腦常染色體顯性遺傳腦動(dòng)脈病伴皮層下梗死和白質(zhì)腦病

1、腦常染色體顯性遺傳腦動(dòng)脈病伴皮層下梗死和白質(zhì)腦病腦常染色體顯性遺傳腦動(dòng)脈病伴皮層下梗死和白質(zhì)腦病第1頁(yè)常染色體顯性遺傳性腦動(dòng)脈病伴有皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病cerebral autosomal dominant arteri-opathy with subcortical infarcts and leucoencepha-lopathy (CADASIL) 腦常染色體顯性遺傳腦動(dòng)脈病伴皮層下梗死和白質(zhì)腦病第2頁(yè)研究歷史回顧本病首先報(bào)道發(fā)生在歐洲家族1993年后在美洲、非洲及亞洲亦有家族病例報(bào)道1993年Tournier-Lasserve提出CADASIL病概念1994年5月在法國(guó)巴黎召開了第一屆

2、國(guó)際CADASIL病會(huì)議我國(guó)于年報(bào)道本病病例, 發(fā)覺(jué)CADASIL家系已經(jīng)到達(dá)20多個(gè)腦常染色體顯性遺傳腦動(dòng)脈病伴皮層下梗死和白質(zhì)腦病第3頁(yè)概 述是一個(gè)非動(dòng)脈硬化性及非淀粉樣血管病性腦血管病常染色體顯性遺傳性微小動(dòng)脈病,致病基因定位于19p12Notch3基因以中青年起病、重復(fù)發(fā)作皮質(zhì)下梗死、偏頭痛發(fā)作、血管性癡呆等為臨床特征臨床表現(xiàn)類似Binswanger病，無(wú)高血壓病史腦常染色體顯性遺傳腦動(dòng)脈病伴皮層下梗死和白質(zhì)腦病第4頁(yè)臨床特點(diǎn)重復(fù)發(fā)作腦缺血性小卒中進(jìn)行性或階梯樣發(fā)展智能減退以及精神異常，最終進(jìn)展為癡呆疾病早期出現(xiàn)經(jīng)典偏頭痛眼底檢驗(yàn):可直接觀察到彌漫性視網(wǎng)膜動(dòng)脈狹窄頭顱MRI檢驗(yàn):中發(fā)覺(jué)

3、腦深部白質(zhì)和灰質(zhì)核團(tuán)腔隙性腦梗死以及白質(zhì)腦病,其中顳極白質(zhì)損害最為特征性腦常染色體顯性遺傳腦動(dòng)脈病伴皮層下梗死和白質(zhì)腦病第5頁(yè)眼底檢驗(yàn):可直接觀察到彌漫性視網(wǎng)膜動(dòng)脈狹窄腦常染色體顯性遺傳腦動(dòng)脈病伴皮層下梗死和白質(zhì)腦病第6頁(yè)頭顱MR I檢驗(yàn):發(fā)覺(jué)腦深部白質(zhì)和灰質(zhì)核團(tuán)腔隙性腦梗死以及白質(zhì)腦病,其中顳極白質(zhì)損害最為特征性腦常染色體顯性遺傳腦動(dòng)脈病伴皮層下梗死和白質(zhì)腦病第7頁(yè)臨床表現(xiàn)平均發(fā)病年紀(jì)45歲不一樣家族發(fā)病年紀(jì)范圍變異在40-68歲，發(fā)病年紀(jì)差異較大病程10-30年平均死亡年紀(jì)65歲，范圍可介于30-80歲腦常染色體顯性遺傳腦動(dòng)脈病伴皮層下梗死和白質(zhì)腦病第8頁(yè)腦缺血發(fā)作 重復(fù)發(fā)作腦卒中或TIA

