非酒精性脂肪性肝病的診治

1、非酒精性脂肪性肝病的診治非酒精性脂肪性肝病的診治第1頁非酒精性脂肪性肝病概 述非酒精性脂肪性肝病的診治第2頁非酒精性脂肪性肝病非酒精性脂肪性肝?。╪on-alcoholic fatty liver disease NAFLD）是與胰島素抵抗（insulin resistance IR）親密相關(guān)一個(gè)應(yīng)激性肝損傷，是當(dāng)前全球第一大慢性肝臟疾病非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）與代謝綜合征、2型糖尿病、心血管疾病高發(fā)親密相關(guān)疾病譜包含單純性脂肪肝和由其演變脂肪性肝炎和肝硬化胰島素抵抗（IR）作為首次損傷打擊，貫通肝損傷一直，并與2型糖尿病相互影響IR是疾病慢性過程形成，及加速疾病進(jìn)展關(guān)鍵原因之一非酒精

2、性脂肪性肝病的診治第3頁非酒精性脂肪性肝病非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohe- patitis NASH）是可逆由單純性脂肪肝進(jìn)展至肝硬化必要路徑，大約10%15% NAFLD轉(zhuǎn)變?yōu)?NASH，其中IR為疾病進(jìn)展關(guān)鍵機(jī)制NAFLD病人肝癌發(fā)病率高于正常人明確參加NAFLD胰島素抵抗關(guān)鍵機(jī)制，有效逆轉(zhuǎn)疾病進(jìn)展，是治療NAFLD首要盡管減重效應(yīng)難以在臨床實(shí)踐中得到重復(fù)，但當(dāng)前改進(jìn)生活方式減輕體重，仍為其治療基礎(chǔ)非酒精性脂肪性肝病的診治第4頁發(fā)病機(jī)制非酒精性脂肪性肝病非酒精性脂肪性肝病的診治第5頁非酒精性脂肪性肝病NAFLD與IR非酒精性脂肪性肝病的診治第6頁非酒精性脂

3、肪性肝病大量熱量攝入，脂肪組織內(nèi)脂質(zhì)積聚，胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下發(fā)生與其相關(guān)高胰島素血癥，使白色脂肪組織分解不能有效抑制，血中游離脂肪酸（FFA）增加，抑制肝細(xì)胞對脂肪酸氧化，肝臟脂肪沉積肝臟FFA輸入與氧化失衡，升高FFA經(jīng)過：過氧化物酶體增殖物活化受體、細(xì)胞色素P450、腫瘤壞死因子及瘦素等，介導(dǎo)肝細(xì)胞損傷，反之又使FFA升高FFA可損傷肝細(xì)胞質(zhì)、線粒體及溶酶體膜，增加腫瘤壞死因子等毒性，造成生物膜損傷，線粒體通透性增加，引發(fā)線粒體結(jié)構(gòu)和功效異常，氧化應(yīng)激甚至胰腺細(xì)胞、肝細(xì)胞凋亡，加重肝細(xì)胞變性壞死，炎性細(xì)胞浸潤，加重IR和NASH非酒精性脂肪性肝病的診治第7頁非酒精性脂肪性肝病胰島素抵抗可加緊

4、內(nèi)臟脂肪組織脂解速率，結(jié)果進(jìn)入肝臟門靜脈游離脂肪酸（FFA）增多，加重肝臟損害和IRIR就是組織細(xì)胞對胰島素敏感性和反應(yīng)性降低，使機(jī)體糖代謝紊亂，表現(xiàn)為病人血糖及胰島素升高非酒精性脂肪性肝病的診治第8頁非酒精性脂肪性肝病腸道菌群與IR非酒精性脂肪性肝病的診治第9頁非酒精性脂肪性肝病腸道為人體最大貯菌庫和內(nèi)毒素池，稱為“ 特殊器官 ”；菌群大部聚于結(jié)腸，對宿主起著免疫保護(hù)、營養(yǎng)吸收、生物屏障及防癌抑癌作用研究發(fā)覺，高脂飲食可誘導(dǎo)大鼠腸道菌群過分生長，并伴細(xì)菌移位；腸粘膜通透性增加，致腸源性內(nèi)毒素血癥，諸炎癥因子產(chǎn)生等，結(jié)果是菌群對機(jī)體有益作用翻轉(zhuǎn)非酒精性脂肪性肝病的診治第10頁非酒精性脂肪性肝病

5、NASH伴腸道菌群紊亂，小腸細(xì)菌過分生長使腸粘膜通透性增加，使細(xì)菌產(chǎn)物尤其是革蘭氏陰性桿菌產(chǎn)生脂多糖（LPS），經(jīng)腸粘膜經(jīng)過門靜脈系統(tǒng)進(jìn)入血液循環(huán)，并經(jīng)過各種酶促反應(yīng)及很多炎性因子（TNF-作用更主要）參加，抑制胰島素底物磷酸化，損傷胰島素信號傳導(dǎo)，造成及加重IR，參加NASH進(jìn)程；NASH病人肝功效受損，愈加重腸粘膜通透性，形成惡性循環(huán)研究證實(shí)，改變腸道菌群種類與豐度，對影響NAFLD進(jìn)展含有主要作用，為新治療思緒非酒精性脂肪性肝病的診治第11頁非酒精性脂肪性肝病臨床證實(shí)，益生菌（微生物制劑）可經(jīng)過調(diào)整腸道菌群，降低菌群失調(diào)發(fā)生率，改進(jìn)腸道屏障功效，降低內(nèi)毒素，影響膽固醇、維生素、氨基酸代謝

