化學(xué)致癌講稿

1、關(guān)于化學(xué)致癌第一張，PPT共六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月化學(xué)致癌的歷史癌癥 是以具有失控細(xì)胞生長(zhǎng)為共同特征的一類疾病(多因素，多步驟)。化學(xué)致癌問題時(shí)是當(dāng)今關(guān)注的熱點(diǎn)近年來腫瘤發(fā)病率不斷提高，發(fā)病年齡向低齡化發(fā)展。查明了遺傳因素與病毒的因素與腫瘤有關(guān)，但并非是腫瘤發(fā)病率增高的主要原因。發(fā)現(xiàn)環(huán)境化學(xué)污染和某些物理有害因素與腫瘤發(fā)病密切相關(guān)。第二張，PPT共六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月 WHO指出，人類癌癥90%與環(huán)境因素有關(guān)，其中主要為化學(xué)因素FDA列出2400種可能對(duì)動(dòng)物致癌的物質(zhì)。已知化學(xué)藥物在動(dòng)物身上能誘發(fā)腫瘤的數(shù)目為150種以上。對(duì)于人類，有20-30種化學(xué)物質(zhì)與腫瘤有關(guān)。（環(huán)磷酰胺

2、、氯霉素等）第三張，PPT共六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月不同環(huán)境因素引起的腫瘤死亡分布第四張，PPT共六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月一、化學(xué)致癌作用一）基本概念1、致癌作用 是導(dǎo)致癌癥的一系列內(nèi)在或外部的多步驟過程，具體包括任何良性或惡性腫瘤的起源或發(fā)生。2、致癌劑 能引起人類或動(dòng)物體內(nèi)產(chǎn)生腫瘤的化學(xué)物質(zhì)。第五張，PPT共六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月3、直接致癌物或初發(fā)致癌原 指未經(jīng)代謝或生物轉(zhuǎn)化就足以激發(fā)致癌效應(yīng)的母體化合物。4、前致癌劑（物） 需經(jīng)代謝或生物轉(zhuǎn)化成為另一種化合物，才能誘發(fā)致癌作用的化學(xué)物質(zhì)。5、輔致癌物（腫瘤促進(jìn)劑） 本身無致癌作用，只有與致癌劑同時(shí)存在時(shí)，能增加后者致

3、癌活性的化學(xué)物質(zhì)。第六張，PPT共六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月二）致癌過程 1、癌癥細(xì)胞遺傳型改變（癌癥的體細(xì)胞突變理論） 2、腫瘤促進(jìn)劑（非遺傳毒致癌劑）第七張，PPT共六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月二、化學(xué)致癌活性試驗(yàn)一）慢性動(dòng)物實(shí)驗(yàn)1、模型設(shè)計(jì) 1）動(dòng)物 兩個(gè)種類的嚙齒動(dòng)物，種屬及 性別差異要小。 2）對(duì)照組 建立對(duì)照組。 3）動(dòng)物數(shù)量 動(dòng)物數(shù)量要足夠體現(xiàn)陽性 反應(yīng)。 第八張，PPT共六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月 4）觀察期給藥應(yīng)貫穿動(dòng)物整個(gè)生命周期。 5）至少三個(gè)劑量組 a、最大耐受量組 b、50%最大耐受量組 c、25%最大耐受量組 6）給藥途徑 7）試驗(yàn)結(jié)束時(shí)或每6個(gè)月作全面病

4、理學(xué)檢查。 8）結(jié)果分析與評(píng)價(jià)第九張，PPT共六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月2、動(dòng)物長(zhǎng)期致癌試驗(yàn)舉例 1）動(dòng)物 幼年小鼠或大鼠，雌雄各半， 每組100只。 2）劑量與分組 給藥組至少三個(gè)劑量組、溶 劑組、空白組。 3）實(shí)驗(yàn)期限 大鼠兩年、小鼠一年半 第十張，PPT共六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月 4）給藥方式與期限 原則上應(yīng)與臨床擬 用途徑一致。 5）觀察與檢查 注意觀察記錄 6）結(jié)果分析與評(píng)價(jià) 第十一張，PPT共六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月二）短期癌癥生物分析1、Tg.AC小鼠模型 Tg.AC小鼠遺傳行為類似于處于始動(dòng)作用階段的小鼠，再用致癌劑局部處理后起反應(yīng)，表皮乳頭狀瘤迅速生長(zhǎng)。 在增