4、s 從TIA到完全性中風(fēng) 主要為皮質(zhì)下梗死 2/3患者表現(xiàn)為純運(yùn)動(dòng)、輕偏癱、共濟(jì)失調(diào)、純感覺(jué)、感覺(jué)運(yùn)動(dòng)等經(jīng)典腔隙梗死 40%患者臨床只表現(xiàn)為單一腦缺血 腦常染色體顯性遺傳腦動(dòng)脈病伴皮層下梗死和白質(zhì)腦病第9頁(yè) 癡 呆 見(jiàn)于2/3患者發(fā)病年紀(jì)較晚，平均40-70歲，至65歲時(shí)，80%患者有癡呆表現(xiàn)，90%患者同時(shí)合并有重復(fù)中風(fēng)發(fā)作致使認(rèn)知功效障礙呈階梯式進(jìn)展惡化癡呆診療符合血管性癡呆診療標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)知功效障礙呈皮層下型，以額葉癥狀和記憶障礙突出 腦常染色體顯性遺傳腦動(dòng)脈病伴皮層下梗死和白質(zhì)腦病第10頁(yè)偏頭痛 可作為本病首發(fā)癥狀，易被誤診先兆性偏頭痛發(fā)作是最早臨床表現(xiàn)（約占20%-30%患者） 平均發(fā)病年

5、紀(jì)30歲，多見(jiàn)于20歲前先兆癥狀多為視覺(jué)、感覺(jué)等，基底動(dòng)脈型、偏癱型、延遲性先兆型發(fā)生率亦很高 腦常染色體顯性遺傳腦動(dòng)脈病伴皮層下梗死和白質(zhì)腦病第11頁(yè)情緒障礙 20%患者有情緒障礙多表現(xiàn)為嚴(yán)重抑郁或抑郁-躁狂對(duì)治療反應(yīng)不佳發(fā)病機(jī)制不詳，可能和基底節(jié)及額葉皮質(zhì)病變相關(guān)腦常染色體顯性遺傳腦動(dòng)脈病伴皮層下梗死和白質(zhì)腦病第12頁(yè)其 他 6%-7%患者有全身和泛化性癲癎發(fā)作耳聾、腦神經(jīng)麻痹脊髓和肌肉疾患亦有報(bào)道腦常染色體顯性遺傳腦動(dòng)脈病伴皮層下梗死和白質(zhì)腦病第13頁(yè)影像學(xué)表現(xiàn)MRI 類似Binswanger病表現(xiàn)腦室周圍白質(zhì)、小腦中腳、基底節(jié)區(qū)和丘腦部位多發(fā)性小線狀、點(diǎn)狀病灶、可在皮質(zhì)下對(duì)稱融合成片

6、腦常染色體顯性遺傳腦動(dòng)脈病伴皮層下梗死和白質(zhì)腦病第14頁(yè)影像學(xué)表現(xiàn)MRI MRI其它區(qū)域白質(zhì)亦可見(jiàn)廣泛高信號(hào)尤其在側(cè)腦室旁和半卵圓中心區(qū)腦常染色體顯性遺傳腦動(dòng)脈病伴皮層下梗死和白質(zhì)腦病第15頁(yè)影像學(xué)表現(xiàn)MRI 隨年紀(jì)增加，異常范圍擴(kuò)充增多可累及全部腦白質(zhì)，雙側(cè)顳極腦干白質(zhì)亦可受累，主要局限在腦橋小腦不受累 腦常染色體顯性遺傳腦動(dòng)脈病伴皮層下梗死和白質(zhì)腦病第16頁(yè)影像學(xué)表現(xiàn)腦常染色體顯性遺傳腦動(dòng)脈病伴皮層下梗死和白質(zhì)腦病第17頁(yè)5 個(gè)CADA S IL 家族核磁共振改變先證者1頭部MRI 顯示雙側(cè)顳極呈等T 1長(zhǎng)T2 信號(hào)改變北京大學(xué)第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科張巍、袁云等；中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志 年4 月腦常

