病理生理學(xué)-發(fā)熱講義

1、 概述 發(fā)熱的病因和發(fā)病機(jī)制 發(fā)熱的功能與代謝變化 防治的病理生理基礎(chǔ)第一節(jié) 概述一、正常體溫的相關(guān)概念（ Concepts of normal body temperature ）1. 正常體溫（ 1 ）人和大部分哺乳動(dòng)物是恒溫動(dòng)物 （homothermal animal） 或溫血?jiǎng)游?（warm-blooded animal） ，具有相對(duì)穩(wěn)定的體溫。（ 2 ）正常成人體溫維持在左右。 TOC o 1-5 h z 腋窩：舌下：直腸：（ 3 ）體溫存在晝夜波動(dòng)：清晨最低，午后最高，但波動(dòng)幅度一般不超過(guò)1 。（ 4 ）體溫存在性別、年齡差異：女性的平均體溫略高于男性；年輕人略高于老年人（僅體表溫

2、度） 。PS:正常的體溫調(diào)節(jié)二、體溫升高1、發(fā)熱（ fever ） （調(diào)節(jié)性體溫升高，體溫調(diào)節(jié)功能正常，調(diào)定點(diǎn)上移）發(fā)熱 （fever） ： 在發(fā)熱激活物（致熱原）作用下，體溫調(diào)節(jié)中樞調(diào)定點(diǎn)上移而引起的調(diào)節(jié)性體溫升高。當(dāng)體溫上升超過(guò)正常值時(shí)，稱為發(fā)熱。一般取腋下溫度作為判定發(fā)熱的標(biāo)準(zhǔn)。從這個(gè)概念來(lái)看，發(fā)熱有三個(gè)關(guān)鍵要素：病因：發(fā)熱激活物作用部位：體溫調(diào)節(jié)中樞作用的結(jié)果：調(diào)定點(diǎn)上移，體溫升高c過(guò)程： 致 熱 原 體溫調(diào)節(jié)中樞 調(diào)定點(diǎn)上移調(diào)節(jié)性體溫升高（C）PS:體溫升高不一定都是發(fā)熱。2、過(guò)熱（ 非調(diào)節(jié)性的體溫升高，體溫調(diào)節(jié)功能障礙/ 散熱障礙 / 產(chǎn)熱器官功能亢進(jìn)，調(diào)定點(diǎn)不變，體溫升高，高于調(diào)

3、定點(diǎn)）過(guò)熱（ Hyperthermia ） ： 指體溫調(diào)節(jié)障礙，或散熱障礙及產(chǎn)熱器官功能異常等，體溫調(diào)節(jié)中樞不能將體溫控制在與調(diào)定點(diǎn)相適應(yīng)的水平而引起的非調(diào)節(jié)性的體溫升高。 是被動(dòng)性體溫升某些生理狀況也可使體溫升高，可見(jiàn)于：3、生理性體溫升高? 劇烈運(yùn)動(dòng)（可使體溫上升3或更高）?女性排卵后（月經(jīng)前期）?應(yīng)激隨生理過(guò)程的結(jié)束自動(dòng)消失，不對(duì)機(jī)體產(chǎn)生危害，也無(wú)需治療。小結(jié)：第二節(jié) 發(fā)熱的原因和機(jī)制 Causes and mechanisms of fever）重點(diǎn)：發(fā)熱激活物有哪些內(nèi)生致熱原是如何產(chǎn)生的種類和作用有哪些內(nèi)致熱原如何進(jìn)入并作用于體溫中樞中樞發(fā)熱介質(zhì)的種類和作用體溫是如何升高的、發(fā)熱激活