5、生的細(xì)胞中過量表達(dá)突變型轉(zhuǎn)基因，在正常細(xì)胞中卻不表達(dá)。 用初始作用劑或腫瘤促進(jìn)劑處理，也同樣引起皮膚腫瘤生長(zhǎng)。未處理的小鼠具有正常皮膚組織，在試驗(yàn)期間幾乎不出現(xiàn)自發(fā)腫瘤。 用典型始動(dòng)作用促進(jìn)劑實(shí)驗(yàn)，用致癌劑處理的小鼠在6個(gè)月內(nèi)皮膚出現(xiàn)惡性腫瘤。第十二張，PPT共六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月2、P53 小鼠模型 由于只有一個(gè)單個(gè)功能等位基因， P53小鼠正常生長(zhǎng)，但對(duì)腫瘤誘發(fā)敏感性增加。這種情況類似于遺傳性腫瘤抑制基因缺陷的個(gè)體。給予突變致癌劑時(shí)， P53+/-小鼠與正常小鼠相比通常在6個(gè)月內(nèi)迅速生長(zhǎng)腫瘤，而未處理的P53+/-小鼠在試驗(yàn)期間通常不發(fā)生腫瘤。第十三張，PPT共六十六頁，創(chuàng)作于2

6、022年6月3、哺乳動(dòng)物培養(yǎng)細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化試驗(yàn) 1）細(xì)胞 敘利亞地鼠（SHE）胚胎細(xì)胞。 2）劑量 至少應(yīng)用3種不同濃度。 3）藥物的作用時(shí)間 藥品一般和細(xì)胞接觸24小 時(shí)，更換培養(yǎng)液后在培養(yǎng)7-14天。 4）外源性代謝活化系統(tǒng)。 5）對(duì)照組 空白、溶劑、陰性和陽性對(duì)照組。 6）觀察報(bào)告 細(xì)胞固定，染色，計(jì)數(shù)，轉(zhuǎn)化集 落數(shù)。第十四張，PPT共六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月 7）判定 （1）有明確的劑量效應(yīng)關(guān)系 （2）無明確的劑量效應(yīng)關(guān)系，有2個(gè)或 2個(gè)以上濃度發(fā)生細(xì)胞轉(zhuǎn)化。 （3）單一劑量下出現(xiàn)3個(gè)獲3個(gè)以上轉(zhuǎn) 化集落。第十五張，PPT共六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月4、動(dòng)物短期致癌試驗(yàn)小鼠非腫

7、瘤誘發(fā)短期試驗(yàn) 1）動(dòng)物 A系小鼠。 2）劑量及分組 高、中、低三個(gè)劑量組，另設(shè) 陰性對(duì)照組。 3）給藥途徑 一般腹腔注射。 4）觀察時(shí)間 30-35周。 5）結(jié)果評(píng)價(jià) 符合下列情況可判為陽性 （1）給藥組動(dòng)物肺腫瘤生成均數(shù)顯著增加 （2）有劑量效應(yīng)關(guān)系 （3）陰性對(duì)照組動(dòng)物肺腫瘤生成均數(shù)與文獻(xiàn)報(bào)道的 同齡未染毒小鼠肺腫瘤發(fā)生率大體相符。第十六張，PPT共六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月化學(xué)致癌性是毒理學(xué)領(lǐng)域最復(fù)雜的研究?jī)?nèi)容 1）化學(xué)致癌性至少涉及兩個(gè)明顯階段 （1）始動(dòng)作用 （2）促進(jìn)作用 2）化學(xué)物質(zhì)可以通過不同機(jī)制在各個(gè)階段增加致癌可能性。 3）可能僅僅產(chǎn)生或影響致癌過程單個(gè)環(huán)節(jié)或單各方面

8、。 4）很多因素影響致癌性試驗(yàn)的結(jié)果。 5）生命周期相關(guān)因素影響癌癥形成過程。第十七張，PPT共六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月化學(xué)致癌性的研究需要眾多學(xué)科交叉1、毒理學(xué)2、醫(yī)藥學(xué)3、流行病學(xué)4、公共衛(wèi)生學(xué)5、其他支撐學(xué)科第十八張，PPT共六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月化學(xué)致癌作用的主要內(nèi)容一、化學(xué)致癌的歷史二、化學(xué)致癌作用 一）概念 1、致癌作用 2、致癌劑 3、初發(fā)致癌原 4、前致癌劑 5、輔致癌劑 二）癌癥體細(xì)胞突變 理論三、化學(xué)致癌活性試驗(yàn) 一）慢性動(dòng)物實(shí)驗(yàn) 二）短期癌癥生物分析 1、Tg.AC小鼠模型 2、 P53小鼠模型 3、哺乳動(dòng)物培養(yǎng)細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化試驗(yàn) 4、動(dòng)物短期致癌試驗(yàn)第十九張

