循證醫(yī)學(xué)第八章9-29meta分析

1、第八章 Meta分析在循證醫(yī)學(xué)實踐中的應(yīng)用鄭大二附院馬曉英第八章 Meta分析在循證醫(yī)學(xué)實踐中的應(yīng)用第一節(jié) Meta分析的概念第二節(jié) 設(shè)計Meta分析的計劃書第三節(jié) Meta分析的統(tǒng)計分析過程第四節(jié) 固定效應(yīng)與隨機效應(yīng)模型第五節(jié) Meta分析的結(jié)果評價要點Meta分析與系統(tǒng)評價主要原則、步驟有很多相同地方固定、隨機效應(yīng)模型是一種統(tǒng)計模型，計算就是一種代數(shù)過程固定效應(yīng)模型和隨機效應(yīng)模型區(qū)別在于對權(quán)重系數(shù)取值不同，隨機效應(yīng)模型應(yīng)用方差分解思想第八章第二節(jié) Meta分析的概念概念： 是對目的相同、性質(zhì)相近的多個醫(yī)學(xué)研究所進行地一種定量綜合分析，不是一種簡單的統(tǒng)計方法，是包括提出研究問題、制定納入和排

2、除標(biāo)準(zhǔn)、檢索相關(guān)研究、匯總基本信息、綜合分析并報告結(jié)果等在內(nèi)的一系列過程，有時又稱薈萃分析。目的： 通過增大樣本含量，減少隨機誤差所致的差異，借以增大檢驗效能； 探討多個研究結(jié)果間的異質(zhì)性，實現(xiàn)不一致研究結(jié)果間的定量綜合； 增加效應(yīng)量的估計精度，如能對某個研究因素是否為一個危險因素提供更準(zhǔn)確地效應(yīng)評估等。第八章第二節(jié) Meta分析的計劃書一般步驟：（一）提出問題及立題： 要求定義清楚、重點突出。可以是一個具體臨床問題，也可以是臨床診治的某一方面或部分。 因為高質(zhì)量的Meta分析必須采用系統(tǒng)分析的方法，減少偏倚和誤差的影響。所以Meta分析和系統(tǒng)評價提出問題及立題與系統(tǒng)評價相似。為了避免重復(fù)，在

3、確定題目前要進行全面系統(tǒng)的檢索，了解這個問題的系統(tǒng)評價和meta分析是否存在，如果有，質(zhì)量如何，是否過時？ 一般來說，研究題目應(yīng)符合FINER標(biāo)準(zhǔn)(可行，有趣，新穎，符合倫理，有意義) Meta分析和系統(tǒng)評價要解決的問題相對專一，因此要求原始資料的研究方案、研究對象、干預(yù)措施相似或相同。第八章 第二節(jié) Meta分析的計劃書一般步驟：（二）檢索所有相關(guān)的研究文獻(xiàn)（要求查新和查全結(jié)合）要求包括公開發(fā)表和未公開發(fā)表的文獻(xiàn)。檢索質(zhì)量非常關(guān)鍵，最后會影響Meta分析的效度（真實性）。注意查全與查新結(jié)合。建立全面地檢索策略。避免偏倚（如發(fā)表偏倚、選擇性偏倚、語種偏倚）。思路：查閱個人文檔 找一篇符合納入標(biāo)

4、準(zhǔn)的原始文獻(xiàn)和一篇相關(guān)綜述，從這兩篇文章的題目和摘要中找出索引詞（關(guān)鍵詞）。檢索適當(dāng)?shù)碾娮游墨I(xiàn)數(shù)據(jù)庫 找到關(guān)鍵詞，設(shè)計檢索公式，檢索文獻(xiàn)；瀏覽文獻(xiàn)，尋找新的關(guān)鍵詞，重復(fù)檢索，直到?jīng)]有新的文獻(xiàn)出現(xiàn)為止。用修改好的最后檢索公式檢索整個數(shù)據(jù)庫。對檢索到的文獻(xiàn)進行評價，選擇符合納入標(biāo)準(zhǔn)的原始文獻(xiàn)?？梢钥紤]從會議論文集、畢業(yè)論文、專著、政府工作報告等獲取資料。第八章第二節(jié) Meta分析的計劃書一般步驟：（三）篩選符合納入標(biāo)準(zhǔn)的所有相關(guān)研究并逐一進行研究質(zhì)量評價： 根據(jù)目的，確定納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，將篩選出的文獻(xiàn)，應(yīng)用臨床流行病學(xué)的方法和原則，嚴(yán)格評價原始文獻(xiàn)的研究質(zhì)量和結(jié)果真實性。 納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)是根據(jù)

