口服固體制劑仿制藥制劑研發(fā)流程

1、口服固體制劑仿制藥制劑研發(fā)流程口服固體制劑仿制藥制劑研發(fā)流程第1頁(yè)Contents 1.背景介紹 2.處方前研究3.小試處方工藝開(kāi)發(fā) 4.中試生產(chǎn)與工藝驗(yàn)證 5.制劑質(zhì)量控制口服固體制劑仿制藥制劑研發(fā)流程第2頁(yè)術(shù)語(yǔ)仿制藥是指與被仿制藥含有相同活性成份、劑型、給藥路徑和治療作用藥品。參比制劑是指用于仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)對(duì)照藥品，通常為被仿制對(duì)象，如原研藥品或國(guó)際公認(rèn)同種藥品。參比制劑應(yīng)為處方工藝合理、質(zhì)量穩(wěn)定、療效確切藥品。原研藥品是指境內(nèi)外首個(gè)獲準(zhǔn)上市，且含有完整和充分安全性、有效性數(shù)據(jù)作為上市依據(jù)藥品。國(guó)際公認(rèn)同種藥品是指在歐盟、美國(guó)、日本獲準(zhǔn)上市并取得參比制劑地位仿制藥。1.背景介紹

2、口服固體制劑仿制藥制劑研發(fā)流程第3頁(yè) 仿制藥特點(diǎn)： 多年來(lái)，它一直是一個(gè)備受大家“爭(zhēng)議”話題，但確又受到無(wú)數(shù)企業(yè)青睞。 技術(shù)要求？ 研發(fā)周期短？ 投資與回報(bào)？ 價(jià)格？ 口服固體制劑仿制藥制劑研發(fā)流程第4頁(yè) 原研進(jìn)口藥品： 其價(jià)格昂貴，兜里還帶著體溫“白花花銀子不由自主”流出國(guó)門(mén)！ 原研藥： VS 國(guó)產(chǎn)藥 看似幾個(gè)“小小藥片” 卻比“大把大把”國(guó)產(chǎn)藥更有效。 口服固體制劑仿制藥制劑研發(fā)流程第5頁(yè) 仿制藥研發(fā)口服固體制劑關(guān)鍵技術(shù)及靈魂是什么？ 含量？ 含量均勻度？ 溶出度/溶出曲線? 相關(guān)物質(zhì)？ 微生物？ 口服固體制劑仿制藥制劑研發(fā)流程第6頁(yè) 一個(gè)優(yōu)良口服固體制劑“仿制藥”，從技術(shù)層面來(lái)講，關(guān)鍵技

3、術(shù)在“溶出曲線”和“雜質(zhì)譜”研究，多條溶出曲線研究才是其口服固體制劑“靈魂”所在，是口服固體制劑“指紋圖譜”。 優(yōu)良仿制藥評(píng)價(jià)指標(biāo)： 有效性：生物利用度（溶出曲線） 安全性：相關(guān)物質(zhì)，還有？ BE試驗(yàn)不足，造成個(gè)別國(guó)產(chǎn)藥“安全無(wú)效”，甚至“越吃越安全”。 口服固體制劑仿制藥制劑研發(fā)流程第7頁(yè)為何安全無(wú)效？背后原理是？口服固體制劑仿制藥制劑研發(fā)流程第8頁(yè)溶出曲線-體外模擬體內(nèi)過(guò)程口服固體制劑仿制藥制劑研發(fā)流程第9頁(yè)溶出曲線擬合舉例口服固體制劑仿制藥制劑研發(fā)流程第10頁(yè) 市售品（被仿制藥）選擇 A、 假如原研企業(yè)產(chǎn)品已經(jīng)進(jìn)口中國(guó)，應(yīng)首選已進(jìn)口或當(dāng)?shù)鼗a(chǎn)原研產(chǎn)品 解讀：1、要求原研產(chǎn)品來(lái)自發(fā)達(dá)國(guó)家

