家族性高膽固醇血癥

1、家族性高膽固醇血癥家族性高膽固醇血癥第1頁目錄1234臨床表現(xiàn)疾病介紹治療方法診療標(biāo)準(zhǔn)家族性高膽固醇血癥第2頁1疾病介紹家族性高膽固醇血癥（Familial Hypercholesterolemia，簡稱 FH），是一個(gè)常染色體顯性遺傳病。雜合子和純合子都發(fā)病。1973 年美國 Gololstein 和 Brown證實(shí)其分子病理基礎(chǔ)系低密度脂蛋白（LDL）受體基因突變所致受體功效缺點(diǎn)，并所以而榮獲了 1987 年諾貝爾醫(yī)學(xué)和生理學(xué)獎(jiǎng)家族性高膽固醇血癥第3頁其中純合子型FH(HoFH)是一個(gè)嚴(yán)重罕見病。HoFH患者同時(shí)攜帶兩個(gè)突變基因造成低密度脂蛋白膽固醇( lipopmtein cholest

2、erol，LDLC)升高，依據(jù)突變類型可分為真純合、復(fù)合雜合及雙雜合。據(jù)報(bào)道，在不采取任何治療伎倆情況下，患者通常于30歲之前死于冠心病家族性高膽固醇血癥第4頁 HoFH主要致病基因包含 低密度脂蛋自受體(LDLR)基因突變, 最為常見，該基因發(fā)生突變直接造成LDLR功效受損或缺失；apoB基因發(fā)生突變: 載脂蛋白B(BapoB)為LDLR主要配體，apoB基因發(fā)生突變將造成LDLR不能與血清中低密度脂蛋白(LDL)正常結(jié)合；前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素-9(PCSK-9)功效取得型突變可造成LDLR過分降解以及肝細(xì)胞內(nèi)膽固醇加速合成；低密度脂蛋白受體銜接蛋白1(LDLRAPl)是LDLR銜接蛋白，

3、該基因純合突變會(huì)造成肝攝取及運(yùn)載LDL發(fā)生障礙，最終造成HoFH樣表型，但遺傳方式屬于常染色體隱性遺傳。以上四種基因突變均可造成HoFH患者血漿LDL去除力降低或喪失，LDL-C水平顯著升高。HoFH患者通常從出生起就伴伴隨心血管疾病進(jìn)展。家族性高膽固醇血癥第5頁1疾病介紹該病發(fā)病機(jī)制體內(nèi)低密度脂蛋白代謝障礙，血漿總膽固醇和低密度脂蛋白- 膽固醇（LDL-C）水平升高。過量 LDL-C 沉積于吞噬細(xì)胞和其它細(xì)胞，形成黃色瘤和粥樣斑塊，最終造成心腦血管疾病發(fā)生。家族性高膽固醇血癥第6頁2臨床表現(xiàn)LDL-C升高黃色瘤角膜弓part 1part2part 3冠心病part 4家族性高膽固醇血癥第7頁

4、2臨床表現(xiàn)多數(shù)人群中純合子頻率約為 1/100 萬，雜合子頻率普通不低于 1/500。雜合子 LDL 水平可高達(dá)350mg/dL（9.1mmol/L），比正常水平高出 3 倍。純合子 FH 患者 LDL 水平可高達(dá) 4001000mg/dL（10.4-26mmol/L）part 1家族性高膽固醇血癥第8頁家族性高膽固醇血癥第9頁HoFH患者冠心病發(fā)生率為正常人群100倍，且HoFH患者多數(shù)在兒童期和青春期即可發(fā)病。其主要臨床表現(xiàn)為血漿LDLC水平極度增高(為正常人68倍)、角膜弓、皮膚肌腱黃色瘤、早發(fā)冠心病以及主動(dòng)脈瓣疾病。主動(dòng)脈瓣疾病主要因?yàn)橹鲃?dòng)脈根部受累，造成瓣膜和主動(dòng)脈瓣上狹窄，甚至累及