5、研究問題及構(gòu)成要素來制定的，主要包括： 研究的設(shè)計方案、研究對象、干預(yù)措施或暴露因素、主要研究結(jié)果、對照、隨機化、盲法、樣本率、隨診率、隨診時間、研究的年代、研究多次發(fā)表等。 選擇文獻(xiàn)分三步：初篩、閱讀全文、與作者聯(lián)系。 決定納入或去除文獻(xiàn)時候難免出現(xiàn)分歧，討論或請第三方解決。最后，一定要詳細(xì)記錄文獻(xiàn)被去除的原因，以便讀者判斷該系統(tǒng)評價的結(jié)論是否客觀，是否適用于他們的實踐。第八章第二節(jié) Meta分析的計劃書一般步驟：（三）逐一進行研究質(zhì)量評價：即對臨床試驗在設(shè)計、實施和分析過程中產(chǎn)生的偏倚和隨機誤差進行評估。臨床試驗的偏倚： 選擇偏倚-主要控制措施是采用嚴(yán)格隨機方法選擇和分配研究對象并對隨機方

6、案施行盲法。 實施偏倚-控制措施采用標(biāo)準(zhǔn)治療方案及對研究對象和干預(yù)措施采用盲法。 隨訪偏倚-盡量獲取失訪者的信息，并采用適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計方法處理減少影響。 測量偏倚-采用統(tǒng)一、標(biāo)準(zhǔn)化的測量方法及施行盲法。評價文獻(xiàn)的質(zhì)量：清單或量表法。方法很多，有爭議。第八章第二節(jié) Meta分析的計劃書一般步驟：（四）收集與提取必要的數(shù)據(jù)信息： 從公開發(fā)表文獻(xiàn)中或從研究者處全面系統(tǒng)收集信息。要全面。包括原始文獻(xiàn)中的結(jié)果數(shù)據(jù)、圖表等。有時還可使用政府部門的報表、年鑒等相關(guān)信息。數(shù)據(jù)信息應(yīng)包括樣本量、分析過程及方法、研究設(shè)計方案、發(fā)表年份，試驗?zāi)攴荨⒀芯康攸c、質(zhì)控措施、研究質(zhì)量評價等內(nèi)容。第八章第二節(jié) Meta分析的計劃

7、書一般步驟：（五）制定綜合定量分析與內(nèi)容的框架圖：包括比較目的？主要指標(biāo)？結(jié)果相似性？效應(yīng)量的表達(dá)方式？第八章第二節(jié) Meta分析的計劃書一般步驟：（六）繪制森林圖： 森林圖是由多個原始文獻(xiàn)的效應(yīng)量及其95%可信區(qū)間繪制而成，縱坐標(biāo)為效應(yīng)量尺度，橫坐標(biāo)為原始文獻(xiàn)的編號，按照一定的順序，將各個研究的效應(yīng)量及其95%可信區(qū)間依次繪制到圖上。 可圖示原始文獻(xiàn)研究結(jié)果的主要特征。 可用于描述每個原始研究的效應(yīng)量分布及其特征，同時展示研究間結(jié)果的差異情況。第八章第二節(jié) Meta分析的計劃書一般步驟：（七）異質(zhì)性檢驗（Q檢驗）： 根據(jù)異質(zhì)性檢驗結(jié)果選擇模型。若滿足同質(zhì)性，用固定效應(yīng)模型；若存在異質(zhì)性且來源