4、物(Pyrogenic activator)發(fā)熱激活物：凡能激活體內(nèi)產(chǎn)內(nèi)生致熱原細(xì)胞產(chǎn)生和釋放內(nèi)生致熱原，進(jìn)而引起體溫升高的物質(zhì)。包括外致熱原(exogenous pyrogen)某些體內(nèi)產(chǎn)物發(fā)熱激活物抗原-抗體復(fù)合物體內(nèi)產(chǎn)物（非 微生物發(fā)熱 激活物）類固醇代謝產(chǎn)物（睪丸酮代謝產(chǎn)物本膽烷醇酮）組織破壞產(chǎn)物1、外致熱原（微生物及其產(chǎn)物）：引起發(fā)熱的外來(lái)微生物細(xì)菌、病毒等病原生物都是機(jī)體外部的發(fā)熱激活物，故將其稱為外致熱原（exogenouspyrogen）。（1）革蘭氏陽(yáng)性（G+）菌及其外毒素 ：肺炎雙球菌、鏈球菌、金黃色葡萄球菌致熱方式：全菌體、外毒素、 肽聚糖全菌體：給家兔靜脈注射活的或加熱

5、殺死的葡萄球菌均能引起發(fā)熱，同時(shí)血中 EP含量增 加，表明細(xì)菌顆粒被吞噬后可誘生EP。外毒素：許多革蘭陽(yáng)性菌能分泌外毒素：中毒性休克綜合征毒素-1（金黃色葡萄球菌）腸毒素（葡萄土菌）鏈球菌致熱外毒素 A、B、C （SPE-A、B、C,曾被稱為猩紅熱毒素） 白喉毒素（白喉?xiàng)U菌）肽聚糖：肽聚糖是革蘭陽(yáng)性菌細(xì)胞壁的骨架，在激活炎癥反應(yīng)上有與革蘭陰性菌細(xì)胞壁的LPS（內(nèi)毒素）相似的性質(zhì)，亦具致熱性，肽聚糖在體外能激活白細(xì)胞產(chǎn)生釋放EP。（2）革蘭氏陰性菌（G-）及其內(nèi)毒素（endotoxin , ET）菌類：大腸桿菌、傷寒桿菌、志賀氏菌、腦膜炎球菌、淋球菌致熱方式：ET是其主要致熱成分。ET是G-菌的

6、菌壁成分，為代表性的細(xì)菌致熱原，其活性成分是脂多糖（LPS）,它由O-特異性側(cè)鏈、核心多糖和脂質(zhì)A三部分組成，其中脂質(zhì) A是致熱的主要成分。PS: 1.研究證明：內(nèi)毒素有極強(qiáng)的致熱性。給家兔或犬靜脈內(nèi)注射 ET后，在引起發(fā)熱的同時(shí)，血清中可檢測(cè)出大量 ER 體外實(shí)驗(yàn)也證明，ET可刺激體外培養(yǎng)的白細(xì)胞產(chǎn)生和釋放ER.內(nèi)毒素在自然界中分布極廣，是最常見(jiàn)的外致熱原，分子量大，可達(dá) 1-2百萬(wàn)道爾噸，有較強(qiáng)的耐熱性（160 C干熱2h方能破壞），一般滅菌方法不能消除。.臨床上常見(jiàn)的有輸液反應(yīng)（是臨床上感到困惑的），大多是由于未滅活的 ET引起。因此，臨床上一定要滅活 ETo（3）病毒：主要包括流感、麻

7、疹或柯薩奇、SARSW毒等。實(shí)驗(yàn)證據(jù)：整體、細(xì)胞致熱方式：人類的致病病毒多數(shù)為包膜病毒，包膜中的脂蛋白 A是病毒的主要致熱物質(zhì)；另外實(shí)驗(yàn)證明，包膜中的血凝素也具有致熱性。（4）其它微生物主要包括有真菌、寄生蟲(chóng)、立克次體、衣原體、螺旋體這些微生物的胞壁中亦含有脂多糖，其致熱性可能與此有關(guān)。另外，微生物在體內(nèi)繁殖引起相應(yīng)的抗原表達(dá)或細(xì)胞自身抗原的變異，啟動(dòng)免疫反應(yīng)，也是它們引起發(fā)熱的可能機(jī)制之一。2、體內(nèi)產(chǎn)物（非微生物發(fā)熱激活物）（ 1 ）抗原抗體復(fù)合物實(shí)驗(yàn)證明，抗原 - 抗體復(fù)合物可激活產(chǎn)內(nèi)生致熱原細(xì)胞，使其產(chǎn)生內(nèi)生致熱原。許多自身免疫性疾病都有頑固的發(fā)熱， 如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、 類風(fēng)濕等， 循環(huán)

