗血管生成相關(guān)毒副反應(yīng)發(fā)生率很低不良事件分級(jí)12345竇性心動(dòng)過速-1-高血壓-1-血栓栓塞事件-1-眩暈1-咯血-鼻出血-穿孔-切口裂開-蛋白

29、尿-療效nCRPRSDPDORRDCR總體2911311448.28%86.21%一線9153066.67%100.00%療效分析由于回顧性分析，化療方案未統(tǒng)一，腺癌多為培美+順鉑，鱗癌多為納米白蛋白紫衫醇+奈達(dá)鉑共接受2-6周期治療，一線平均用藥3.2個(gè)周期。每2周期評(píng)價(jià)療效，以最佳療效最為結(jié)果一線結(jié)果和恩度爬坡試驗(yàn)15mg/m2組接近（少部分患者未用到4周期）恩度采用優(yōu)化用法在其他實(shí)體腫瘤中的研究恩度靜脈泵入聯(lián)合達(dá)卡巴嗪聯(lián)合達(dá)卡巴嗪一線治療治療進(jìn)展期黑色素瘤臨床研究恩度7.5mg/m2 劑量組編號(hào)原發(fā)部位轉(zhuǎn)移部位M分期LDH治療周期數(shù)最佳療效PFS（月）1肢端（右足）髂血管、腹主動(dòng)脈旁淋巴

30、結(jié)M1a正常1PD（1周期后進(jìn)展）2非慢性陽光損傷型（右耳后）肺M1c升高5SD5+3粘膜（陰道）肺M1b正常1PD（1周期后進(jìn)展）4原發(fā)不明腹股溝、髂血管淋巴結(jié)、M1a正常2PD（2周期后進(jìn)展）25非慢性陽光損傷型（右耳后）肺、腹腔淋巴結(jié)M1b正常6PD（6周期PD）66粘膜（鼻腔）肺M1b正常3SD（3周期后進(jìn)展）37原發(fā)不明肺、縱膈淋巴結(jié)，下肢移行轉(zhuǎn)移M1b正常2PD（2周期后進(jìn)展）28背部腋窩、縱膈、肺門淋巴結(jié)M1c升高5SD5+9肢端（左足）髂血管M1a正常4SD（4周期后病灶手術(shù)切除）4+10頭皮肺M1b正常2SD2+疾病控制率：50%（5/10)PFS 2-6個(gè)月，中位PFS 3個(gè)月（95%CI 0.858-5.142） + 仍在隨訪治療中（4例患者）不良反應(yīng)：1例患者因癲癇小發(fā)作停用，好轉(zhuǎn)后繼續(xù)治療恩度15mg/m2 劑量組編號(hào)原發(fā)部位轉(zhuǎn)移部位M分期LDH周期數(shù)最佳療效PFS（月）1肢端（左足）胸膜、腹股溝淋巴結(jié)M1c升高4SD4+2肢端（左中指）腹股溝淋巴結(jié)，肺M1b正常2SD2+3肢端（右足）腹股溝、髂血管淋巴結(jié)M1a正常6SD6+4外陰腹股溝、髂血管淋巴結(jié)、M1a正常1SD1+5原發(fā)不明肺、骨、縱膈淋巴結(jié)、腮腺M(fèi)1c升高1SD1+6肢端（左足）肺，腹股溝淋