daa藥物選擇路徑

1、當(dāng)前已批DAA藥品優(yōu)選方案第1頁(yè)HCV確診患者治療評(píng)定WHO. GUIDELINES ON HEPATITIS B AND C TESTING. FEB . P27. AASLD. IDSA. HCV Guidance: Recommendations for Testing, Managing, and Treating Hepatitis C. P52.WHO HBV/HCV檢驗(yàn)指南和AASLD/IDSA HCV指南指出：選擇HCV抗病毒方案之前要評(píng)定基因型、肝病分期、DDI等多方面原因影響1-2血清學(xué)檢測(cè)（抗-HCV抗體）確診病毒感染（HCV RNA）治療前評(píng)定基因型肝腎功效RAVs2潛

2、在DDIs等選擇抗病毒方案療效監(jiān)測(cè)SVRHCC圖表改編自 WHO 和 AASLD/IDSA指南1-2第2頁(yè)基因型肝功效分期RAVs檢測(cè)合并治療GT第3頁(yè)索華迪獲批適應(yīng)癥索磷布韋片（索華迪）說(shuō)明書(shū)通用名商品名適 應(yīng) 癥 規(guī)格使用方法用量： 索磷布韋片： 索華迪 Sovaldi ： 本品適于與其它藥品聯(lián)合使用，治療成人與 12 至 18 歲青少年 慢性丙型肝炎病毒(HCV) 感染。： 400mg/片： 成人推薦劑量每日一次，每次一片，隨食物服用?；颊呷巳?治療療程慢性基因型 1、4、5 或 6 HCV 感染患者索華迪 + 利巴韋林 + 聚乙二醇干擾素 12 周a,b索華迪 + 利巴韋林僅用于不適用

3、或不耐受聚乙二醇干擾素患者24 周慢性基因型 2 HCV 感染患者索華迪 + 利巴韋林12 周b慢性基因型 3 HCV 感染患者索華迪 + 利巴韋林 + 聚乙二醇干擾素 12 周b索華迪 + 利巴韋林24 周等候肝移植慢性 HCV 感染患者索華迪 + 利巴韋林直至肝移植時(shí)c12 至 5ULN10ULNAST5ULN10ULN直接膽紅素1xULN1.5ULN血小板100, 000cells per mm370歲沒(méi)有上限ULN=正常檢測(cè)上限來(lái)自于8個(gè)亞洲國(guó)家41個(gè)研究 (N=8574)3D方案三期臨床入組條件和索磷布韋三期臨床入組條件DAA在亞洲基因1型丙肝患者真實(shí)世界數(shù)據(jù)（薈萃分析）3* Reg

4、imens RBV(N=2177)(N=6131)(N未說(shuō)明)(N未說(shuō)明)(N未說(shuō)明)第9頁(yè)索磷布韋片（索華迪）說(shuō)明書(shū)奧比帕利片（維建樂(lè)）說(shuō)明書(shū)鹽酸達(dá)拉他韋片（百立澤）簡(jiǎn)明處方基因型基于當(dāng)前已批DAA藥品可選方案GT：基因型；SOF：索磷布韋；RBV：利巴韋林；ASV：阿舒瑞韋；DCV：達(dá)拉他韋；3D：奧比他韋/帕利瑞韋/利托那韋，達(dá)塞布韋*ASV+DCV方案僅適合用于GT1b型；3D方案治療GT1a和GT1b方案不一樣。這兩種方案均需要檢測(cè)HCV GT亞型GT 1GT 2,3,6SOF+RBVASV+DCV*（GT1b）3DRBV*(GT1a, +RBV; GT1b, -RBV) SOF+D

5、CVSOF+RBVSOF+DCV第10頁(yè)基因型肝功效分期RAVs檢測(cè)合并治療第11頁(yè)分?jǐn)?shù)123肝性腦病無(wú)1-2級(jí)3-4級(jí)腹水無(wú)輕度中、重度總膽紅素（mol/L）3434-5151白蛋白（g/L）3528-3528凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)（s）44-66Child-Turcotte-Pugh（CTP）肝功效評(píng)分WHO. GUIDELINES FOR THE SCREENING, CARE AND TREATMENT OF PERSONS WITH CHRONIC HEPATITIS C INFECTION. Updated . FDA Drug Safety Communication: FDA war

6、ns of serious liver injury risk with hepatitis C treatments Viekira Pak and Technivie. /Drugs/DrugSafety/ucm468634.htm主觀(guān)指標(biāo)客觀(guān)指標(biāo)FDA藥品安全警示中指出：3D和2D方案可能造成肝硬化患者嚴(yán)重肝損傷，治療時(shí)需要嚴(yán)密關(guān)注腹水、肝性腦病、靜脈曲張破裂出血、血直接膽紅素升高等肝病惡化癥狀和體征。肝功效分期需要重點(diǎn)關(guān)注以下指標(biāo)CTP A: 5-6分 CTP B: 7-9分 CTP C: 10-15分 第12頁(yè)Adapted from Asselah T, et al. J Hepa