4、（ICH組員國(guó)）。2、選擇非發(fā)達(dá)國(guó)家原研產(chǎn)品極難被認(rèn)可。3、選擇多批次，不一樣生產(chǎn)時(shí)間市售品口服固體制劑仿制藥制劑研發(fā)流程第11頁(yè)B、若原研藥品未在我國(guó)上市或有證據(jù)證實(shí)原研藥品不符合參比制劑條件，也能夠選取在我國(guó)上市國(guó)際公認(rèn)同種藥品作為參比制劑，其產(chǎn)品應(yīng)與被列為參比制劑國(guó)家上市藥品一致。解讀： 在我國(guó)無(wú)法取得原研產(chǎn)品非常正常，需要到國(guó)外購(gòu)置，國(guó)外仍無(wú)法購(gòu)置時(shí)需要了解無(wú)法購(gòu)置原因？ 口服固體制劑仿制藥制劑研發(fā)流程第12頁(yè)C 、若原研藥品和國(guó)際公認(rèn)同種藥品均未在我國(guó)上市，可選擇在歐盟、美國(guó)、日本上市并被列為參比制劑藥品。恩替卡韋、TAF片、TDF片口服固體制劑仿制藥制劑研發(fā)流程第13頁(yè)Conten

5、ts 1.背景介紹 2.處方前研究3.小試處方工藝開(kāi)發(fā) 4.中試生產(chǎn)與工藝驗(yàn)證 5.制劑質(zhì)量控制口服固體制劑仿制藥制劑研發(fā)流程第14頁(yè) 處方工藝研究相關(guān)資料查詢查詢相關(guān)專(zhuān)利 查詢與制劑相關(guān)專(zhuān)利情況，假如原料或制劑有相關(guān)專(zhuān)利，需要深入分析其專(zhuān)利所保護(hù)技術(shù)內(nèi)容以及躲避方法，必要時(shí)召開(kāi)專(zhuān)利專(zhuān)題討論。 2.處方前研究口服固體制劑仿制藥制劑研發(fā)流程第15頁(yè)查詢?cè)纤幭嚓P(guān)性質(zhì) （做制劑必須要對(duì)原料性質(zhì)充分了解） 查詢?cè)纤幬锢硇螒B(tài)（如多晶型、粒徑分布、熔點(diǎn)、水合物、溶解性等），尤其需要關(guān)注是否含有多晶型及轉(zhuǎn)晶情況，假如含有多晶型，需要查詢各晶型之間理化性質(zhì)之間差異（溶解性、穩(wěn)定性以及生物利用度等之間差異）

6、； 結(jié)合原料藥化學(xué)結(jié)構(gòu)，依據(jù)文件資料查詢?cè)撛纤幵谒?、堿、高溫、高濕、光照、氧化等條件下穩(wěn)定性情況。 口服固體制劑仿制藥制劑研發(fā)流程第16頁(yè)查詢?cè)兄苿┘跋嚓P(guān)制劑處方組成（質(zhì)量源于設(shè)計(jì)QbD） 查詢?cè)挟a(chǎn)品上市時(shí)間，國(guó)家，劑型，規(guī)格，適應(yīng)癥，儲(chǔ)備條件、包裝情況、使用期等信息。 查詢我國(guó)外與該產(chǎn)品相關(guān)劑型說(shuō)明書(shū)，了解其處方組成，經(jīng)過(guò)其處方組成初步了解該制劑輔料使用情況及制備工藝，假如為復(fù)方制劑，還需要查詢對(duì)應(yīng)單方制劑處方組成來(lái)指導(dǎo)復(fù)方制劑處方工藝研究?？诜腆w制劑仿制藥制劑研發(fā)流程第17頁(yè)查詢相關(guān)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及文件 （了解質(zhì)成品控制標(biāo)準(zhǔn)） 查詢?cè)摦a(chǎn)品我國(guó)外相關(guān)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，如USP、EP、JP、ChP、