5、冠狀動(dòng)脈開口。因?yàn)镠oFH患者從出生起就暴露在極高水平LDLC中，所以動(dòng)脈粥樣硬化疾病發(fā)生發(fā)展從出生就開始。家族性高膽固醇血癥第10頁2臨床表現(xiàn)膽固醇在角膜浸潤則形成角膜弓。但角膜弓不是 FH 特有表現(xiàn)，也可見于其它類型高脂血癥。part 2家族性高膽固醇血癥第11頁2臨床表現(xiàn)part 3血漿 LDL-C 水平增高促使膽固醇在身體其它組織從容。沉積在肌腱者稱肌腱黃色瘤，以跟腱和手部伸肌腱多見，為 FH 特有表現(xiàn)；在肘部和膝下也易形成；眼瞼處可形成扁平狀黃色瘤。家族性高膽固醇血癥第12頁沉積又表現(xiàn)在皮膚上，形成黃色瘤，個(gè)別患者關(guān)節(jié)處開始變形、增大。這使心臟、肝臟等各個(gè)器官不得不承受較大負(fù)荷，所以

6、，引發(fā)動(dòng)脈硬化可引發(fā)心絞痛、冠心病、腦梗塞等疾病。家族性高膽固醇血癥第13頁2臨床表現(xiàn)純合子 FH 多在 10 歲左右就出現(xiàn)冠心病癥狀和體征，降主動(dòng)脈、腹主動(dòng)脈、胸主動(dòng)脈和肺動(dòng)脈易發(fā)生嚴(yán)重粥樣硬化，心瓣膜和心內(nèi)膜表面也可形成黃色瘤斑塊，多在 30 歲以前死于心血管疾病。男性雜合子 3040 歲就可患冠心病，女性雜合子發(fā)病年紀(jì)較男性晚 10 年左右。part 4家族性高膽固醇血癥第14頁 人體內(nèi)低密度脂蛋白膽固醇不能及時(shí)代謝，沉積在血管壁上，逐步形成動(dòng)脈硬化。 家族性高膽固醇血癥第15頁3診療標(biāo)準(zhǔn)我國早在1994年陳在嘉主編臨床冠心病學(xué)關(guān)于HoFH診療標(biāo)準(zhǔn)：治療前TC16 mmolL伴有肌腱黃色

7、瘤者診療為HoFH。成人治療前血清總膽固醇(TC)78 mmol/L.16歲以下兒童TC67 mmol/L或LDLC44 mmolL，診療為HeFH，家族性高膽固醇血癥第16頁一、年歐洲動(dòng)脈粥樣硬化協(xié)會(huì)： HoFH診療應(yīng)基于基因診療標(biāo)準(zhǔn)或符合臨床診療標(biāo)準(zhǔn)，1、基因診療標(biāo)準(zhǔn)：LDLR、apoB、PCSIO和LDLRAPl基因可檢測到明確兩個(gè)基因突變位點(diǎn)；2、臨床診療標(biāo)準(zhǔn)：治療前LDL-C13 mmolL或治療后LDLC8 mmolL，而且10歲之前出現(xiàn)皮膚肌腱黃色瘤或者父母LDLC水平與雜合子型FH(HeFH)一致。二、年英國指南也推薦使用基因診療或臨床診療標(biāo)準(zhǔn)1、基因診療標(biāo)準(zhǔn)與EAS HoFH

8、管理指南標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)一致，2、臨床診療標(biāo)準(zhǔn)中將兒童和成人分開：兒童LDLC11 mmoLL，而且10歲之前出現(xiàn)皮膚肌腱黃色瘤；成人LDLC13 mmolL而且有顯著皮膚肌腱黃色瘤；3、或者LDLC水平到達(dá)臨床診療標(biāo)準(zhǔn)同時(shí)父母均確診為HeFH。家族性高膽固醇血癥第17頁基因診療并不是確診HoFH唯一依據(jù)，甚至在缺乏基因突變檢測情況下，依據(jù)臨床診療標(biāo)準(zhǔn)確診HoFH一樣可行。家族性高膽固醇血癥第18頁病史介紹：35歲女性患者，否定高血壓病、糖尿病、癲癇及卒中病史。30余年前，患者雙側(cè)臀部出現(xiàn)黃色結(jié)節(jié)。結(jié)節(jié)逐步增多增大，陸續(xù)出現(xiàn)于雙側(cè)肘部、右手中指近端指間關(guān)節(jié)伸側(cè)、左踝內(nèi)側(cè)、雙側(cè)足跟、雙側(cè)膝關(guān)節(jié)伸側(cè)、眼瞼