8、中持續(xù)存在的抗 原- 抗體復(fù)合物可能是其主要的發(fā)熱激活物。類固醇代謝產(chǎn)物主要是睪丸酮代謝產(chǎn)物本膽烷醇酮（ etiocholanolone ） ， 可引起發(fā)熱和內(nèi)致熱原生成。 它的致熱性：取決于分子結(jié)構(gòu)，并具有種屬特異性結(jié)果：只能引起人類發(fā)熱，對(duì)一些動(dòng)物無(wú)效。組織破壞產(chǎn)物組織壞死時(shí)也可釋放發(fā)熱激活物而引起發(fā)熱，具體性質(zhì)不詳。見(jiàn)于心肌梗死、大手術(shù)、嚴(yán)重創(chuàng)傷等情況。二、內(nèi)生致熱原（endopyrogen, EP）.概念 ： 在發(fā)熱激活物作用下， 產(chǎn)內(nèi)生致熱原細(xì)胞產(chǎn)生和釋放的能引起體溫升高的物質(zhì)稱為EP。. 特點(diǎn)：發(fā)熱激活物作用產(chǎn)EP細(xì)胞產(chǎn)生：?jiǎn)魏思?xì)胞、巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、腎小

9、球膜細(xì)胞以及腫瘤細(xì)胞等。（一）內(nèi)生致熱原的種類到目前為止，僅有5 種細(xì)胞因子：白細(xì)胞介素-1 （ interleukin-1 ， IL-1 ）腫瘤壞死因子（ tumor necrosis factors ， TNF）干擾素（ interferon ， IFN ）白細(xì)胞介素- 6 （ IL-6 ）巨噬細(xì)胞炎癥蛋白 -1（macrophage inflammatory protein-1, MIP-11、白細(xì)胞介素-1 （IL-1） ：最早發(fā)現(xiàn)的 EP來(lái)源 ：?jiǎn)魏?- 巨噬、內(nèi)皮、星狀、角質(zhì)、腫瘤細(xì)胞性質(zhì)：1218KD多肽物質(zhì)，不耐熱（70 C 30min可被滅活）。有兩種亞型：酸性的 IL-1

10、”和 中性的IL-1 3,兩者同源性：氨基酸序列26%,核甘酸序列45%。作用：通過(guò)位于POAH付近的IL受體。參與發(fā)熱的實(shí)驗(yàn)依據(jù)：?內(nèi)毒素引起發(fā)熱的動(dòng)物體內(nèi)，循環(huán)血中IL-1濃度T;? 靜脈注射后可引起動(dòng)物典型的發(fā)熱反應(yīng)；? 腦室中導(dǎo)入 IL-1 ，可引起體溫升高以上，該反應(yīng)可被水楊酸鈉（解熱藥）阻斷。2、腫瘤壞死因子（TNF）來(lái)源：?jiǎn)魏?巨噬細(xì)胞（a）、T淋巴細(xì)胞（3）。由葡萄球菌、內(nèi)毒素、鏈球菌等多種外致熱原誘導(dǎo)產(chǎn)生。性質(zhì)：多肽物質(zhì)，不耐熱， 70 30 分鐘可被滅活。作用 ：生物學(xué)活性與 IL-1 類似。參與發(fā)熱的實(shí)驗(yàn)依據(jù)：?靜脈注射小劑量-單峰熱（1h:直接作用）；大劑量-雙峰熱，第