7、tol ;61:1935 AASLD. IDSA. HCV Guidance: Recommendations for Testing, Managing, and Treating Hepatitis C. P37 含蛋白酶抑制劑(PI)藥品，在肝硬化失代償患者中（CTPB/C）禁忌使用1-2F0F1F2F3F4CTP AF4CTP BF4CTP CHCC在肝硬化代償期患者中應(yīng)用含蛋白酶抑制劑(PI)藥品，需親密監(jiān)測(cè)ALT, 總膽紅素水平，注意藥品引發(fā)肝硬化失代償風(fēng)險(xiǎn)含蛋白酶抑制劑(PI)藥品，當(dāng)前在肝硬化失代償患者中禁忌使用CTP: ChildTurcottePughDAA: direct

8、-acting antiviral agent HCC: hepatocellular carcinoma第13頁(yè)AASLD/IDSA/IASUSA. Recommendations for testing, managing, and treating hepatitis C. . Accessed September 22, 當(dāng)前或有失代償性肝病史患者不應(yīng)接收含PI治療方案 AASLD/IDSA/IAS HCV管理指南指出：抗病毒治療之前需要評(píng)定患者失代償史和肝功效，當(dāng)前或有失代償性肝病史，或CTP7分患者不應(yīng)接收含NS3 PI治療方案抗病毒治療前任何時(shí)段推薦評(píng)定：HCV病毒學(xué)載量抗病毒治

9、療前12周內(nèi)推薦評(píng)定：血常規(guī)（如WBC）、凝血功效（如INR）、肝功效（如ALT）、腎功效（如GFR）I,C考慮含NS3 PI治療HCV感染者，治療前推薦評(píng)定：失代償性肝病史，和肝病嚴(yán)重程度（CTP評(píng)分）當(dāng)前或有失代償性肝病史，或者CTP7分（中、重度肝功效損害）患者不應(yīng)接收含NS3 PI治療方案I,A給予DAAs藥品治療HCV感染者，治療前推薦評(píng)定：合并HBV感染狀態(tài)和HBV感染史（乙肝血清學(xué)檢驗(yàn)）IIa,B不論初始或再治療前，推薦耐藥相關(guān)變異（RAVs）檢測(cè)IIb,B開(kāi)始抗病毒治療前評(píng)定推薦任意HCV感染患者，治療前推薦評(píng)定：肝纖維化進(jìn)展、肝影像學(xué)和/或非侵入性標(biāo)識(shí)物I,A治療前評(píng)定推薦第

10、14頁(yè)AASLD/IDSA/IASUSA. Recommendations for testing, managing, and treating hepatitis C. . Accessed September 22, 肝功效正?；虼鷥斊诨颊邞?yīng)用含PI方案時(shí)需要嚴(yán)密監(jiān)測(cè)直接膽紅素等相關(guān)指標(biāo)而肝功效正?；蛟诟斡不鷥斊诨颊撸瑧?yīng)用含PI方案時(shí)需要嚴(yán)密監(jiān)測(cè)相關(guān)指標(biāo)應(yīng)用Elbasvir/Grazoprevir方案患者需在用藥第8周（及第12周，假如為16周方案）行肝功效全套監(jiān)測(cè)。I,B應(yīng)用基于帕利瑞韋/利托那韋方案代償期肝硬化患者需評(píng)定失代償性肝病臨床特征（如腹水、肝性腦病或BIL3 mg/ml）

11、， 以及在治療第2、第4周，和依據(jù)個(gè)體需求其它時(shí)間節(jié)點(diǎn)行肝功效全套監(jiān)測(cè)。如患者出現(xiàn)腹水、肝性腦病或血直接膽紅素/ALT/AST顯著增高，則需停用基于帕利瑞韋/利托那韋方案。I,A抗病毒治療中監(jiān)測(cè)推薦第15頁(yè)索磷布韋片（索華迪）說(shuō)明書(shū)奧比帕利片（維建樂(lè)）說(shuō)明書(shū)鹽酸達(dá)拉他韋片（百立澤）簡(jiǎn)明處方AASLD/IDSA/IASUSA. Recommendations for testing, managing, and treating hepatitis C. . Accessed September 22, 肝功效分期基于當(dāng)前已批DAA藥品可選方案非肝硬化/代償期肝硬化SOF+RBVASV+DCV3