9、等多部位，質(zhì)軟、大小不等，最大達(dá)108 cm，左側(cè)橈動(dòng)脈無脈癥。17年前，患者出現(xiàn)發(fā)作性胸骨后疼痛，活動(dòng)和情緒激動(dòng)時(shí)加重，休息后緩解，活動(dòng)耐力逐步下降。6年前，患者胸痛癥狀加重，伴頭暈、視物含糊及發(fā)作性黑，其兄亦有類似癥狀。家族性高膽固醇血癥第19頁生化結(jié)果提醒膽固醇18.59 mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）16.08 mmol/L，高密度脂蛋白膽固醇0.86 mmol/L。血管造影結(jié)果見左圖。冠脈造影提醒左主干開口90%狹窄，前降支全程彌漫性輕-中度狹窄，右冠脈近心段狹窄80%，中段閉塞。左側(cè)鎖骨下動(dòng)脈及左側(cè)椎動(dòng)脈開口串聯(lián)型次全閉塞，左側(cè)頸總動(dòng)脈胸腔段閉塞；右側(cè)頸總動(dòng)脈長段串

10、珠樣重度狹窄，右側(cè)頸外動(dòng)脈閉塞，右側(cè)鎖骨下動(dòng)脈起始部重度狹窄，右側(cè)腎動(dòng)脈起始部重度狹窄。臨床診療：家族性高膽固醇血癥（FH）、冠心病心絞痛、多動(dòng)脈狹窄。家族性高膽固醇血癥第20頁4治療方法依據(jù)美國國家脂質(zhì)協(xié)會(huì)治療推薦，治療 FH 成年患者時(shí)，應(yīng)使 LDL-C 最少降低 50%。含有較高危心血管疾病 FH 患者，包含臨床上已明確心血管或動(dòng)脈粥樣硬化性疾病、糖尿病、早期心血管病陽性家族史、吸煙、脂蛋白 Lp(a)50g/L，應(yīng)使 LDL-C降低到100 g/L。purpose家族性高膽固醇血癥第21頁4治療方法a、FH 患者首先應(yīng)該采取健康生活方式：魚類、全谷類、蔬菜、植物油等富含不飽和脂肪食物有

11、利于降低 LDL，控制血壓、運(yùn)動(dòng)、戒煙一樣對(duì)降低 LDL 至關(guān)主要。b、藥品降脂家族性高膽固醇血癥第22頁 HoFH是一個(gè)嚴(yán)重遺傳性疾病，即便各種藥品聯(lián)合應(yīng)用配合生活方式干預(yù)情況下仍極難使LDLC達(dá)標(biāo)。 EAS HoFH管理指南提議: HoFH患者以高強(qiáng)度可耐受劑量他汀為起始治療，逐步聯(lián)合依折麥布、非諾貝特等其它類型降脂藥品，進(jìn)而聯(lián)合PCSK9抑制藥等，或者進(jìn)行血漿脂蛋白置換術(shù)，個(gè)別患者可選擇行肝移植手術(shù)家族性高膽固醇血癥第23頁中華心血管病雜志年6月（第42卷、第6期）“純合子家族性高膽固醇血癥合并心室顫動(dòng)一例” 患者女性，30歲，因活動(dòng)后氣短4個(gè)月，加重1 d。 患者夜間咳粉紅色泡沫樣痰，

12、不能平臥，急診送至我院途中出現(xiàn)突發(fā)意識(shí)喪失，心電監(jiān)護(hù)示室性心動(dòng)過速、心室顫動(dòng)給予非同時(shí)直流電除顫3次，轉(zhuǎn)復(fù)為交界性心律后恢復(fù)竇性心律，意識(shí)恢復(fù)。 患者1歲前發(fā)覺皮膚皺褶部位及關(guān)節(jié)部位脂肪顆粒， 3歲時(shí)發(fā)覺血脂異常，診療為家族遺傳性高膽固醇血癥，間斷服用中藥及降脂藥品治療。 1994年在美國診療為“純合子家族性高膽固醇血癥”(HoFH)，行細(xì)胞介導(dǎo)基因治療，并行冠狀動(dòng)脈旁路術(shù)(右側(cè)人乳內(nèi)動(dòng)脈至右冠狀動(dòng)脈遠(yuǎn)段)。 其父母均為雜合子家族性高膽固醇血癥。家族性高膽固醇血癥第24頁 外周血管超聲：雙側(cè)頸動(dòng)脈彌漫性斑塊形成，左側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈，雙側(cè)頸外動(dòng)脈起始段中度以上狹窄，雙側(cè)鎖骨下動(dòng)脈彌漫性斑塊形成，右側(cè)鎖