6、，促進(jìn)上皮細(xì)胞黏蛋白及潘氏細(xì)胞 SlgA 分泌等路徑，預(yù)防并改進(jìn)NAFLD癥狀臨床對照研究顯示，服用益生菌6個(gè)月，體重、血糖、脂肪肝（炎癥）、IR等指標(biāo)顯著改進(jìn)，炎性因子 TNF-和干擾素-下降，腸道分泌胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）、多肽YY升高，糖代謝紊亂緩解，減輕了NAFLD對肝臟損害非酒精性脂肪性肝病的診治第12頁非酒精性脂肪性肝病腸道細(xì)胞與腸促胰素非酒精性脂肪性肝病的診治第13頁非酒精性脂肪性肝病20世紀(jì)60年代，McIntyre和Elrick等發(fā)覺，口服葡萄糖對胰島素分泌促進(jìn)作用顯著高于靜脈注射，這種效應(yīng)被稱作“腸促胰素效應(yīng)”；該效應(yīng)所產(chǎn)生胰島素占進(jìn)餐后所產(chǎn)胰島素足量50%在NA

7、SH腸道微生態(tài)中，腸道內(nèi)分泌細(xì)胞所產(chǎn)生腸促胰素，對IR發(fā)揮主要作用腸促胰素主要由胰高血糖素樣肽-1（glucagon like pep-tide1 GLP-1）和糖依賴性胰島素釋放肽組成，GLP-1 在2型糖尿病發(fā)生發(fā)展中起主要作用GLP-1是腸 - 胰島素軸中主要腸促胰素，主要起源于腸道L細(xì)胞，其受體（GLP-1R）廣泛存在于肝、胰、腦、心臟、腸、脂肪等組織非酒精性脂肪性肝病的診治第14頁非酒精性脂肪性肝病GLP-1與GLP-1R結(jié)合產(chǎn)生以下生理效應(yīng)進(jìn)食后刺激胰島素分泌與釋放，抑制胰高血糖素分泌；促進(jìn)肝糖原合成促進(jìn)胰腺細(xì)胞增值，并抑制其凋亡抑制胃排空，經(jīng)過信號傳遞間接影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生飽食

8、感NASH較正常者GLP-1分泌下降（示其受損）,在肝臟與其受體結(jié)合，發(fā)揮類似胰島素樣作用，即促進(jìn)肝糖原合成，抑制肝糖原輸出，增加外周組織葡萄糖利用非酒精性脂肪性肝病的診治第15頁非酒精性脂肪性肝病腸道菌群與GLP-1或GLP-1R非酒精性脂肪性肝病的診治第16頁非酒精性脂肪性肝病GLP-1由腸道L細(xì)胞分泌，改變L細(xì)胞數(shù)量與功效能夠影響GLP-1分泌腸道菌群與 L細(xì)胞主要存在于遠(yuǎn)端腸段；腸道有益菌影響腸道上皮細(xì)胞分泌與凋亡，并可能影響GLP-1分泌相對于人體基因組，腸道元基因組含有高度可塑性；腸道菌群可塑性可使其成為 NAFLD 治療新靶點(diǎn)非酒精性脂肪性肝病的診治第17頁非酒精性脂肪性肝病飲食

9、中添加益生元可使遠(yuǎn)端腸道中雙歧桿菌含量增加，增加膳食纖維發(fā)酵，促進(jìn)結(jié)腸 L細(xì)胞分化，增加GLP-1分泌經(jīng)過調(diào)整腸道菌群，調(diào)整腸道微生態(tài)平衡，降低毒素血癥和系統(tǒng)性低炎癥反應(yīng)狀態(tài)，調(diào)整GLP-1分泌，有利于NAFLD尤其是NASH防治脂肪細(xì)胞中存在GLP-1結(jié)合位點(diǎn)，可刺激脂肪組織中脂肪酸合成，經(jīng)過對胃腸抑制作用降低食物中TG吸收，增加脂肪組織中TG降解非酒精性脂肪性肝病的診治第18頁非酒精性脂肪性肝病肥胖與脂肪肝非酒精性脂肪性肝病的診治第19頁非酒精性脂肪性肝病正常肝臟所含脂肪僅占體重4%7%，其中1/2為甘油三酯（TG），余為磷脂酰膽堿和膽固醇肝臟為脂肪酸合成TG場所，合成后TG與載脂蛋白結(jié)合