7、染色體顯性遺傳腦動(dòng)脈病伴皮層下梗死和白質(zhì)腦病第18頁(yè)雙側(cè)大腦半球多灶性或彌漫性白質(zhì)疏松先證者1頭部MRI顯示雙側(cè)額、頂、枕以及側(cè)腦室旁白質(zhì)出現(xiàn)多灶性等T 1和長(zhǎng)T2信號(hào)左側(cè)丘腦、雙側(cè)基底節(jié)、外囊和胼胝體體部多發(fā)性腔隙性腦梗死頭部MRA檢驗(yàn)無(wú)異常腦常染色體顯性遺傳腦動(dòng)脈病伴皮層下梗死和白質(zhì)腦病第19頁(yè)先證者3頭部MRI顯示雙側(cè)丘腦、基底節(jié)、外囊和胼胝體體部多發(fā)腔隙性腦梗死雙側(cè)顳極等T1 稍長(zhǎng)T2 信號(hào), 雙側(cè)額、頂、枕部以及腦室旁白質(zhì)多灶性等T 1和長(zhǎng)T2 信號(hào)頭部MRA檢驗(yàn)未見(jiàn)異常雙側(cè)丘腦、基底節(jié)、外囊和胼胝體體部多發(fā)腔隙性腦梗死腦常染色體顯性遺傳腦動(dòng)脈病伴皮層下梗死和白質(zhì)腦病第20頁(yè)病理學(xué)表

8、現(xiàn) CADASIL為全身性血管病,但以腦血管受損為主 表現(xiàn)以非動(dòng)脈硬化性、非淀粉樣血管病性血管所致皮質(zhì)下多發(fā)性梗死灶和彌漫性腦白質(zhì)異常為特征 半球白質(zhì)出現(xiàn)彌漫性脫髓鞘，在兩個(gè)半球?qū)ΨQ分布，以額葉、頂葉、枕葉最顯著基底節(jié)、丘腦、中腦、腦橋均可見(jiàn)深部多發(fā)性小梗死灶 腦常染色體顯性遺傳腦動(dòng)脈病伴皮層下梗死和白質(zhì)腦病第21頁(yè)病理及發(fā)病機(jī)制小動(dòng)脈病變是本病主要致病機(jī)制 腦白質(zhì)、基底節(jié)、丘腦穿通支小動(dòng)脈廣泛變性，表現(xiàn)為小動(dòng)脈內(nèi)膜下纖維增生和透明樣變性，小動(dòng)脈壁向心性增厚伴動(dòng)脈中層廣泛嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)和壁間水腫，可累及血管周圍間隙腦常染色體顯性遺傳腦動(dòng)脈病伴皮層下梗死和白質(zhì)腦病第22頁(yè)病理及發(fā)病機(jī)制小動(dòng)脈中

9、層可見(jiàn)periodic acid-Schiff(PAS)陽(yáng)性物質(zhì)沉積及有抗彈力蛋白單抗陽(yáng)性反應(yīng)這些改變干擾BBB完整性，使血管受損腦常染色體顯性遺傳腦動(dòng)脈病伴皮層下梗死和白質(zhì)腦病第23頁(yè)病理及發(fā)病機(jī)制超微結(jié)構(gòu)研究顯示:小動(dòng)脈內(nèi)膜、基底層正常，中層顯著增厚，沉積物中含有膠原、彈性碎片，存在特征顆粒性電子致密嗜餓物質(zhì)（granular electron dense osmiophilic material,GOM）特征性血管病理改變約半數(shù)患者此種GOM 在腦外血管和皮膚活檢中也可見(jiàn)到，外周活檢對(duì)診療本病含有較必定價(jià)值腦常染色體顯性遺傳腦動(dòng)脈病伴皮層下梗死和白質(zhì)腦病第24頁(yè)微動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞表面出現(xiàn)G