9、，PPT共六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月化學(xué)致癌物物理因素微生物等遺傳易感性基因突變/遺傳性改變癌 變第二十張，PPT共六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月第一節(jié) 化學(xué)因素致癌一些早期在化學(xué)致癌方面的實(shí)驗(yàn)研究1915/1918年Yamagiwa和Ichikawa用煤焦油誘導(dǎo)出兔和小鼠皮膚癌；1930年Kennaway和Hieger用純的化學(xué)物質(zhì)1,2,5,6-二苯蒽成功誘導(dǎo)出腫瘤； 1933年Cook等從煤焦油中分離出致癌物3,4-苯并芘 ; Yoshida用o-氨基偶氮甲苯誘導(dǎo)出大鼠肝癌； 1936年Kinosita用p-二甲氨基偶氮苯誘導(dǎo)出大鼠肝癌；1937年Hueper等用2-萘胺誘導(dǎo)出狗的膀

10、胱癌； 1941年Berenblum等發(fā)現(xiàn)用煤焦油和3,4-苯并芘誘導(dǎo)腫瘤的過程分為啟動(dòng)和促進(jìn)等幾個(gè)階段。第二十一張，PPT共六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月第一節(jié) 化學(xué)因素致癌一、化學(xué)致癌物的分類二、常見的化學(xué)致癌物三、化學(xué)致癌的特點(diǎn)四、化學(xué)致癌物的代謝活化五、DNA損傷與突變六、基因突變與腫瘤的形成第二十二張，PPT共六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月根據(jù)化學(xué)致癌物的作用方式： 直接致癌物 間接致癌物 促癌物(腫瘤促進(jìn)劑)根據(jù)化學(xué)致癌物與人類腫瘤的關(guān)系分為： 肯定致癌物 可疑致癌物 潛在致癌物一、 化學(xué)致癌物的分類第二十三張，PPT共六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月肯定致癌物：經(jīng)過流行病學(xué)調(diào)查，臨

11、床和基礎(chǔ)專家均認(rèn)可，且具有肯定的量效關(guān)系。可疑致癌物：具有體外轉(zhuǎn)化能力，且接觸時(shí)間與癌癥發(fā)生率相關(guān)，但動(dòng)物致癌結(jié)果不穩(wěn)定，缺乏流行病學(xué)證據(jù)。潛在致癌物：一般在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中可能獲得部分陽性結(jié)果，無資料證明對(duì)人具有致癌性?；瘜W(xué)致癌物的分類第二十四張，PPT共六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月與人類腫瘤有關(guān)的部分致癌物 肯定致癌物可疑致癌物潛在致癌物砷及砷化物丙烯腈氯仿聯(lián)苯胺堿性品紅DDT苯黃曲霉毒素亞硝基脲石棉二甲基硫酸鹽鎘及鎘化合物2-萘胺氮芥二甲基肼氯乙烯鈹及鈹化合物鈷、硒、鉛、汞4-氨基聯(lián)苯非那西汀肼鉻及鉻的化合物鎳及某些鎳的化合物四氯化碳第二十五張，PPT共六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月人類致癌

12、物與人類腫瘤 第二十六張，PPT共六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月二、常見的化學(xué)致癌物烷化劑（氮芥和硫芥類、環(huán)氧化物、已撐亞胺類等）亞硝胺類（亞硝酰胺類和亞硝胺類）多環(huán)芳香烴類（苯并芘、雙苯并芘、甲基膽蒽等）芳香胺與偶氮染料（2-萘胺、聯(lián)苯胺、二甲基偶氮苯等）生物毒素（植物毒素和微生物毒素）內(nèi)原性致癌物（雌激素、腎上腺皮質(zhì)激素、脫氧膽酸等）無機(jī)元素及其化合物第二十七張，PPT共六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月1、烷化劑化學(xué)性質(zhì)活潑、能直接與體內(nèi)大分子發(fā)生烷化反應(yīng)。人類與其接觸主要為職業(yè)性接觸?？烧T發(fā)皮膚、呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、造血系統(tǒng)等腫瘤環(huán)磷酰胺、氮芥既是抗癌藥物，又可誘發(fā)繼發(fā)性腫瘤環(huán)磷酰胺氮芥第