13、骨下動(dòng)脈起始段狹窄，雙側(cè)鎖骨下動(dòng)脈遠(yuǎn)段瘤樣擴(kuò)張。 心臟彩色超聲：主動(dòng)脈瓣、二尖瓣及瓣環(huán)鈣化、主動(dòng)脈內(nèi)膜鈣化(多處)，主動(dòng)脈瓣重度狹窄并少中量反流，二尖瓣反流(中度)，左室壁運(yùn)動(dòng)異常，左心功效減低。TC 1832 mmolL， TG 104 mmolL，LDLC 1536 mmolL。降脂治療(瑞舒伐他汀10 mg，1次晚；依折麥布10 mg，1次d；普羅布考2次d)， 1個(gè)月后TC 1524 mmolL ，TG 076 mmolL，LDLC 1336 mmolL。家族性高膽固醇血癥第25頁常規(guī)降脂藥品 他汀類藥品是降脂治療首選。HoFH患者服用他汀可使LDLC下降1025。所以，HoFH患者應(yīng)

14、首先接收高強(qiáng)度他汀治療，普通需聯(lián)合依折麥布、普羅布考或煙酸等。一項(xiàng)大型調(diào)查對(duì)4688例確診為FH患者在1992年至年心血管死亡率進(jìn)行了回顧性分析，發(fā)覺即便服用常規(guī)降脂藥品，F(xiàn)H患者心血管疾病死亡率仍顯著高于普通人群。家族性高膽固醇血癥第26頁血漿脂蛋白置換術(shù) 血漿脂蛋白置換術(shù)能夠選擇性去除血漿中富含膽固醇脂蛋白。 單次治療就可使LDLC降低5570，聯(lián)合高強(qiáng)度他汀和依折麥布則可使HoFH患者LDLC水平深入降低。對(duì)于HoFH患者，每七天最少透析一次效果最正確。 EAS HoFH指南推薦進(jìn)行血漿脂蛋白置換術(shù)理想年紀(jì)是5歲，且不能晚于8歲。 Koziolek等對(duì)38例接收血漿脂蛋白置換術(shù)治療長達(dá)2

15、0年HeFH和HoFH患者進(jìn)行回顧分析發(fā)覺，血漿脂蛋白置換術(shù)長久治療安全有效，并能顯著降低冠狀動(dòng)脈事件發(fā)生。家族性高膽固醇血癥第27頁肝移植 因?yàn)槌?0LDLR位于肝，所以肝移植可能是個(gè)較好治療方法。 在美國已經(jīng)有13HoFH患者接收肝移植手術(shù)。 肝移植對(duì)已存在心血管病變無法逆轉(zhuǎn)，所以提議手術(shù)應(yīng)在心血管疾病進(jìn)展之前進(jìn)行。家族性高膽固醇血癥第28頁新藥治療 新型靶標(biāo)治療藥品最具代表性有米泊美生(mipomersen)、洛美他派(10mitapide)以及兩種PCSK9單克隆抗體抑制藥(alirocumab和evolocumab)。 米泊美生是一個(gè)寡核苷酸抑制藥，年經(jīng)美國FDA同意用于HoFH。

16、米泊美生可使HoFH患者LDL-C水平在常規(guī)用藥基礎(chǔ)上深入降低24洛美他派于年經(jīng)美國FDA同意用于治療HoFH。每日服用40 mg洛美他派能使HoFH患者LDLC降低50，并有35HoFH患者LDLC降至25 mmolL以下?；诿撞疵郎吐迕浪奢^高不良反應(yīng)發(fā)生率，提議HoFH患者尤其是較大劑量應(yīng)用時(shí)應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測肝功效。家族性高膽固醇血癥第29頁P(yáng)CSK-9抑制劑:是經(jīng)過抑制PCSK-9與LDLR結(jié)合，阻斷LDLR降解，從而發(fā)揮降LDLC作用。Evoloeumab于年被歐盟、美國同意，用于治療原發(fā)性(雜合子型家族性和非家族性)或混合性血脂異常成年患者；或聯(lián)合其它降脂療法，用于成人或年紀(jì)12歲及以上HoFH患者。使HoFHLDLC水平在常規(guī)用藥基礎(chǔ)上深入降低309，且安全性很好。同時(shí)能降低不良心血管終點(diǎn)事件發(fā)生。另一個(gè)PCSK9抑制藥alimcumab，也已開展多項(xiàng)臨床試驗(yàn)。家族性高膽固醇血癥第30頁我國F