8、已知，用隨機效應(yīng)模型或亞組分析，計算合并效應(yīng)量。借助I2指數(shù)粗略判斷異質(zhì)性程度。若異質(zhì)性明顯，則應(yīng)探討異質(zhì)性的來源并作相應(yīng)處理，如考察在設(shè)計方案、研究類型、混雜因素及研究質(zhì)量等方面是否存在不一致？若異質(zhì)性過大，應(yīng)放棄meta分析，只對結(jié)果作統(tǒng)計描述。第八章第二節(jié) Meta分析的計劃書一般步驟：（八）合并效應(yīng)量的估計及統(tǒng)計推斷（假設(shè)檢驗與95%可信區(qū)間） 為本章重點內(nèi)容（九）敏感性分析： 用于評價meta分析結(jié)果的真實性。如選用不同模型或排除某項研究，考察meta分析結(jié)果的穩(wěn)健性。第八章第三節(jié) Meta分析的統(tǒng)計分析過程一、 Meta分析的統(tǒng)計描述（一）數(shù)據(jù)來源及分類（二）確定效應(yīng)量的表達(dá)形式（

9、三）森林圖二、異質(zhì)性檢驗（一）Q檢驗（二）異質(zhì)性來源與處理三、合并效應(yīng)量的估計與統(tǒng)計推斷四、敏感性分析一、Meta分析的統(tǒng)計描述（一）數(shù)據(jù)來源及分類4類數(shù)據(jù)：類，最常見，為公開發(fā)表文獻(xiàn)或報告中方法學(xué)與結(jié)果部分的數(shù)據(jù)；類，公開發(fā)表文獻(xiàn)或報告中的表格信息類，圖形信息類，工作報告和上報資料準(zhǔn)確可靠地數(shù)據(jù)，是Meta分析的基礎(chǔ)，全面、真實才可用，否則.。一、Meta分析的統(tǒng)計描述（二）確定效應(yīng)量的表達(dá)形式效應(yīng)量（ES）：是指臨床上有意義或?qū)嶋H價值的數(shù)值或觀察指標(biāo)改變量。數(shù)據(jù)類型效應(yīng)量指標(biāo)分類變量RR相對危險度OR比值比ARR絕對危險度降低率數(shù)值變量WMD加權(quán)均數(shù)差值 SMD標(biāo)準(zhǔn)化差值一、Meta分析的

10、統(tǒng)計描述（三）森林圖 森林圖是由多個原始文獻(xiàn)的效應(yīng)量及其95%可信區(qū)間繪制而成，縱坐標(biāo)為效應(yīng)量尺度，橫坐標(biāo)為原始文獻(xiàn)的編號，按照一定的順序，將各個研究的效應(yīng)量及其95%可信區(qū)間依次繪制到圖上。 可用于描述每個原始研究的效應(yīng)量分布及其特征，同時展示研究間結(jié)果的差異情況。第八章第三節(jié) Meta分析的統(tǒng)計分析過程一、 Meta分析的統(tǒng)計描述（一）數(shù)據(jù)來源及分類（二）確定效應(yīng)量的表達(dá)形式（三）森林圖二、異質(zhì)性檢驗（一）Q檢驗（二）異質(zhì)性來源與處理三、合并效應(yīng)量的估計與統(tǒng)計推斷四、敏感性分析二、異質(zhì)性檢驗異質(zhì)性檢驗是Meta分析前的必要準(zhǔn)備基本思想：假如研究資料間的真實效應(yīng)量一致，那么實際效應(yīng)量間的差異