12、DRBVSOF+DCV對(duì)于輕度、中度或重度肝功效損害(CTP分級(jí)為 A、B 或 C）患者，無(wú)需調(diào)整SOF劑量SOF+RBVSOF+DCVGT：基因型；SOF：索磷布韋；RBV：利巴韋林；ASV：阿舒瑞韋；DCV：達(dá)拉他韋；3D：奧比他韋/帕利瑞韋/利托那韋，達(dá)塞布韋應(yīng)用基于帕利瑞韋/利托那韋方案代償期肝硬化患者需評(píng)定失代償性肝病臨床特征（如腹水、肝性腦病或BIL3 mg/ml）， 以及在治療第2、第4周，和依據(jù)個(gè)體需求其它時(shí)間節(jié)點(diǎn)行肝功效全套監(jiān)測(cè)4當(dāng)前或有失代償性肝病史，或者CTP7分（中、重度肝功效損害）患者不應(yīng)接收含NS3 PI治療方案4第16頁(yè)基因型肝功效分期RAVs檢測(cè)合并治療第17頁(yè)

13、Wei L et al, APASL , LB009基因1b型HCV感染NS5A抑制劑耐藥相關(guān)變異 (RAVs) 流行率較高患者樣本數(shù)地域中國(guó)大陸日本臺(tái)灣地域韓國(guó)印度NS5A3833418593112流行率, %任意RAVs中國(guó)大陸日本臺(tái)灣地域韓國(guó)印度第18頁(yè)NS5A抑制劑耐藥相關(guān)變異 (RAVs) 去除時(shí)間在幾類(lèi)DAA中最長(zhǎng)Bentez-Gutirrez L, et al. Expert Opin Pharmacother, , 17(9):1-9.Pawlotsky J M. Gastroenterology, , 151(1):70-86.Buti M, et al. Clin Mol

14、Hepatol. ;22(4):432-438.不一樣DAA類(lèi)藥品治療失敗后耐藥相關(guān)替換去除時(shí)間1天 月 年索磷布韋蛋白酶抑制劑NS5A抑制劑非核苷類(lèi)聚合酶抑制劑第19頁(yè)嘗試對(duì)全部患者基線(xiàn)樣本進(jìn)行深度測(cè)序 (cut-off值為15%)NS5B 變異少見(jiàn): 0.2% (1/380)NS5A 變異常見(jiàn): 42% (161/383)基線(xiàn)NS5B 或 NS5A 變異不影響SOF治療結(jié)局未觀(guān)察到病毒學(xué)失敗患者在治療過(guò)程中產(chǎn)生耐藥對(duì)中國(guó)HCV患者病毒學(xué)序列分析發(fā)覺(jué)：索磷布韋+利巴韋林 失敗，不產(chǎn)生多重耐藥性，也給挽救治療留下更多項(xiàng)選擇擇Wei L, et al. APASL OP-242基線(xiàn)NS5B或NS

15、5A變異不影響索華迪治療結(jié)局第20頁(yè)索磷布韋期臨床試驗(yàn)中沒(méi)有發(fā)覺(jué)任何S282T基線(xiàn)耐藥因?yàn)镹S5B活性位點(diǎn)高度一致，不易突變，而且突變后病毒復(fù)制能力顯著降低，所以索磷布韋含有泛基因型抗病毒活性和高耐藥屏障索華迪+ 聚乙二醇干擾素 + 利巴韋林(12 周)索華迪+ 利巴韋林(12 周) 索華迪+ 利巴韋林(16 周) 索華迪+ 利巴韋林(24 周)0%0%0%0%索磷布韋 III 期臨床試驗(yàn)中沒(méi)有發(fā)覺(jué)任何S282T基線(xiàn)耐藥Svarovskaia E, et al. AASLD . Washington, DC. #1843;Zeuzem S, et al. AASLD . Washington,

16、 DC. #1085;Sulkowski MS, et al. AASLD . Washington, DC. Oral #212.第21頁(yè)索磷布韋片（索華迪）說(shuō)明書(shū)奧比帕利片（維建樂(lè)）說(shuō)明書(shū)鹽酸達(dá)拉他韋片（百立澤）簡(jiǎn)明處方RAV檢測(cè)基于當(dāng)前已批DAA藥品可選方案GT：基因型；SOF：索磷布韋；RBV：利巴韋林；ASV：阿舒瑞韋；DCV：達(dá)拉他韋；3D：奧比他韋/帕利瑞韋/利托那韋，達(dá)塞布韋經(jīng)檢測(cè)無(wú)RAVs有RAVs/無(wú)條件檢測(cè)SOF+RBVSOF+DCVASV+DCV3DRBVSOF+RBV3DRBV第22頁(yè)基因型肝功效分期RAVs檢測(cè)合并治療第23頁(yè) HCV患者合并癥和各種藥品服用率較高D