7、轉(zhuǎn)正標(biāo)準(zhǔn)、進(jìn)口標(biāo)準(zhǔn)、近期SFDA同意標(biāo)準(zhǔn)、同類(lèi)產(chǎn)品相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)或其它資料（FDA、EMEA 以及原研企業(yè)相關(guān)網(wǎng)站資料、如DMF文件、溶出曲線數(shù)據(jù)庫(kù)、日本橙皮書(shū)以及藥師學(xué)會(huì)制訂IF記載）等，其中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)包含對(duì)應(yīng)原料藥標(biāo)準(zhǔn)、不一樣劑型標(biāo)準(zhǔn)，假如是復(fù)方制劑，還需要查詢對(duì)應(yīng)單方制劑相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。然后依據(jù)搜集標(biāo)準(zhǔn)及文件，列表比較它們之間差異，初步確定處方工藝研究主要指標(biāo)考查檢驗(yàn)方法（如溶出度/釋放度、相關(guān)物質(zhì)和含量等）?？诜腆w制劑仿制藥制劑研發(fā)流程第18頁(yè)原研產(chǎn)品體外溶出曲線全方面剖析 原料藥在不一樣PH中溶解性(PH依耐性藥品制劑，PH-溶解度曲線)及穩(wěn)定性考查 注意：一些藥品對(duì)一些溶出介質(zhì)不穩(wěn)定（拉唑類(lèi)藥

8、品對(duì)酸不穩(wěn)定） 依據(jù)劑型特點(diǎn)對(duì)原研制劑進(jìn)行體外溶出行為考查,對(duì)市售品體外溶出行為進(jìn)行全方面剖析。 另需要關(guān)注溶出拐點(diǎn)，最大溶出量，溶出現(xiàn)象，溶出均一性等 ?？诜腆w制劑仿制藥制劑研發(fā)流程第19頁(yè)溶出介質(zhì)選擇 依據(jù)原料藥性質(zhì)及劑型特點(diǎn)，有正對(duì)性選擇不一樣溶出介質(zhì)進(jìn)行考查，假如原研產(chǎn)品在某種介質(zhì)中差異性較大，則需要選擇1218個(gè)制劑單位或不一樣批次進(jìn)行考查 原料藥性質(zhì)不一樣、劑型不一樣、對(duì)溶出介質(zhì)選擇要求“有所不一樣”普通選擇：pH值1.2-2.0、4.05.5、水（6.1）6.87.6。 最少選擇4種介質(zhì)口服固體制劑仿制藥制劑研發(fā)流程第20頁(yè)腸溶制劑：除關(guān)注PH1.22.0，PH6.8外，還 需

9、要重點(diǎn)關(guān)注PH6.0、PH4.0緩釋制劑：需要關(guān)注PH7.6 難溶性藥品漏漕試驗(yàn)？口服固體制劑仿制藥制劑研發(fā)流程第21頁(yè) 溶出轉(zhuǎn)速選擇 普通選擇槳法，必要時(shí)加沉降籃，不提議使用“小杯法”，轉(zhuǎn)速首先從低轉(zhuǎn)速開(kāi)始（50轉(zhuǎn)/分鐘），假如非要采取小杯法，首選35轉(zhuǎn)/分鐘。 在某介質(zhì)中60分鐘內(nèi)溶出未到達(dá)85%，則能夠提升轉(zhuǎn)速為75轉(zhuǎn)/分鐘，但轉(zhuǎn)籃法不得過(guò)100轉(zhuǎn)/分，槳法不得過(guò)75轉(zhuǎn)/分；小杯法不得過(guò)50轉(zhuǎn)/分?？诜腆w制劑仿制藥制劑研發(fā)流程第22頁(yè)溶出度測(cè)定方法選擇 因市售品中所用輔料種類(lèi)或用量不一定清楚，為了防止輔料或溶劑干擾，所以最好選擇專(zhuān)屬性強(qiáng)HPLC進(jìn)行測(cè)定，不要選擇UV等專(zhuān)屬性不強(qiáng)測(cè)定方法

10、?？诜腆w制劑仿制藥制劑研發(fā)流程第23頁(yè)實(shí)例1： 某產(chǎn)品（規(guī)格小于20mg），我國(guó)標(biāo)準(zhǔn)中溶出度采取UV法測(cè)定，波長(zhǎng)為220nm，其在PH1.0中30min時(shí)溶出數(shù)據(jù)以下：方法原研制劑自制品UV(30min) 83%81%HPLC(30min) 72%80% 因測(cè)定方法沒(méi)有進(jìn)行科學(xué)合理選擇，造成自制品在該溶出介質(zhì)中溶出行為比市售品快，f2小于50，結(jié)果需要重新優(yōu)化處方?？诜腆w制劑仿制藥制劑研發(fā)流程第24頁(yè)取樣結(jié)束時(shí)間點(diǎn)選擇 當(dāng)連續(xù)兩點(diǎn)溶出度達(dá)85%以上（緩釋制劑為80%）、且差值在5%以內(nèi)時(shí)，試驗(yàn)則可提前結(jié)束。 在酸性介質(zhì)中（PH1.02.0）測(cè)定時(shí)間普通為24小時(shí)（胃緩釋制劑除外），其它介質(zhì)