13、二十八張，PPT共六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月2、亞硝胺類亞硝胺亞硝酰胺亞硝酰胺 化學(xué)性質(zhì)活潑，致癌作用強(qiáng)，是直接致癌物。亞硝胺類：間接致癌物，廣泛存在于自然界；環(huán)境中存在很多可以合成致癌性亞硝胺的前體物質(zhì)。主要致食道癌、胃癌、肝癌等第二十九張，PPT共六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月3、多環(huán)芳香烴類最早認(rèn)識(shí)的致癌物。含多個(gè)芳香環(huán)，為間接致癌物，以含45個(gè)環(huán)者致癌性最強(qiáng)。是煤焦油、煤煙、工業(yè)廢氣中的主要致癌成分。第三十張，PPT共六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月4、芳香胺與偶氮染料芳香胺偶氮染料是一類含氮和苯環(huán)的化合物，主要存在于著色劑、除草劑、人工合成染料等中。致癌作用較強(qiáng)。致膀胱癌、肝癌。奶

14、油黃2-萘胺聯(lián)苯胺第三十一張，PPT共六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月5、生物毒素微生物毒素： 霉菌毒素（黃曲霉毒素、雜色曲霉素等） 放線菌毒素（阿霉素、放線菌素D、博來霉素、絲裂霉素C植物毒素： 黃酮醇、蘇鐵素、黃樟素、甲基肼等。如，黃曲霉毒素B1致癌性極強(qiáng)，致肝癌、胃腺癌、腎癌等第三十二張，PPT共六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月6、內(nèi)原性致癌物雌激素乳腺癌等腎上腺皮質(zhì)激素促癌作用脫氧膽酸大腸癌色氨酸代謝產(chǎn)物？7、無機(jī)元素及其化合物六價(jià)鉻（Cr6+）、鎳（Ni）、三價(jià)砷（As3+）、鈹（Be）、氡等均有致癌作用；鎘（Cd）、鉛等對(duì)人類可能有致癌性。第三十三張，PPT共六十六頁，創(chuàng)作于2022年

15、6月三、化學(xué)致癌的特點(diǎn)（一）存在明顯的量-效關(guān)系（二）具有較長(zhǎng)的潛伏期（三）各種致癌物之間存在協(xié)同性（四）積累性（五）受宿主因素影響 遺傳因素、種族、年齡、性別、 種族、精神狀態(tài)等 （六）可垂直傳播（七）癌癥的發(fā)生具有多階段性第三十四張，PPT共六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月7-羧甲基鳥嘌呤(7CMG)是DNA受亞硝酰胺作用所形成的DNA加合產(chǎn)物之一，切除修復(fù)時(shí)能以原型隨尿液排出體外。第三十五張，PPT共六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月DNA加合物 就是親電性的化學(xué)物質(zhì)或其代謝產(chǎn)物與生物體內(nèi)的DNA共價(jià)相連形成的復(fù)合體，是DNA化學(xué)損傷最重要和最普遍的形式。DNA加合物形成后，一旦逃避了自身的修

16、復(fù)，就可能成為致突變、致畸、致癌的啟動(dòng)因子。所以，DNA加合物既可以作為接觸標(biāo)志物，反映毒物在靶部位的效應(yīng)劑量，又可以作為效應(yīng)標(biāo)志物，反映DNA的損傷程度。第三十六張，PPT共六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月 DNA加合物檢測(cè)方法是加合物研究的關(guān)鍵內(nèi)容，其難處在于組織中存在的加合物的含量一般都很低，一般1081010個(gè)核昔酸中才形成1個(gè)加合物，而要在大量的正常堿基中檢測(cè)到含量極低的異常堿基是比較困難的。熒光法免疫法吸收光譜移動(dòng)法色譜、質(zhì)譜聯(lián)用法加速器質(zhì)譜32P后標(biāo)記法序列分析法第三十七張，PPT共六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月四、化學(xué)致癌物的代謝活化 活化 活化 降解或結(jié)合（II）前致癌物 近致

