4-簡要-乳腺癌新輔助化療

1、乳腺癌新輔助化療廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院第一頁，共六十六頁。世界乳腺癌新輔助化療鼻組Gabriel Hortobagyi, MD加布里埃爾.霍爾托巴吉博士 Professor of MedicineNellie B. Connally Chair in Breast CancerChairman, Department of Breast Medical OncologyDirector, Multidisciplinary Breast Cancer Research Program 曾任國際乳腺疾病協(xié)會(huì)主席1976年開始供職于美國MD Anderson腫瘤中心，畢生從事乳腺癌化療和內(nèi)科治療

2、的研究。1997年Brinker國際臨床研究獎(jiǎng)1997外科協(xié)會(huì)獎(jiǎng)?wù)翽eter Freyer 獎(jiǎng)?wù)卤鶏u 1999年獲得Vermeille 獎(jiǎng)?wù)碌诙?，共六十六頁。綱 要新輔助化療的含義新輔助化療的意義新輔助化療的依據(jù)新輔助化療的優(yōu)點(diǎn)新輔助化療的缺點(diǎn)新輔助化療禁忌癥新輔助化療適應(yīng)癥新輔助化療的實(shí)踐新輔助化療的展望第三頁，共六十六頁。新輔助化療含義 neo-chemotherapy primary chemotherapy, induction chemotherapy preoperative chemotherapy 未發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移在局部治療前進(jìn)行的化療初始化療或誘導(dǎo)化療或術(shù)前化療第四頁，共六十

3、六頁。新輔助化療意義乳腺癌是一種全身性疾病手術(shù)和放療均為局部治療治療失敗的原因?yàn)槟[瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移縮小病灶，爭取手術(shù)，希望治愈。第五頁，共六十六頁。治療失敗的原因?yàn)槟[瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移手術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移傳統(tǒng)的乳腺癌綜合治療將化療推遲了14個(gè)月將致使腫瘤細(xì)胞倍增約5次，腫瘤負(fù)荷增加約2個(gè)對數(shù)值，產(chǎn)生突變的耐藥細(xì)胞的危險(xiǎn)性增加5%95%。第六頁，共六十六頁。新輔助化療依據(jù) 實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)腫瘤2cm，腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移危險(xiǎn)性60%，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移危險(xiǎn)性50%；C3H乳腺癌模型中，原發(fā)灶切除24小時(shí)后，轉(zhuǎn)移灶生長加速；腫瘤體積越大，耐藥細(xì)胞數(shù)越多。 第七頁，共六十六頁。新輔助化療優(yōu)點(diǎn)NCT可縮小腫瘤，增加保乳手術(shù)的時(shí)機(jī)；NCT可

4、降低臨床分期和/或病理分期；NCT可消滅或抑制微轉(zhuǎn)移灶,防止或降低術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移,提高患者的生存率和生存時(shí)間； NCT可作為直接的抗癌藥物體內(nèi)藥敏實(shí)驗(yàn)；NCT可防止耐藥細(xì)胞株的形成；第八頁，共六十六頁。新輔助化療缺點(diǎn)假設(shè)NCT無效,由于手術(shù)治療時(shí)間的推延,可使某些原本可經(jīng)手術(shù)切除的腫瘤變?yōu)椴荒芮谐?。可使腫瘤的真正病理分期變得模糊不清,而影響腫瘤的臨床分期、治療以及療效的評價(jià)。戲劇般的臨床反響可能會(huì)造成某些預(yù)后因素信息的喪失,如淋巴結(jié)狀況與腫瘤大小, 有可能導(dǎo)致治療不當(dāng),如施行并不適宜的保守治療,或使某些不適合保守手術(shù)治療的患者接受了保守手術(shù)治療。第九頁，共六十六頁。新輔助化療缺點(diǎn)NCT僅能使局

5、部患者的長期OS和RFS或DFS延長。對LABC患者，NCT治療降期后行保乳術(shù)后，隨著術(shù)后時(shí)間的延長，局部復(fù)發(fā)率有可能增高 。第十頁，共六十六頁。新輔助化療禁忌癥第十一頁，共六十六頁。新輔助化療適應(yīng)癥第十二頁，共六十六頁。第十三頁，共六十六頁。第十四頁，共六十六頁。術(shù)前新輔助化療方面NCCN 2007年在2006年上所做的修改指南認(rèn)為列為術(shù)后輔助治療的方案同樣可以用于術(shù)前新輔助治療。在輔助治療中對于HER2陽性的病人加上trastuzumab可以增加療效。 不少術(shù)前化療方案正在研究中。術(shù)前的新輔助治療慢慢成為熱點(diǎn)! 說明：根本按照NCCN相對 2.2006舊版的2007.1新版的Summary