11、二峰于34h（通過(guò)IL-1而致熱）；?給動(dòng)物腦室內(nèi)注射 TNF,可引起明顯的發(fā)熱反應(yīng)并伴腦室內(nèi)PGE含量增高；?在體內(nèi)、外，TNF可誘導(dǎo)IL-1的產(chǎn)生。3、干擾素（interferon, IFN）來(lái)源：T淋巴細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞。性質(zhì)：蛋白質(zhì)，有“、3、丫三種類型。不耐熱， 60 C40分鐘可被滅活。 作用：抗病毒、抗腫瘤。 參與發(fā)熱的實(shí)驗(yàn)依據(jù)：對(duì)動(dòng)物和人都具有一定的致熱效應(yīng)，同時(shí)可引起腦內(nèi)和組織切片中PG的量增高；該反應(yīng)可被PG合成抑制劑阻斷。是病毒感染引起發(fā)熱的重要ER與IL-1和TNF不同的是，IFN反復(fù)注射可產(chǎn)生耐受性。4、白細(xì)胞介素-6 （interleukin-6, IL

12、-6）來(lái)源：?jiǎn)魏?、成纖維細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞。由內(nèi)毒素、病毒、 IL-1、TNF、血小板生長(zhǎng)因子等誘 導(dǎo)產(chǎn)生。性質(zhì)：是由184個(gè)氨基酸組成的蛋白質(zhì)，分子量21KLi作用：可引起發(fā)熱，但作用弱于IL-1和TNE參與發(fā)熱的實(shí)驗(yàn)依據(jù)：?給動(dòng)物腦室內(nèi)注射IL-6 ,可引起體溫明顯的增高，可被布洛芬和口引喋美鋅阻斷；?發(fā)熱期間，血漿中IL-6的活性明顯增高。5、巨噬細(xì)胞炎癥蛋白-1 （MIP-1） 來(lái)源：巨噬細(xì)胞性質(zhì)：肝素-結(jié)合蛋白質(zhì)，有 MIP-1 a和MIP-1 3兩型，分子量 8KD。作用：可引起發(fā)熱。參與發(fā)熱的實(shí)驗(yàn)依據(jù)：靜脈注射，可引起家兔劑量依賴性單峰熱。（二）EP的產(chǎn)生和釋放是一個(gè)復(fù)雜的細(xì)胞信息傳

13、遞和基因表達(dá)調(diào)控的過(guò)程。經(jīng)典的產(chǎn)內(nèi)生致熱原細(xì)胞活化方式主要包括兩種： Toll樣受體介導(dǎo)的細(xì)胞活化T細(xì)胞受體介導(dǎo)的 T淋巴細(xì)胞活化途徑三、發(fā)熱時(shí)的體溫調(diào)節(jié)機(jī)制 （EP升高體溫中樞“調(diào)定點(diǎn)”的機(jī)制）（Mechanisms of set point elevation caused by EP）（一）體溫調(diào)節(jié)中樞1.基本中樞位于視前區(qū)-下丘腦前部（POAH） 脊髓、腦干、下丘腦和邊緣系統(tǒng)也參與體溫調(diào)節(jié)。 大腦皮層-體溫調(diào)節(jié)的行為性調(diào)節(jié)2.目前認(rèn)為，體溫調(diào)節(jié)中樞主要有兩類：正調(diào)節(jié)中樞 負(fù)調(diào)節(jié)中樞（1）正調(diào)節(jié)中樞：視前區(qū)-下丘腦前部（POAH）冷敏神經(jīng)元（血溫低于調(diào)定點(diǎn)）促進(jìn)產(chǎn)熱熱敏神經(jīng)元（血溫高于調(diào)

14、定點(diǎn)）促進(jìn)散熱對(duì)來(lái)自外周和深部溫度信息起整合作用，損傷該區(qū)可引起體溫調(diào)節(jié)障礙； 將致熱原和發(fā)熱介質(zhì)注射到該部位可引起明顯的發(fā)熱反應(yīng)；在發(fā)熱時(shí)該部位可測(cè)到顯著升高的發(fā)熱介質(zhì)。(2)負(fù)調(diào)節(jié)中樞位于：中杏仁核、腹中膈(VSA、弓狀核主要對(duì)發(fā)熱時(shí)的體溫產(chǎn)生負(fù)向影響，因此稱為負(fù)調(diào)節(jié)中樞。研究表明，POAHW VSA之間有密切的功能聯(lián)系。當(dāng)致熱信號(hào)傳入中樞后，啟動(dòng)體溫正負(fù)調(diào)節(jié)機(jī)制：一方面使體溫上升另一方面通過(guò)負(fù)性調(diào)節(jié)限制體溫過(guò)度升高。正負(fù)調(diào)節(jié)綜合作用的結(jié)果決定調(diào)定點(diǎn)上移的水平及發(fā)熱的幅度和時(shí)程。(二)致熱信號(hào)傳入中樞的途徑血液循環(huán)中的EP都是一些大分子蛋白質(zhì)(分子量為15 30kD),不易透過(guò)血腦屏障，那