11、中依據(jù)劑型特定或其溶出或釋放情況而定。 關(guān)注不一樣劑型之間取樣時(shí)間點(diǎn)差異口服固體制劑仿制藥制劑研發(fā)流程第25頁(yè)原研產(chǎn)品相關(guān)物質(zhì)全方面剖析 選擇適當(dāng)色譜條件對(duì)市售品相關(guān)物質(zhì)進(jìn)行考查， 色譜條件需要經(jīng)過(guò)初步驗(yàn)證。 嚴(yán)防程度“陷阱”，果斷抵制“照搬照抄”，不要盲目迷信“進(jìn)口標(biāo)準(zhǔn)”! 口服固體制劑仿制藥制劑研發(fā)流程第26頁(yè)原料藥相關(guān)物質(zhì)考查 在考查原料藥相關(guān)物質(zhì)時(shí)，假如確定原料藥和制劑相關(guān)物質(zhì)測(cè)定方法不一樣，需要采取兩種方法分別測(cè)定原料藥及市售品相關(guān)物質(zhì)，考查原料藥與市售品雜質(zhì)之間差異及雜質(zhì)檢出能力?？诜腆w制劑仿制藥制劑研發(fā)流程第27頁(yè)原料藥關(guān)鍵理化特征考查 在全方面剖析并了解了市售品“溶出行為”和

12、“雜質(zhì)譜”等情況后，需要對(duì)與制劑性能相關(guān)原料藥關(guān)鍵性理化指標(biāo)進(jìn)行考查。 多晶型：轉(zhuǎn)晶條件考查及測(cè)定方法，預(yù)防轉(zhuǎn)變成 “不穩(wěn)定”或“無(wú)效晶型” 溶解性：難溶性藥品其溶解性測(cè)定方法（過(guò)飽和）， 水合物：失水溫度， 粒度分布：難溶性藥品需考查其粒徑分布?？诜腆w制劑仿制藥制劑研發(fā)流程第28頁(yè) 考查原料藥是否對(duì)高溫、高濕、光照、高溫高濕、高濕光照、酸、堿、堿金屬離子催化氧化等敏感性，了解藥品主要降解路徑，為處方工藝研究提供依據(jù)。 口服固體制劑仿制藥制劑研發(fā)流程第29頁(yè)Contents 1.背景介紹 2.處方前研究3.小試處方工藝開(kāi)發(fā) 4.中試生產(chǎn)與工藝驗(yàn)證 5.制劑質(zhì)量控制口服固體制劑仿制藥制劑研發(fā)流

13、程第30頁(yè) 處方工藝研究總標(biāo)準(zhǔn)： 在全方面了解市售品體外溶出行為和雜質(zhì)情況基礎(chǔ)上，進(jìn)行處方工藝研究，“依葫蘆畫(huà)瓢”，“先粗選，后精選”，使其逐步放大規(guī)模生產(chǎn)樣品與市售品在各種溶出介質(zhì)中溶出曲線相同因子（f2）均大于50，雜質(zhì)情況優(yōu)于市售品，能夠?qū)崿F(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)，且穩(wěn)定性放置過(guò)程中質(zhì)量穩(wěn)定。 要突出處方開(kāi)發(fā)過(guò)程及工藝參數(shù)開(kāi)發(fā)過(guò)程。 3.小試處方工藝開(kāi)發(fā)口服固體制劑仿制藥制劑研發(fā)流程第31頁(yè)處方研究及案例分析確 定 處 方處方篩選和優(yōu)化處 方 設(shè) 計(jì)處方組成考查繼續(xù)進(jìn)行考查篩選優(yōu)化后確定處方進(jìn)行處方設(shè)計(jì)起源、質(zhì)量控制要求口服固體制劑仿制藥制劑研發(fā)流程第32頁(yè)2.3.P.1劑型及產(chǎn)品組成 2.3.P.