6、 of the Breast Cancer Guidelines Updates翻譯而來第十五頁，共六十六頁。新輔助化療的實(shí)踐新輔助化療方案新輔助化療療程新輔助化療具體應(yīng)用新輔助化療本卷須知第十六頁，共六十六頁。新輔助化療方案第十七頁，共六十六頁。新輔助化療方案第十八頁，共六十六頁。新輔助化療方案第十九頁，共六十六頁。新輔助化療方案第二十頁，共六十六頁。新輔助化療本卷須知第二十一頁，共六十六頁。新輔助化療療程46周期第二十二頁，共六十六頁。第二十三頁，共六十六頁。新輔助化療具體應(yīng)用乳腺癌單藥療效乳腺癌經(jīng)典新輔助化療方案乳腺癌常用新輔助化療方案第二十四頁，共六十六頁。乳腺癌單藥化療有效率 Fir

7、st-Line Second-Line環(huán)磷酰胺 22 - 34% 25%甲氨喋呤 23 -34% 18%氟尿嘧啶 10 - 26% 10-22%阿霉素40 - 50%32 - 36%表阿霉素52 - 68% 28%紫杉醇 29 - 63%19 - 57%多西紫杉醇47 - 65%39 - 58% 卡培他濱 25% 20 - 27%吉西他濱 23 - 37%13 - 41%去甲長春花堿40 - 44%17 - 36%曲妥珠單抗 15 - 44%41 - 56%第二十五頁，共六十六頁。確定新輔助化療方案的經(jīng)典臨床試驗(yàn)NSABP B-18 TAX 301NSABP B-27第二十六頁，共六十六頁。N

8、SABP B-18 蒽環(huán)類阿霉素新輔助化療乳腺癌的隨機(jī)研究 1988年10月17日至1993年4月30日。1523例I期T1-3、N0-1、M0乳腺癌患者。新輔助化療方案AC = 阿霉素 60 mg/m2 ,D1 、 環(huán)磷酰胺 600 mg/m2 ,D1第二十七頁，共六十六頁。NSABP B-18 方案ACx 4手術(shù)手術(shù)ACx 4I期B CFisher B, et al. Effect of preoperative chemotherapy on the outcome of women with operable breast cancer. J Clin Oncol,1998,16(8)

9、:2672-2685. 第二十八頁，共六十六頁。NSABP B-18 5年、9年隨訪結(jié)果5年隨訪的結(jié)果新輔助化療組 cCR36%，cPR44%，pCR26%。1兩組的DFS和OS沒有顯著性差異。2cCR與cPR和cNR比DFS 明顯提高，但OS提高不顯著。腋淋巴結(jié)陰性的比例87%顯著高于術(shù)后化療組。3pCR的患者中，DFS和OS與pINV、cPR和cNR相比都有顯著的提高。 9年隨訪的結(jié)果1 cCR與cPR和cNR的患者，其總生存率、無疾病生存率和無復(fù)發(fā)生存率的差異都具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義OS：P=0.005；DFS：P=0.0008；RFS：P=0.0002，2 pCR的預(yù)后最好，NR最差。第二十九

10、頁，共六十六頁。NSABP B-18 結(jié)論1臨床I期和期的乳腺癌患者，術(shù)前化療與術(shù)后化療同樣有效。2術(shù)前化療能增加保乳手術(shù)的時(shí)機(jī)。3術(shù)前化療達(dá)pCR的患者能顯著提高DFS和OS 。4腫瘤對術(shù)前化療的反響可以用作預(yù)測患者預(yù)后的指標(biāo)。第三十頁，共六十六頁。TAX 301方案紫杉類泰素帝新輔助化療乳腺癌的隨機(jī)研究 1988年10月17日至1993年4月30日。162例局部晚期T3，T4或N2乳腺癌患者 新輔助化療方案CVAP = 環(huán)磷酰胺 1000 mg/m2 、阿霉素 50 mg/m2、 長春新堿 1.5 mg/m2、氫化可的松40mg5天)TAT =多西紫杉醇 100mg/m2第三十一頁，共六十