15、么它是怎樣進(jìn)入體溫中樞的呢目前有幾種看法：通過(guò)血腦屏障轉(zhuǎn)運(yùn)入腦通過(guò)終板血管器作用于體溫調(diào)節(jié)中樞通過(guò)迷走神經(jīng)向體溫調(diào)節(jié)中樞傳遞發(fā)熱信號(hào)1、通過(guò)血腦屏障(brain barrier )轉(zhuǎn)運(yùn)入腦EP雖然是大分子，不易透過(guò)血腦屏障，但血腦屏障存在對(duì)蛋白質(zhì)分子的可飽和轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制，可使IL-1、IL-6、TNF等轉(zhuǎn)運(yùn)入腦。(在正常情況下，該機(jī)制轉(zhuǎn)運(yùn)的EP量極微，不足以引起發(fā)熱)。但在炎癥和損傷時(shí)，血腦屏障的通透性增大，可使大量的EP進(jìn)入中樞，直接作用于體溫調(diào)節(jié)中樞引起發(fā)熱。也有可能從脈絡(luò)叢滲入或易化擴(kuò)散進(jìn)入腦內(nèi)2、下丘腦終板血管器(OVLTOVLT位于第三腦室的視上隱窩上方，緊靠POAH該區(qū)域的毛細(xì)血管屬于

16、有孔毛細(xì)血管，是血腦屏障的薄弱部位。 EP直接入腦，作用于 POAH勺神經(jīng)元。EP 一血管外間隙中的巨噬細(xì)胞和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞一釋放新的信息介質(zhì)一POAH勺神經(jīng)元3、通過(guò)刺激迷走神經(jīng) (via stimulation of vagus nerve)切除動(dòng)物隔下迷走神經(jīng)或迷走神經(jīng)肝支后，腹腔注射IL-1 ,或靜脈注射LPS可不引起發(fā)熱。(三)發(fā)熱中樞調(diào)節(jié)介質(zhì)能介導(dǎo)EP調(diào)節(jié)體溫調(diào)定點(diǎn)的介質(zhì)稱為中樞性發(fā)熱介質(zhì)。?正調(diào)節(jié)介質(zhì)使調(diào)定點(diǎn)上移的介質(zhì)?負(fù)調(diào)節(jié)介質(zhì)使調(diào)定點(diǎn)下移的介質(zhì)1、正調(diào)節(jié)介質(zhì)廣前列腺素E (PGE)環(huán)磷酸腺昔(cAMP)Y Na+/Ca2+比值促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)J 一氧化氮(NQ

17、(1)前列腺素E (PGE )實(shí)驗(yàn)依據(jù)：1、EP引起發(fā)熱時(shí)，動(dòng)物 CSF中PGEK平升高。2、在體外，ET和EP都能刺激下丘腦組織合成和釋放PGE3、動(dòng)物腦室注射PGEM引起明顯的發(fā)熱。4、PGE成抑制齊J可降低 EP引起的體溫升高。(2)環(huán)磷酸腺甘(cAMP) 50年代末研究咖啡因、茶堿的致熱作用時(shí)發(fā)現(xiàn)，這些藥物可引起腦內(nèi)cAM限度升高。研究表明cAMP參與發(fā)熱的中樞調(diào)節(jié)：外源性cAM陽(yáng)入腦內(nèi)能迅速引起發(fā)熱；靜脈注射EP引起發(fā)熱的同時(shí)，可使腦脊液中cAMP含量明顯升高，其升高程度與體溫呈明顯正相關(guān)；注射磷酸二酯酶抑制劑在增加腦內(nèi)cAM限度的同時(shí)可增強(qiáng) EP的致熱作用，而磷酸二酯酶激動(dòng)劑在降低