17、CV+ASV = 達(dá)拉他韋+阿舒瑞韋; SOF+RBV = 索磷布韋+利巴韋林; LDV/SOF= 來(lái)迪派韋/索磷布韋; OBV/PTV/r+DSV=奧比帕利 +達(dá)塞布韋 ；GRZ+EBR = 格佐普韋+依巴司韋日本學(xué)者使用“醫(yī)療數(shù)據(jù)視覺(jué)” 進(jìn)行回顧性觀(guān)察性隊(duì)列研究 (173, 767例)，結(jié)果顯示：平均年紀(jì)67.36歲，其中63.8為65歲以上患者大多數(shù)日本HCV患者醫(yī)療統(tǒng)計(jì)顯示含有合并癥和服用各種藥品（73最少1種以上處方）伴隨年紀(jì)增加， 更多患者出現(xiàn)最少1例合并癥（18-34歲年紀(jì)組為46.7，75歲以上組為86.9）鑒于HCV患者合并癥和各種藥品服用率高，選擇低DDI風(fēng)險(xiǎn)DAA對(duì)患者更

18、有利RED DDI: CONTRAINDICATED AMBER DDI: MONITORING REQUIREDOBV/PTV/r紅色DDI：禁忌 琥珀色DDI：需要監(jiān)測(cè) DDI風(fēng)險(xiǎn)最低DDI風(fēng)險(xiǎn)最高Tsutsumi et. al. APASL Annual Meeting, , #OP246第24頁(yè)我國(guó)臺(tái)灣學(xué)者進(jìn)行多中心、前瞻性、橫斷面研究（INITIATE研究） 納入了822例HCV患者 進(jìn)行合并癥, 合并用藥和DDI分析，結(jié)果顯示：患者平均年紀(jì)62.7歲，高達(dá)86.3%患者有一個(gè)及以上合并癥，75.9%患者有一個(gè)及以上合并用藥對(duì)于不一樣DAAs方案DDI類(lèi)別分析可見(jiàn)，以索磷布韋為基礎(chǔ)方

19、案DDI禁忌患者百分比較少（1.5%）Liu CH, et al. APASL Annual Meeting. OP145.臺(tái)灣地域HCV患者合并癥、聯(lián)適用藥和潛在DDI第25頁(yè)索磷布韋與除胺碘酮外其它各類(lèi)慣用藥品均無(wú)顯著相互作用EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C ; Journal of Hepatology /10.1016/j.jhep.09.001 (Accessed September ) 鹽酸達(dá)拉他韋片（百立澤）簡(jiǎn)明處方索磷布韋來(lái)迪派韋/索磷布韋索磷布韋/維帕他韋奧比帕利/達(dá)塞布韋艾爾巴韋 格拉瑞韋達(dá)拉他韋*西美瑞韋降脂

20、藥阿托伐他?。ˋtorvastatin）瑞舒伐他汀（Rosuvastatin）抗心律失常藥胺碘酮（Amiodarone）地高辛（Digoxin）-受體阻滯劑阿替洛爾（Atenolol）比索洛爾（Bisoprolol）鈣通道阻滯劑氨氯地平（Amlodipine）地爾硫卓（Diltiazem）抗高血壓和心衰藥品硝苯地平（Nifedipine）阿利吉侖（Aliskiren）坎地沙坦（Candersartan）HIV 藥品替諾福韋（Tenofovir）依非偉侖（Efavirenz）奈韋拉平（Nevirapine）利匹韋林（Rilpivirine）度魯特韋（Dolutegravir）埃替格韋（Elvit

21、egravir）/cobi/恩曲他濱/磷丙替諾福韋（TAF），E/C/F/TAF 臨床預(yù)期無(wú)顯著相互作用潛在相互作用，有可能需要?jiǎng)┝空{(diào)整，改變用藥時(shí)間或需要額外監(jiān)測(cè)不可同時(shí)服用第26頁(yè)合并用藥基于當(dāng)前已批DAA藥品可選方案Tsutsumi et. al. APASL Annual Meeting, , #OP246奧比帕利片（維建樂(lè)）說(shuō)明書(shū)鹽酸達(dá)拉他韋片（百立澤）簡(jiǎn)明處方EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C ; Journal of Hepatology /10.1016/j.jhep.09.001 (Accessed September ) GT：基因型；SOF：索磷布韋；RBV：利巴韋林；ASV：阿舒瑞韋；DCV：達(dá)拉他韋；3D：奧比他韋/帕利瑞韋/利托那韋，達(dá)塞布韋確認(rèn)無(wú)DDI相關(guān)合并用藥DDI發(fā)生可能性較低方案SOF+RBVSOF+DCVASV+DCV3DRBVSOF+RBVSOF與RBV均不經(jīng)CYP450酶類(lèi)代謝，SOF + RBV方案潛在D