10、為脂蛋白（極低密度脂蛋白為主），釋放入血肥胖者脂肪酸吸收多，合成多，繼而釋放入血極低密度脂蛋白增多，結(jié)果造成大量TG堆積于肝內(nèi)，形成脂肪肝非酒精性脂肪性肝病的診治第20頁非酒精性脂肪性肝病近20年來，世界范圍內(nèi)脂肪肝尤其是NAFLD發(fā)病率不停上升，在我國更是快速升高當(dāng)前，我國成人NAFLD患病率為15%33%，且呈低齡化，其中更具危害 NASH 和肝硬化分別占10% 20%和2%3%肥胖者中，NAFLD、NASH患病率分別為60%90%和26%49%；2 型糖尿病和高脂血癥病人中NAFLD患病率分別為49% 87% 和 27% 92%；NAFLD已成為我國第一大肝病非酒精性脂肪性肝病的診治第2

11、1頁非酒精性脂肪性肝病 治 療非酒精性脂肪性肝病的診治第22頁非酒精性脂肪性肝病研究顯示，NAFLD與肥胖、2型糖尿病關(guān)系親密NAFLD基礎(chǔ)治療包含控制飲食合理運(yùn)動(dòng)減輕體重（5%10%）其次方為藥品治療非酒精性脂肪性肝病的診治第23頁非酒精性脂肪性肝病胰高血糖素樣肽臨床應(yīng)用非酒精性脂肪性肝病的診治第24頁非酒精性脂肪性肝病GLP-1作為一個(gè)腸源性激素，是在營養(yǎng)物質(zhì)，尤其是碳水化合物刺激下方能釋放入血，其促進(jìn)胰島素分泌作用呈葡萄糖濃度依賴性有對2型糖尿?。ㄑ强刂撇患眩┎∪溯斪LP-1后顯示，胰島素和C肽水平顯著升高，胰高血糖素下降，口服血糖4小時(shí)后恢復(fù)正常，繼續(xù)輸注，胰島素水平不再升高，血糖

12、水平亦不再下降因?yàn)镚LP-1半衰期很短（僅2分鐘），限制了應(yīng)用非酒精性脂肪性肝病的診治第25頁非酒精性脂肪性肝病GLP-1之于NAFLD除促進(jìn)胰島素分泌外，還可能激活MAPK（一組進(jìn)化保守絲/蘇氨酸蛋白激酶）路徑，促進(jìn)脂肪酸氧化和逆轉(zhuǎn)肝細(xì)胞脂肪變性；還可能與拖延胃排空和增強(qiáng)自嗜作用相關(guān)當(dāng)前，胰高血糖素樣肽受體激動(dòng)劑（GLP-1R）已進(jìn)入臨床應(yīng)用艾塞那肽、利拉魯肽GLP-1R可減輕體重、改進(jìn) IR 和糖代謝、降低肝臟脂肪積聚、增加組織中TG降解、顯著減弱肝臟過氧化應(yīng)激-炎癥損傷、改進(jìn)肝功效及其纖維化，緩解NAFLD向NASH和肝硬化轉(zhuǎn)變非酒精性脂肪性肝病的診治第26頁非酒精性脂肪性肝病年5月，美

13、國 FDA 正式同意奧貝膽酸用于原發(fā)性膽汁性肝硬化治療奧貝膽酸為半合成鵝去氧膽酸，是法尼醇 X 受體（farnesoid X receptor FXR）強(qiáng)效激動(dòng)劑FXR一個(gè)細(xì)胞核激素受體，廣泛分布于各種組織器官，尤其在小腸、肝臟等器官中高度表示；膽酸是FXR內(nèi)源性配體，大量膽固醇轉(zhuǎn)化為膽汁酸后，激活FXR，負(fù)反饋調(diào)整膽汁酸合成限速酶膽固醇7羥化酶活性，抑制膽汁酸深入合成非酒精性脂肪性肝病的診治第27頁非酒精性脂肪性肝病奧貝膽酸25mg，每日一次，共6周，研究治療 2型糖尿病合并NAFLD病人，結(jié)果顯示，胰島素敏感性有所提升，谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ ALT ）、- 谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（- GT）顯著下降，而谷草

14、轉(zhuǎn)氨酶（AST）無顯著改變，但堿性磷酸酶（AKP）升高，TG下降顯著奧貝膽酸25mg治療NASH 2b 臨床研究，中期（24W）肝臟纖維化、肝氣球樣變性、小葉炎癥等病理指標(biāo)已經(jīng)有顯著改進(jìn)；體重及收縮壓都有所下降非酒精性脂肪性肝病的診治第28頁非酒精性脂肪性肝病奧貝膽酸治療12W后TG下降，但出現(xiàn)LDL-c以及TC顯著升高，HDL-c顯著下降，停藥后均得以恢復(fù)或反彈為此，Intercept企業(yè)就奧貝膽酸對健康人血脂代謝影響進(jìn)行研究，結(jié)果顯示，用藥14天或24天后，奧貝膽酸可降低健康人HDL-c 含量，升高LDL-c含量，但效應(yīng)與劑量（分別采取5mg、10mg、25mg）無關(guān)23%出現(xiàn)瘙癢，或短期使用止癢藥，或停用非酒精性脂肪性肝病的診治第29頁非酒精性脂肪性肝病小 結(jié)非酒精性脂肪性肝病的診治第30頁