18、cAMP濃度的同時(shí)可減弱 EP的致熱作用。cAMPh EP升高調(diào)定點(diǎn)的過(guò)程中可能發(fā)揮重要作用(3) Na+/Ca2+比值? %NS (Na+)灌注動(dòng)物側(cè)腦室時(shí)，可引起明顯的體溫升高；當(dāng)加入 CaCl2時(shí)則可防止Na+引起的體溫升高。?用降鈣劑灌注時(shí)，也可使體溫升高。據(jù)此提出，Na+/Ca2+比值可影響體溫調(diào)定點(diǎn)，比值與調(diào)定點(diǎn)成正比。我國(guó)學(xué)者通過(guò)系列研究發(fā)現(xiàn)：?用降鈣劑EGTAt注側(cè)腦室引起發(fā)熱時(shí)，腦脊液中cAM限度升高；?若事先灌注 CaCl2,則可抑制 EGTA及ET引起的體溫上升和 cAM限度的升高。據(jù)此，進(jìn)一步提出EP通過(guò)升高下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞內(nèi)Na+/Ca2+比值，導(dǎo)致cAMP濃度升高

19、，引起體溫調(diào)定點(diǎn)上移，這是多種致熱原引起發(fā)熱的重要機(jī)制。EPa下丘腦 Na+/Ca2+比值T- cAMPt 一調(diào)定點(diǎn)上移(4)促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素( CRH主要分布于室旁核和杏仁核。它作為中樞發(fā)熱介質(zhì)的實(shí)驗(yàn)依據(jù)有：1、向中樞注入 CRH可引起腦溫、結(jié)腸溫升高；2、IL-1、IL-6等可刺激離體或在體下丘腦釋放CRH3、IL-1 3、IL-6引起的發(fā)熱，可被 CR卷體拮抗劑或單抗阻斷。(5) 一氧化氮(nitric oxide , NQ :為一新型的神經(jīng)介質(zhì)，參與廣泛的生理、病理過(guò)程。與發(fā)熱的關(guān)系：作用于POAH OVLT等部位，介導(dǎo)發(fā)熱時(shí)的體溫上升；刺激棕色脂肪組織的代謝活動(dòng)，導(dǎo)致產(chǎn)熱增加

20、；抑制發(fā)熱時(shí)負(fù)向調(diào)節(jié)介質(zhì)的合成和釋放。2、負(fù)調(diào)節(jié)介質(zhì)精氨酸加壓素(下丘腦腹隔區(qū)VSA神經(jīng)元)(arginine vasopressin)a -黑素細(xì)胞刺激素(腺垂體分泌)(a -melanocyte-stimulating hormone, a -MSH)膜聯(lián)蛋白 A1 (annexin A1 )L白細(xì)胞介素-10 (IL-10 )(1)精氨酸加壓素(arginine vasopressin , AVP)下丘腦產(chǎn)生研究表明：腦內(nèi)微量注射 AVP或經(jīng)其他途徑注射具有解熱作用；在不同的環(huán)境溫度中，AVP的解熱作用對(duì)體溫調(diào)節(jié)的效應(yīng)器產(chǎn)生不同的影響：在25c中，AVP的解熱效應(yīng)主要表現(xiàn)在加強(qiáng)散熱，而在

21、4c中，則主要表現(xiàn)在減少產(chǎn)熱。這說(shuō)明AVP是通過(guò)中樞機(jī)制來(lái)影響體溫的；AVP拮抗劑或受體阻斷劑阻斷 AVP可加強(qiáng)致熱原的發(fā)熱效應(yīng)。 如大鼠IL 1性發(fā)熱可被AVP減弱，但腦內(nèi)注射 AVP拮抗劑DDAV可完全阻斷這種解熱效應(yīng)；AVP受體阻斷劑則可明顯增強(qiáng)IL 1性發(fā)熱。a -黑素細(xì)胞刺激素(a -MSH)由腺垂體分泌，其解熱和降溫作用表現(xiàn)為:腦室內(nèi)或靜脈內(nèi)注射a MSKB有解熱作用；在EP性發(fā)熱期間，腦室中隔區(qū)a MSH量升高，而且將a MSHI射于此區(qū)可使發(fā)熱減 弱，說(shuō)明其作用位點(diǎn)可能在這里；” MSH勺解熱作用與增強(qiáng)散熱有關(guān)：在使用a MSHW熱時(shí)，兔耳皮膚溫度增高，說(shuō)明散熱加強(qiáng)；內(nèi)源性a