14、2 產(chǎn)品開(kāi)發(fā)2.3.P.2.1 處方組成2.3.P.2.1.1 原料藥2.3.P.2.1.2 輔料2.3.P.2.2 制劑研究2.3.P.2.2.1 處方開(kāi)發(fā)過(guò)程2.3.P.2.2.2 制劑相關(guān)特征2.3.P.2.3 生產(chǎn)工藝開(kāi)發(fā)2.3.P.3 生產(chǎn)2.3.P.3.1生產(chǎn)商2.3.P.3.2 批處方2.3.P.3.3 生產(chǎn)工藝和工藝控制2.3.P.3.4 關(guān)鍵步驟和中間體控制2.3.P.3.5 工藝驗(yàn)證和評(píng)價(jià)2.3.P.4原輔料控制口服固體制劑仿制藥制劑研發(fā)流程第33頁(yè)輔料相容性試驗(yàn) 想方法查找原研產(chǎn)品處方組成，依據(jù)原料特征、劑型特點(diǎn)以及制備工藝特點(diǎn)，制訂出“有針對(duì)性”試驗(yàn)方案，因常規(guī)方案不足

15、，切勿照搬“常規(guī)方案”。 依據(jù)原料性質(zhì)盡可能將原料與輔料混合后壓制成片或制成干顆粒進(jìn)行考查。 依據(jù)輔料在處方中作用確定出對(duì)應(yīng)百分比進(jìn)行研究（如5:1、1:20）。同時(shí)單獨(dú)將原料及空白輔料混合物同時(shí)進(jìn)行對(duì)比研究。 口服固體制劑仿制藥制劑研發(fā)流程第34頁(yè)輔料相容性研究指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn) 輔料用量大：原料藥/輔料=1：5 物理混合 輔料用量?。涸纤?輔料=20：1 物理混合【考查】 1、影響原因試驗(yàn)條件（強(qiáng)光、高溫、高濕），時(shí)間30天 2、加速試驗(yàn)40/75%RH%，1個(gè)月？【注意】以原料藥、輔料作為對(duì)照組 檢測(cè)指標(biāo)：外觀、吸收增重、相關(guān)物質(zhì)、含量、晶型 外觀和相關(guān)物質(zhì)重點(diǎn)考查！口服固體制劑仿制藥制劑研發(fā)流

16、程第35頁(yè) 對(duì)溫度或濕度較敏感藥品，盡可能將 原輔料水分控制到一定范圍內(nèi)，密封后進(jìn)行考查。 處方中雜質(zhì)改變，普通情況下是多原因引發(fā)，相容性良好不一定就“萬(wàn)事大吉”。需要一個(gè)重復(fù)驗(yàn)證過(guò)程。 口服固體制劑仿制藥制劑研發(fā)流程第36頁(yè)小試處方篩選 對(duì)仿制藥來(lái)說(shuō)，其處方工藝研究是一個(gè)“求同”、“求異”與“求優(yōu)”過(guò)程。 體外溶出行為要求“一致性” 尋找體外溶出行為“不一致” 使用期內(nèi)雜質(zhì)“不劣于”原研產(chǎn)品 對(duì)“不劣于”了解，不簡(jiǎn)單是標(biāo)準(zhǔn)高低 問(wèn)題口服固體制劑仿制藥制劑研發(fā)流程第37頁(yè)處方篩選-單原因考查法 質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（QbD）理論利用：盡可能在原研產(chǎn)品處方組成基礎(chǔ)上進(jìn)行篩選，輔料種類(lèi)及用量選擇一直要圍繞