17、癌物 終致癌物 解毒產(chǎn)物 DNA加合物 排出體外 蛋白質(zhì)損傷 DNA損傷 損傷修復(fù) 細(xì)胞損傷或死亡 基因突變 細(xì)胞死亡 原癌基因激活 抑癌基因失活 細(xì)胞癌變第三十八張，PPT共六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月化學(xué)致癌物的代謝活化生物轉(zhuǎn)化是機(jī)體“解毒”或?qū)⒋x廢物排出體外的重要步驟。 一相反應(yīng)：羥化、氧化、環(huán)氧化、氧化裂解、脫烷基。 涉及的最重要的酶是混合功能氧化酶 二相反應(yīng)：水解、結(jié)合（與葡萄糖醛酸、谷胱甘肽、 硫酸根等結(jié)合）生物轉(zhuǎn)化的一相反應(yīng)是間接致癌物活化的基礎(chǔ)。混合功能氧化酶系統(tǒng)（包括Cyt P450和P448）對(duì)致癌物的代謝具有兩重性。Cyt P450基因多態(tài)性與腫瘤易感性有關(guān)。第三十九

18、張，PPT共六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月化學(xué)致癌物的代謝活化混合功能氧化酶苯并芘第四十張，PPT共六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月化學(xué)致癌物的代謝活化O水解第四十一張，PPT共六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月化學(xué)致癌物的代謝活化HOOH混合功能氧化酶第四十二張，PPT共六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月化學(xué)致癌物的代謝活化HOOHO第四十三張，PPT共六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月化學(xué)致癌物的代謝活化HOOHHOHOOHHOHNNNONN與DNA鏈中鳥嘌呤結(jié)合HOOHHOOH水解與谷胱甘肽或葡萄糖醛酸結(jié)合解毒排出體外第四十四張，PPT共六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月化學(xué)致癌物的代謝活化第四十五張，P

19、PT共六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月*第四十六張，PPT共六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月四、DNA的損傷與突變（一） DNA加合物的形成與DNA損傷（二）DNA損傷的修復(fù)（三） 基因突變和染色體突變第四十七張，PPT共六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月（一） DNA加合物的形成與DNA損傷1、致癌物DNA加合物的形成非共價(jià)結(jié)合（常見于體外實(shí)驗(yàn)） 平面型芳香烴平行地插入兩個(gè)堿基對(duì)之間； 另一些致癌物與堿基中不參與堿基配對(duì)的部位結(jié)合。共價(jià)結(jié)合（體內(nèi)方式） 導(dǎo)致DNA烷化、DNA交聯(lián)、DNA單、雙鏈斷裂等；2、DNA損傷 加合物的形成導(dǎo)致堿基替代、缺失、插入、顛換等DNA損傷 致癌物不僅與核DNA結(jié)合，

20、還可與線粒體DNA結(jié)合第四十八張，PPT共六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月（二） DNA損傷的修復(fù)直接修復(fù)（光修復(fù)）： 光復(fù)活酶（原核、低等真核生物，哺乳動(dòng)物）嘧啶二聚體 甲基轉(zhuǎn)移酶（O6-甲基鳥嘌呤DNA甲基轉(zhuǎn)移酶） （在人體內(nèi)含量：肝腎、脾、胃腸道腦）切除修復(fù) DNA單鏈斷裂修復(fù) 嘧啶二聚體切除修復(fù) 糖苷酶介導(dǎo)的堿基切除修復(fù) 核甘酸切除修復(fù)重組修復(fù)錯(cuò)配修復(fù)（主要在DNA復(fù)制中起作用）第四十九張，PPT共六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月第二節(jié) DNA修復(fù)為了保證遺傳信息的高度穩(wěn)定性，生物細(xì)胞在進(jìn)化過程中形成了一系列多步驟的修復(fù)機(jī)制。目前對(duì)DNA損傷和修復(fù)的研究還不多，僅限于輻射生物反應(yīng)方面。第五十張，PPT共六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月基因突變的后果功能喪失 功能喪失可能是部分的或全部的。功能獲得 很多機(jī)制可以產(chǎn)生功能獲得的顯性表現(xiàn)型。癌癥發(fā)生 并非所有的突變都會(huì)導(dǎo)致疾病，一個(gè)正常細(xì)胞轉(zhuǎn)變成惡性腫瘤需要以多種特異性的突變同時(shí)發(fā)生為條件。第五十一張，PPT共六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月2.切除修復(fù)單鏈斷裂 糖苷酶介導(dǎo)的 核甘酸切除修復(fù) 嘧啶二聚體第五十二張，PPT共六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月3. 重組修復(fù)53 5335533535 35533553復(fù)制重組修復(fù)（切除修復(fù)）第五十三張，PPT共六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月（三） 基因突變和染色體突變基因突變?cè)┗?/p>