22、MSHt歸夠限制發(fā)熱的高度和才I續(xù)時(shí)間：將aMSHt血清預(yù)先給家兔注射(以阻斷內(nèi)源性a MSH勺作用)，再給IL1致熱，其發(fā)熱高度明顯增加，持續(xù)時(shí)間顯著延長(zhǎng)。(3)膜聯(lián)蛋白 A1(annexin A1)又稱脂皮質(zhì)蛋白1 (lipocortin 1), 20世紀(jì)80年代發(fā)現(xiàn)的一種鈣依賴性磷脂結(jié)合蛋白。 它在體內(nèi)分布十分廣泛，但主要存在于腦、肺等器官之中。目前的研究發(fā)現(xiàn)，糖皮質(zhì)激素發(fā)揮解熱作用依賴于腦內(nèi)膜聯(lián)蛋白-1的釋放。研究中觀察到，向大鼠中樞內(nèi)注射重組的脂皮質(zhì)蛋白-1 ,可明顯抑制IL-1、IL-6、IL-8、CRHW導(dǎo)的發(fā)熱反應(yīng)。這些資料表明，膜聯(lián)蛋白-1有可能是一種發(fā)熱體溫中樞負(fù)調(diào)節(jié)介質(zhì)。

23、(4) 白細(xì)胞介素一10 (IL-10 )由T淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、角質(zhì)細(xì)胞和活化的B細(xì)胞產(chǎn)生，分子量 3540KD能夠抑制LPS誘導(dǎo)的各種動(dòng)物的發(fā)熱反應(yīng)。 主要證據(jù)：給動(dòng)物腦室或靜脈內(nèi)注射 的增高。這些資料表明，3.熱限(febrile ceiling)IL-10，可明顯抑制IIILPS引起的發(fā)熱所產(chǎn)生的IIL-1 3、TNF和IL-6IL-10有可能是一種發(fā)熱體溫中樞1發(fā)熱時(shí)體溫上升的高度被限制在一定范圍內(nèi)(通常41 C：如動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，靜脈注射致熱原引起的發(fā)熱效應(yīng)， 在一定范F 水平后，再增加致熱原的劑量發(fā)熱效應(yīng)就不再增強(qiáng)，體溫升高4血熱限是機(jī)體重要的 自我保M制，對(duì)于防(四)發(fā)熱的時(shí)相及

24、其熱代謝特點(diǎn) 多數(shù)發(fā)熱的臨床經(jīng)過(guò)可分為三個(gè)時(shí)相：4調(diào)節(jié)介質(zhì)。有極其重要量效關(guān)系,41 Co體溫上升期：產(chǎn)熱大于散熱II、高溫持續(xù)期：產(chǎn)熱-散熱平衡III、體溫下降期：散熱大于產(chǎn)熱.體溫上升期(Effervescence Period )特點(diǎn)：體溫調(diào)定點(diǎn)，產(chǎn)熱，散熱，產(chǎn)熱 散熱，體溫上升(調(diào)定點(diǎn)上移)表現(xiàn)：畏寒、寒戰(zhàn)、皮膚蒼白、雞皮。產(chǎn)熱T散熱T ,產(chǎn)熱=散熱.高熱持續(xù)期(Persistent Febrile Period )特點(diǎn)：產(chǎn)熱和散熱在較高水平上保持相對(duì)平衡(新調(diào)定點(diǎn)) 表現(xiàn)：自覺(jué)酷熱，皮膚干燥、口渴.體溫下降期(Defervescence Period)特點(diǎn)：體溫 調(diào)定點(diǎn)，散熱，產(chǎn)熱，