17、關(guān)鍵質(zhì)量屬性CQAs（如溶出度/釋放度、相關(guān)物質(zhì)、含量、含量均勻度等），所選輔料要求在我國(guó)有藥用注冊(cè)批件或正在注冊(cè)輔料，其用量一定要符合FDA網(wǎng)站上公布“口服固體制劑非活性成份用量范圍”。在處方工藝研究過(guò)程中不停與原研產(chǎn)品進(jìn)行關(guān)鍵質(zhì)量屬性比較。切忌在研究過(guò)程中不進(jìn)行比較溶出曲線或雜質(zhì)，只將最終確定處方進(jìn)行比較，要求表達(dá)對(duì)比研究過(guò)程?？诜腆w制劑仿制藥制劑研發(fā)流程第38頁(yè)單原因考查原料晶型研究原料粒徑研究填充劑用量考查崩解劑用量考查粘合劑用量考查潤(rùn)滑劑用量考查包衣增重考查口服固體制劑仿制藥制劑研發(fā)流程第39頁(yè) 對(duì)于多規(guī)格產(chǎn)品在研究過(guò)程中盡可能先研究大規(guī)格。 依據(jù)產(chǎn)品規(guī)格大小及設(shè)計(jì)片重，不一樣規(guī)格

18、之間可采取等百分比放大壓片。也能夠采取輔料比例及用量不變，只改變主藥量壓片 好處：小規(guī)格BE豁免口服固體制劑仿制藥制劑研發(fā)流程第40頁(yè) 工藝及參數(shù)研究 依據(jù)產(chǎn)品性質(zhì)及劑型特定，選擇適當(dāng) 制備工藝，不過(guò)不論選擇何種工藝，均需要考慮其工藝放大可能性，充分論證后再確定或嘗試制備工藝，均需要對(duì)其工藝及參數(shù)進(jìn)行充分研究。 常規(guī)工藝：濕法制粒壓片 粉末直接壓片 干法制粒壓片 口服固體制劑仿制藥制劑研發(fā)流程第41頁(yè)粉末直接壓片小規(guī)格產(chǎn)品、對(duì)濕熱敏感藥品，提議采取粉末直接壓片，優(yōu)點(diǎn)：處方工藝簡(jiǎn)單，生產(chǎn)周期短。 采取直壓工藝，進(jìn)口輔料占非常顯著優(yōu)勢(shì)， 尤其是在填充劑（微晶纖維素及乳糖）。口服固體制劑仿制藥制劑研

19、發(fā)流程第42頁(yè) 對(duì)濕熱敏感藥品，采取直接壓片工藝，應(yīng)注意問(wèn)題： 原料藥流動(dòng)性不好，慎用！ 粉末直接壓片要求物料流動(dòng)性一定要好，不然在壓片時(shí)候輕易出現(xiàn)下料不暢問(wèn)題，造成含量不合格。 口服固體制劑仿制藥制劑研發(fā)流程第43頁(yè)濕法制粒壓片 對(duì)濕熱相對(duì)較穩(wěn)定藥品，規(guī)格較大、流動(dòng)性、可壓性較差藥品?？诜腆w制劑仿制藥制劑研發(fā)流程第44頁(yè)干法制粒壓片 對(duì)濕熱不穩(wěn)定藥品，流動(dòng)性、可壓性較差藥品?？诜腆w制劑仿制藥制劑研發(fā)流程第45頁(yè)其它工藝 依據(jù)產(chǎn)品及劑型特點(diǎn)，還能夠選擇流化床制粒壓片、流化床上藥包衣、離心撒粉上藥制丸，微丸壓片等，以上制備工藝對(duì)工藝及參數(shù)要求較高，實(shí)現(xiàn)大生產(chǎn)有一定難度。在放大過(guò)程中都有可能對(duì)

20、處方進(jìn)行調(diào)整，同時(shí)對(duì)設(shè)備要求也較高。 口服固體制劑仿制藥制劑研發(fā)流程第46頁(yè)以濕法制粒為例，處方優(yōu)化需要評(píng)價(jià)項(xiàng)目有：I：制粒工序制?；旌蠒r(shí)間、攪拌槳和切刀速度、潤(rùn)濕劑加入速率和用量、整粒目數(shù)、顆粒粒徑分布同壓片關(guān)系II：干燥工序干燥溫度、水分含量。III：總混工序混合時(shí)間、混合轉(zhuǎn)速、不一樣混合時(shí)間對(duì)含量均勻性影響、口服固體制劑仿制藥制劑研發(fā)流程第47頁(yè)IV：壓片優(yōu)化硬度對(duì)片影響，如脆碎度，溶出度等。硬度范圍選擇。V：包衣優(yōu)化包衣設(shè)備速度、噴漿速度、噴槍同片床高度、進(jìn)風(fēng)和出風(fēng)溫度控制、片床溫度控制，蠕動(dòng)泵速度、包衣增重以濕法制粒為例，處方優(yōu)化需要評(píng)價(jià)項(xiàng)目有：口服固體制劑仿制藥制劑研發(fā)流程第48頁(yè)

