醫(yī)學微生物學：第30章 人乳頭瘤病毒

1、第 30 章 人乳頭瘤病毒 （Human Papillomaviruse, HPV） 人乳頭瘤病毒（Human Papillomaviruse, HPV）HPV病毒電鏡圖雙鏈DNA無包膜病毒環(huán)狀DNA，約8Kb病毒顆粒直徑為5055nm依靠宿主細胞進行復制、轉錄和翻譯宿主和組織特異性 HPV的基因組結構E6,E7：致癌基因E2：負調節(jié)E6,E7，通常在病毒發(fā)生整合時失活E4：破壞細胞骨架成分，形成挖空細胞L1，L2：主要衣殼蛋白和次要衣殼蛋白，預防性疫苗靶標p53蛋白DNAp53 HPV的致癌機理細胞中的腫瘤抑制蛋白p53蛋白pRb蛋白E6/E7蛋白E6蛋白抑制p53活性E7蛋白抑制pRb活性

2、導致兩種抑癌蛋白失活，使宮頸細胞失去抑制癌變的功能，導致細胞惡性轉化，無限增殖，引起宮頸癌 。 HPV基因型(型別)及分類低危型：往往引起外生殖器濕疣或宮頸低度病變高危型：與子宮頸癌及子宮頸上皮內瘤變的發(fā)生相關基因型：L1基因區(qū)核苷酸序列差異性大于10%亞型 : L1基因區(qū)核苷酸序列差異性為2%10% HPV感染途徑及臨床過程 HPV感染途徑 主要為性傳播和皮膚接觸傳播 HPV感染部位 復層鱗狀上皮：宮頸、外生殖器、肛周、喉、食道 HPV感染的臨床過程 潛伏感染亞臨床感染臨床感染HPV相關腫瘤期HPV感染與宮頸病變的自然進程正常女性HPV暴露主要是性傳播感染幾率：415HPV感染一過性，80平

3、均8個月平均624個月CIN ICIN II/III無細胞學改變/HPV消除子宮頸浸潤癌機體免疫機制510年輔助致癌因素潛伏感染期 亞臨床感染期 臨床癥狀期 HPV相關腫瘤期宮頸癌生物學病因研究的進程1974年，Zur Hausen提出HPV與宮頸癌發(fā)病可能有關的假設1977年Laverty在電鏡中觀察到宮頸癌活檢組織中存在HPV顆粒1989年Keerti Shah證實宮頸癌與HPV感染有直接關系1995年國際癌癥研究所（IARC）認為 HPV感染是宮頸癌的主要病因Harald zur Hausen2008年諾貝爾生理學/醫(yī)學獎獲得者之一“幾乎所有宮頸癌患者的病理樣本中均能找到HPV病毒，從而

4、印證了HPV是宮頸癌的主要病因，也使宮頸癌成為目前人類所有癌癥病變中唯一病因明確的癌癥。”Walboomers JM ,et al. J Pathol. 1999 Sep;189(1):12-9 HPV與宮頸癌的關系 HPV（Human Papilloma Virus）分為100多種亞型，約35種型別與生殖道感染有關，約20種型別與宮頸癌相關。 高危型HPV感染是宮頸癌發(fā)生的必要條件 持續(xù)性高危型HPV感染者是宮頸癌的高危人群 宮頸癌是一個不應導致死亡的癌癥，而且是一個可以預防的癌癥。 檢測HPV是宮頸癌篩查中最重要的基礎環(huán)節(jié)。早期篩查，發(fā)現(xiàn)HPV感染，發(fā)現(xiàn)CIN及早期浸潤癌 ，對于治療非常有

5、意義。HPV檢測的臨床應用宮頸癌的篩查 HPV檢測的陰性預測值為99.9，可將篩查間隔延長至5年一次，由于降低的檢查成本遠遠多于因采用HPV檢測所增加的費用 輔助細胞學檢查 HPV檢測提供更加客觀、快捷的結果，可很信心地把HPV陰性的婦女重新放回常規(guī)篩查人群中。手術后隨訪 若術后HPV檢測陽性，提示有殘留病灶及有復發(fā)的可能性。HPV-DNA檢測是宮頸癌篩查的最佳方法2000年在巴黎召開的“EUROGIN”子宮頸癌全球防御大會一致認為：HPV DNA檢測是宮頸病變及宮頸癌篩查的最佳方法HPV DNA檢測2002年被美國癌癥協(xié)會指南采納；2003年被美國婦產科學會指南采納；2004年被美國婦科腫瘤

6、學會指南采納；2003年美國FDA將HPV DNA檢測列為婦女常規(guī)檢測項目2003年被中國宮頸癌篩查及早診早治指引采納宮頸癌的篩查HPV感染病毒基因整合入細胞機體識別免疫反應感染細胞存活增生癌前病變宮頸癌HPV感染與宮頸癌發(fā)生的時序關系 (3-6年)DNA(基因)診斷病毒培養(yǎng)免疫(抗體)診斷細胞學診斷臨床篩查: 巴氏涂片法(Pap smear), 假陰性率可高達55%傳統(tǒng)的病毒培養(yǎng)、血清免疫學等檢測方法，不僅操作復雜而且很難分辨HPV的多種亞型當前國際上檢測HPV感染以基因診斷為主病人已經(jīng)有了液基細胞學檢測結果還需要做 HPV DNA檢測嗎？ 細胞學屬于形態(tài)學的檢測。如果液基細胞學有明顯的異常

7、提示高度病變，即可進一步的診斷及治療。如果液基細胞學陽性或ASCUS，就應該做一次 HPV DNA檢測，以提高發(fā)現(xiàn)高度病變的敏感度，同時評估婦女患宮頸病變的風險，確定下一次復查時間。如果細胞學結果HPV檢測均為陰性，可35年才復查；如果HPV陽性則應1年復查。HPV陽性該怎么辦？告訴HPV陽性的婦女，她只是感染了HPV，對大多數(shù)人來說，并不能立即斷定已經(jīng)的患病，只有經(jīng)過進一步的檢驗，發(fā)生CIN才是疾病。對于只有HPV陽性，沒有CIN的婦女，不需給予治療。HPV感染是非常常見的，70%80%的婦女一生中曾會感染到HPV，但90%的婦女都可通過自身免疫力把病毒排掉。另一方面，因為從癌前病變到癌要經(jīng)

8、過差不多十年的時間，十年的時間為治療提供了良好的時機。但是，如果是高危HPV陽性，絕不能掉以輕心，只要抓住時機對HPV進行早期檢測，及早發(fā)現(xiàn)HPV病毒感染和癌前期病變，并采取相應的應對措施，就可以從根本上達到早防早治的目的。HPV DNA高危亞型感染檢測陽性如何處理？ 對于高危型感染的，建議多做一項細胞學檢查，如巴氏涂片或液基細胞學檢測。如果細胞學檢測結果是陰性的，說明宮頸上皮細胞尚未病變，應注意個人衛(wèi)生和身體鍛煉，一年后復查HPV和細胞學檢查；如果細胞學檢測結果也是陽性的，那就要立即做相關的病理學檢查，如陰道鏡檢查、活檢、ECC（宮頸活刮術）。如果病理學結果是陽性的，就必須進行相應的治療，如激光治療、冷凍、LEEP（高頻電刀）、放療、子宮切除等；如果病理學結果是陰性的，則六個月后復查HPV和細胞學檢查，必要時進行陰道鏡檢查。HPV