25、產(chǎn)熱 散熱，體溫回降(調(diào)定點(diǎn)回到正常水平)表現(xiàn)：皮膚血管擴(kuò)張，出汗多總結(jié)：發(fā)熱時(shí)體溫升高要經(jīng)過(guò)的環(huán)節(jié)第三節(jié)發(fā)熱時(shí)機(jī)體的功能和代謝變化 (Functional and metabolic changes induced by febrile response)發(fā)熱不是獨(dú)立的疾病，而是多種疾病所共有的病理過(guò)程和臨床表現(xiàn)發(fā)熱是疾病的重要信號(hào)。發(fā)熱反應(yīng)是機(jī)體對(duì)疾病的一組復(fù)雜的病理生理反應(yīng)，不僅包括體溫的升高，內(nèi)分泌、免疫和諸多生理功能也廣泛激活、急性期反應(yīng)發(fā)生。一、物質(zhì)代謝變化體溫升高1代，代謝率升高13%表現(xiàn)：糖代謝：糖分解T ,糖原貯備J ,乳酸T脂肪代謝：脂肪分解T，脂肪貯備J ,酮癥蛋白質(zhì)代謝

26、：蛋白質(zhì)分解T,負(fù)氮平衡水、鹽及維生素代謝體溫下降期：脫水組織的分解代謝增強(qiáng)：細(xì)胞內(nèi)鉀釋放，高鉀血癥代謝率升高對(duì)機(jī)體的影響：組織消耗、血糖升高、組織相對(duì)缺氧、乳酸升高、水、維生素等物質(zhì)的消耗增多。二、生理功能變化1、中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)熱時(shí)的主要癥狀集中在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，病人感到頭痛、頭暈、嗜睡，嚴(yán)重時(shí)出現(xiàn)澹語(yǔ)和幻覺(jué)。機(jī)制：主要是致熱因子，如PGs, IL-1等的直接作用所致。PS:高熱驚厥(febrile convulsion )多發(fā)生于6個(gè)月至4歲的幼兒，通常在高熱 24小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)，發(fā)病率相當(dāng)高，可占嬰幼兒驚厥的30%且在1/3的患兒中造成腦損傷。其發(fā)生與下列因素有關(guān)：遺傳因素：部分患兒表現(xiàn)為單因

27、素常染色體顯性遺傳；腦缺氧：高熱引起代謝率升高，耗氧量增加，導(dǎo)致腦相對(duì)缺氧；EPs和高溫的直接作用：EPs具有一定的致癲活性，導(dǎo)致神經(jīng)元出現(xiàn)癇性放電，引起驚厥； 高溫，也可使神經(jīng)元產(chǎn)生異常放電。2、循環(huán)系統(tǒng)(1)心率加快：體溫升高1C,心率增加18次/分。但某些發(fā)熱時(shí)例外，如傷寒時(shí)，心率增加 不明顯，一般不超過(guò) 90次/分。機(jī)制：致熱因子引起的交感神經(jīng)興奮。體溫升高本身使竇房結(jié)的興奮性增高。(2)心輸出量增加可增加組織的供氧量。但是，心率過(guò)快則會(huì)使心輸出量下降，所以發(fā)熱病人應(yīng)安靜休息，避免心率過(guò)快引起 心輸出量下降；另外，上述變化使心肌耗氧量增加，對(duì)原有心臟疾病可誘發(fā)心衰。退熱時(shí)可能因大汗淋漓而導(dǎo)致循環(huán)衰竭3、呼吸系統(tǒng)表現(xiàn)：呼吸加深加快、增加氧氣的攝入和CO2的呼出。機(jī)制：血溫一酸性代謝產(chǎn)物一呼吸中樞興奮刺激呼吸中樞結(jié)果：有可能造成呼吸性堿中毒。4、消化功能障礙表現(xiàn)：食欲不振、惡心、厭食、腹脹、便泌等。機(jī)制：(1)交感神經(jīng)興奮，消化液分泌減少，胃腸蠕動(dòng)減慢，食物在胃腸道積滯；(2)中樞性