21、Contents 1.背景介紹 2.處方前研究3.小試處方工藝開(kāi)發(fā)4.中試生產(chǎn)與工藝驗(yàn)證 5.制劑質(zhì)量控制 6. 申報(bào)資料撰寫(xiě)口服固體制劑仿制藥制劑研發(fā)流程第49頁(yè)批量設(shè)計(jì) 藥審中心越來(lái)越重視其申報(bào)批量是否含有代表性，各研究用途批次之間代表性。同時(shí)與生產(chǎn)設(shè)備之間匹配性。關(guān)注工作原理。研究階段批量范圍小試處方500片片中試1萬(wàn)片3萬(wàn)片工藝驗(yàn)證及BE批最少10萬(wàn)片 4.中試生產(chǎn)與工藝驗(yàn)證口服固體制劑仿制藥制劑研發(fā)流程第50頁(yè) 放大生產(chǎn)對(duì)處方工藝及參數(shù)要求： 對(duì)于處方工藝較復(fù)雜產(chǎn)品，提議在中試放大前將其多條溶出曲線相同因子盡可能做到f2大于55，不然不成功可能性非常大。因f2大于50是最低要求。 同

22、時(shí)，在處方工藝開(kāi)發(fā)過(guò)程中，首先要考慮所設(shè)計(jì)工藝是否能放大，放不大工藝用于申報(bào)，風(fēng)險(xiǎn)無(wú)法評(píng)定。 例：某緩釋微丸采取離心撒粉制丸上藥工藝 例：某腸溶微丸采取側(cè)噴制丸（含藥丸芯）工藝。 工藝放大成本，普通速釋制劑3050萬(wàn)，緩釋制劑100200萬(wàn) 4.中試生產(chǎn)與工藝驗(yàn)證口服固體制劑仿制藥制劑研發(fā)流程第51頁(yè)序號(hào)中試生產(chǎn)工作內(nèi)容1原輔料、包材、包裝模具購(gòu)置到位2原輔料檢驗(yàn)、放行3中間體、成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法、處方工藝轉(zhuǎn)移至中試車(chē)間4預(yù)中試一批生產(chǎn)5中試第一批生產(chǎn)6中試第二批生產(chǎn)7中試第三批生產(chǎn)8中試樣品全檢、放行 4.中試生產(chǎn)與工藝驗(yàn)證按照確定處方工藝進(jìn)行放大生產(chǎn)，過(guò)程中進(jìn)行優(yōu)化?？诜腆w制劑仿制藥制劑研發(fā)流程第52頁(yè) 4.中試生產(chǎn)與工藝驗(yàn)證序號(hào)工藝驗(yàn)證工作內(nèi)容序號(hào)工藝驗(yàn)證工作內(nèi)容1原輔料、包材購(gòu)置到位7工藝規(guī)程、方案、批生產(chǎn)統(tǒng)計(jì)2原輔料全檢、放行8清潔驗(yàn)證方案起草3制訂完整中間體控制質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及制劑產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)9工藝驗(yàn)證前可行性論證與方案同意4制劑處方與工藝流程圖確定10進(jìn)行最少是、連續(xù)三批生產(chǎn)5生產(chǎn)設(shè)備與參數(shù)確定11確定放大工藝關(guān)鍵步驟和參數(shù)6批量設(shè)計(jì)12工藝驗(yàn)證匯報(bào)、清潔驗(yàn)證匯報(bào)口服固體制劑仿制藥制劑研發(fā)流程第53頁(yè)關(guān)鍵工藝參數(shù) 關(guān)鍵工藝參數(shù)確實(shí)定，需要在批量不停放大過(guò)程中經(jīng)過(guò)多批次生產(chǎn)驗(yàn)