10、OM腦常染色體顯性遺傳腦動(dòng)脈病伴皮層下梗死和白質(zhì)腦病第25頁(yè)其它試驗(yàn)室檢驗(yàn) CSF檢驗(yàn)：個(gè)別病人蛋白含量可輕度升高，與腦內(nèi)小血管受損而致BBB壞相關(guān) SPECT檢驗(yàn)：可出現(xiàn)與MRI顯示病損區(qū)域相同區(qū)域低灌注現(xiàn)象 腦常染色體顯性遺傳腦動(dòng)脈病伴皮層下梗死和白質(zhì)腦病第26頁(yè)診 斷病理和基因檢驗(yàn)是診療CADASIL金標(biāo)準(zhǔn)臨床表現(xiàn)和家族史是疾病診療基礎(chǔ)MRI檢驗(yàn)發(fā)覺(jué)對(duì)稱性顳極白質(zhì)損害對(duì)診療含有較高提醒意義病理檢驗(yàn):血管平滑肌細(xì)胞表面GOM,或Notch3蛋白免疫組化染色展現(xiàn)陽(yáng)性未發(fā)覺(jué)經(jīng)典病理改變需行基因檢驗(yàn):Notch3基因突變腦常染色體顯性遺傳腦動(dòng)脈病伴皮層下梗死和白質(zhì)腦病第27頁(yè)CADASIL診療流

11、程圖腦常染色體顯性遺傳腦動(dòng)脈病伴皮層下梗死和白質(zhì)腦病第28頁(yè)CADAS IL診療標(biāo)準(zhǔn)腦常染色體顯性遺傳腦動(dòng)脈病伴皮層下梗死和白質(zhì)腦病第29頁(yè)判別診療與有相同臨床及影像學(xué)表現(xiàn)疾病判別： Binswanger病有顯著高血壓病史；無(wú)對(duì)應(yīng)遺傳家族史及特征性病理改變Notch3基因分析可助判別診療 腦常染色體顯性遺傳腦動(dòng)脈病伴皮層下梗死和白質(zhì)腦病第30頁(yè)判別診療家族性偏癱性偏頭痛有相同臨床表現(xiàn)，CADASIL能夠家族性偏頭痛作為早期癥狀對(duì)此兩病關(guān)系尚待明確，當(dāng)前分子遺傳學(xué)研究不能證實(shí)二者間聯(lián)絡(luò) 腦常染色體顯性遺傳腦動(dòng)脈病伴皮層下梗死和白質(zhì)腦病第31頁(yè)判別診療腦淀粉樣血管病發(fā)病較晚，以皮層區(qū)為主病理學(xué)及影

12、像學(xué)研究可作區(qū)分腦常染色體顯性遺傳腦動(dòng)脈病伴皮層下梗死和白質(zhì)腦病第32頁(yè)判別診療多發(fā)性硬化（MS）盡管有相同腦影像學(xué)表現(xiàn)但MS臨床病程及好發(fā)臨床癥狀不一樣于CADASIL 普通不出現(xiàn)雙側(cè)顳極白質(zhì)損害90%患者腦脊液出現(xiàn)寡克隆區(qū)帶陽(yáng)性外周血管無(wú)異常改變腦常染色體顯性遺傳腦動(dòng)脈病伴皮層下梗死和白質(zhì)腦病第33頁(yè)判別診療線粒體疾病如伴乳酸中毒及卒中樣發(fā)作線粒體腦肌病（MBLAS）多在兒童至中年期發(fā)病，可出現(xiàn)腦卒中、癲癇發(fā)作、偏頭痛等，血、CSF中乳酸含量增高病理學(xué)及分子遺傳學(xué)研究可資區(qū)分 腦常染色體顯性遺傳腦動(dòng)脈病伴皮層下梗死和白質(zhì)腦病第34頁(yè)判別診療Alzheimer病表現(xiàn)為進(jìn)行性癡呆，無(wú)卒中發(fā)作影像學(xué)檢驗(yàn)即可判別 腦常染色體顯性遺傳腦動(dòng)脈病伴皮層下梗死和白質(zhì)腦病第35頁(yè)中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎原發(fā)性和繼發(fā)性兩大類型：原發(fā)性:多散發(fā),各個(gè)年紀(jì)均可發(fā)病,主要癥狀包含認(rèn)知障礙、頭痛和癲發(fā)作繼發(fā)性:多出現(xiàn)