11、六頁。 TAX 301方案TAT x 4局部晚期的乳腺癌患者隨機(jī) 化TAT x 4 CVAP x 4所有化療無效的患者，接受4個(gè)周期的TAT化療 CVAPx 4 有效無效N=102 N=145 2003年 第26屆圣安東尼奧乳腺癌大會(huì) Hutcheon et al第三十二頁，共六十六頁。TAX 301 65個(gè)月隨訪結(jié)果在接受8周期化療患者中，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：TAT組與CVAP組臨床有效率分別為94%、64%(p=0.001)，病理CR率分別為34、16%(P0.04)。中位隨訪67月，TAT組與CVAP組的生存率分別為93%、78%(P0.04)，死亡病例數(shù)分別為4例、12例。 第三十三頁，共六十六

12、頁。TAX 301-結(jié)論該研究第1次證明了加TAT新輔助化療可顯著提高病理CR率。證明了加TAT新輔助化療可顯著提高5年生存率！第三十四頁，共六十六頁。NSABP B-27 蒽環(huán)類紫杉類AC-TXT-新輔助化療乳腺癌的隨機(jī)研究 1995年2000年，2411例可手術(shù)的乳腺癌患者納入研究，研究將患者隨機(jī)分為3組。 術(shù)前AC 4 手術(shù)(Group I) 術(shù)前AC 4 T 4 手術(shù)(Group II), 術(shù)前AC 4 手術(shù) 術(shù)后T 4 (Group III). 新輔助化療方案TXT = 多西紫杉醇 100mg/m2AC = 阿霉素 60 mg/m2、 環(huán)磷酰胺 600 mg/m2第三十五頁，共六十六

13、頁。NSABP B-27 方案TXTx 4ACx 4手術(shù)Bear HD, Anderson S J Clin Oncol. 2006 May 1;24(13):2022-27. Epub 2006 Apr 第三十六頁，共六十六頁。pCR Group I 12.8%; II 26.1%; III 14.3%各治療組間OSP=.53-.56和DFS P=.06沒有區(qū)別。Group II 較Group I 減少RFS 。Group II /III較 Group I 顯著減少局部復(fù)發(fā)， P= .0014 pCR vs Non-pCR:顯著改善DFS和OS,P=.0001。無論那一個(gè)治療組，pCR的DF

14、S都顯著優(yōu)于Non-pCR, P.00000001淋巴結(jié)狀態(tài)可以預(yù)測DFS和OS，且與治療后是否pCR無關(guān)。NSABP B-27 68.5個(gè)月隨訪結(jié)果第三十七頁，共六十六頁。NSABP B-27 結(jié)論新輔助化療獲得pCR的患者，其DFSHR為0.45，P0.01和OSHR為0.33，P P every 3 weeksAC vsAC - P every 3 weeksAC - P or A - P - Cevery 3weeksvsAC - P or A - P - Cevery 2 weeksDAC vs FAC every 3 weeksSuperior ArmAC - PAC - PAC

15、- P or A - P - C every 2 weeksDACDFS Hazard Ratio0.83(P = .0098)0.83(P = 0.008)0.74(P = .01)0.68(P = .0002)Death Hazard Ratio0.82(P = .0098)NS0.69(P = .013)0.76(P = .049)A, doxorubicin; C, cyclophosphamide; D, docetaxel; F, 5-fluorouracil; P, paclitaxel; DFS, disease-free survival; NS, not significa

16、nt. P values based upon Cox model.紫杉類在乳腺癌輔助治療中的地位第四十三頁，共六十六頁。紫杉類和蒽環(huán)類序貫為優(yōu)紫杉類和蒽環(huán)類序貫應(yīng)用有更高的病理緩解率24%pCR和30%的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)陰 Minton SE, , et al: sequential doxorubicin and docetaxel Breast Cancer Res Treat ,2001,69:300 (abstr 514). 第四十四頁，共六十六頁。紫杉類和蒽環(huán)類劑量密集方案為優(yōu)紫杉醇與蒽環(huán)類藥的劑量密集方案優(yōu)于傳統(tǒng)的3周方案。劑量密集療法有較高的pCR率 。Untch M, et al:

17、Dose-dense sequential epirubicin-paclitaxel Proc Am Soc Clin Oncol,2002,21:34a (abstr 133) 第四十五頁，共六十六頁。紫杉類和蒽環(huán)類周療法為優(yōu)紫杉類和蒽環(huán)類周療法優(yōu)于3周療法pCR率28%比13.7%Green MC, et al: Weekly (wkly) paclitaxel (P) followed by FAC. Proc Am Soc Clin Oncol, 2002,21:35a 第四十六頁，共六十六頁。國內(nèi)常用新輔助化療方案北京上海天津其他第四十七頁，共六十六頁。歐陽濤 北京大學(xué)臨床腫瘤學(xué)院

18、CEFci方案或CTFci方案李金鋒,歐陽濤,王天峰,解云濤,林本耀. 局部進(jìn)展期及較大乳腺癌的保乳治療J. 中華外科雜志,2005,(15). 第四十八頁，共六十六頁。CEFci方案5-FU, 200 mg/m2, d1d28采用鎖骨下靜脈穿刺置管,便攜式微型輸注泵持續(xù)小劑量靜滴給藥;CTX, 500 mg/m2, d1、d8;(靜滴)EPI, 50mg mg/m2, d1、d8, (靜滴) 28 d為1周期化療時(shí)間為18周期,平均37個(gè)周期。第四十九頁，共六十六頁。CTFci方案5-FU, 200 mg/m2, d1d28采用鎖骨下靜脈穿刺置管,便攜式微型輸注泵持續(xù)小劑量靜滴給藥;CTX,

19、 500 mg/m2, d1、d8;(靜滴)THP, 35mg mg/m2, d1、d8, (靜滴) 28 d為1周期化療時(shí)間為18周期,平均37個(gè)周期。第五十頁，共六十六頁。沈坤煒、邵志敏、沈鎮(zhèn)宙 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院NE方案陳燦銘,沈坤煒,. 長春瑞濱和表阿霉素聯(lián)合新輔助化療方案治療局部晚期乳腺癌的臨床研究J. 中華外科雜志,2006,(11). 第五十一頁，共六十六頁。NE方案NVB, 25 mg/m2, d1、d8, 靜脈推注 ;EPI, 60 mg/m2, d1，(靜脈推注 ) 21 d為1周期化療時(shí)間為3周期第五十二頁，共六十六頁。乳腺癌治療指南2006天津醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺

20、腫瘤防治研究中心新輔助化療, 選用蒽環(huán)類首選和紫杉類方案，對蒽環(huán)類或紫杉類無效或不能手術(shù)的，可嘗試諾維本鉑類或諾維本希羅達(dá)等的方案。新輔助化療治療周期不少于3-4個(gè)周期。第五十三頁，共六十六頁。乳腺癌 新輔助化療 小結(jié)目前“標(biāo)準(zhǔn)新輔助化療方案紫杉類藥物+蒽環(huán)類為根底的方案但約有30%的患者無效第五十四頁，共六十六頁。蒽環(huán)類耐藥乳腺癌新輔助化療方案 X-RT方案 M. F. et al. Paper presented at:41th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology,2005,Orlando, Florida

21、. Abstract 698. 第五十五頁，共六十六頁。X-RT方案放療200cGy/d 5w total dose 50Gy，X 850mg/m2 bid orally d114，q3w for 2 cycles。入組24例患者，炎性乳腺癌占21%；2例排除，18例75%手術(shù)治療，4例未能手術(shù)。腫塊平均縮小33%，4例到達(dá)pCR17% 第五十六頁，共六十六頁。聯(lián)合靶向治療的新輔助化療第五十七頁，共六十六頁。Her-2/neu Her-2/neuC-erbB2是一種原癌基因，該基因與乳腺癌細(xì)胞增殖有關(guān)。 大約2530%的乳腺癌病人伴有Her-2/neu的過度表達(dá)。 Her-2過度表達(dá)的乳腺癌患者生存期短，并對某些化療藥物耐藥。 第五十八頁，共六十六頁。BrUOG研究 2003-2004年48例可手術(shù)或局部晚期乳腺癌入選L. M. Ries,et al. Neoadjuvant q4week carboplatin and weekly paclitaxel + trastuzumab :,ASCO 2005 Abstract 759 第五十