11、可以認(rèn)為是由抽樣誤差造成；若效應(yīng)量的差異過大，超出了抽樣誤差所能解釋的范圍，則應(yīng)考慮異質(zhì)性。方法：Q檢驗（方差倒數(shù)為權(quán)重）（一）Q檢驗（權(quán)重法，即方差倒數(shù)為權(quán)重）無效假設(shè)為H0：T1=T2=Tk，即納入研究的真實效應(yīng)量均相同。其中， T1、T2、Tk為敵1、2、K個研究的真實效應(yīng)量。Q統(tǒng)計量可定義為：則Wi為第i個研究的權(quán)重值，為合并方差的倒數(shù)（1/Si2）Ti為第i個研究的效應(yīng)量， 為合并效應(yīng)量。Q服從自由度為k-1的卡方分布，Q值越大，其對應(yīng)的p值越小。若 則P小于a,表面研究間存在異質(zhì)性。反之亦然。I2指數(shù)基本思想：效應(yīng)量估計的總變異，是有隨機誤差和總變異兩部分組成，其中異質(zhì)性部分在總變

12、異中所占的比重就是I2指數(shù)。 I2可大致反映異質(zhì)性的嚴(yán)重程度，若I250%,則說明存在比較明顯的異質(zhì)性。I2=（Q-df）/Q （式中Q為統(tǒng)計量df為自由度）例7-3：Q檢驗注意事項：Q檢驗本身的檢驗效能較低，特別是納入原始研究的個數(shù)較少時，可能出現(xiàn)假陰性結(jié)果，不能夠檢測出事實上存在的異質(zhì)性?？煽紤]提高檢驗水準(zhǔn)。如若存在設(shè)計缺陷、發(fā)表偏倚或者研究個數(shù)過多時候，可能出現(xiàn)假陽性。二、異質(zhì)性檢驗（二）異質(zhì)性來源與處理來源： 研究設(shè)計、干預(yù)措施、結(jié)果測量時點與方法、統(tǒng)計模型及分析方法、納入和排除標(biāo)準(zhǔn)等方面均是異質(zhì)性潛在來源。所有，必須對原始研究文獻(xiàn)進行嚴(yán)格評價，確保高質(zhì)量研究納入分析。二、異質(zhì)性檢驗（

13、二）異質(zhì)性來源與處理處理： 亞組分析：如將具有相同設(shè)計方案、研究質(zhì)量、發(fā)表年代組成一組，單獨進行分析。 敏感性分析：排除結(jié)果異常的研究后，重新進行meta分析，比較兩次分析結(jié)果，并探討結(jié)果的穩(wěn)定性。 隨機模型（D-L法）：隨機效應(yīng)模型可對異質(zhì)性進行部分矯正。在異質(zhì)性不明顯的條件下，與固定效應(yīng)模型的結(jié)果相同。 Meta回歸及混合模型：利用回歸模型控制混雜因素，以減少異質(zhì)性。 若異質(zhì)性過大，放棄Meta分析只做一般統(tǒng)計描述第八章第三節(jié) Meta分析的統(tǒng)計分析過程一、 Meta分析的統(tǒng)計描述（一）數(shù)據(jù)來源及分類（二）確定效應(yīng)量的表達(dá)形式（三）森林圖二、異質(zhì)性檢驗（一）Q檢驗（二）異質(zhì)性來源與處理三、

14、合并效應(yīng)量的估計與統(tǒng)計推斷四、敏感性分析三、合并效應(yīng)量的估計與統(tǒng)計推斷合并效應(yīng)量實際上是多個研究效應(yīng)量的加權(quán)平均值。步驟： 一般分兩步進行估計：逐一計算每個研究的效應(yīng)量（OR、RR、ARR等）及其95%可信區(qū)間；然后，根據(jù)資料類型和異質(zhì)性檢驗的結(jié)果，選擇適合統(tǒng)計分析模型，估計合并效應(yīng)量及其統(tǒng)計推斷。固定效應(yīng)模型和隨機效應(yīng)模型固定效應(yīng)模型估計合并效應(yīng)量的基本過程（Peto法）固定效應(yīng)模型估計合并效應(yīng)量的基本過程實例（1）異質(zhì)性檢驗（Peto法）Q=10.85-（-38.03）2/141.15=0.60,P0.05,無統(tǒng)計學(xué)意義，表示研究間的效應(yīng)量同質(zhì)。（2）合并效應(yīng)量OR合并為0.76，其95%

15、CI0.650.90（3） OR合并的假設(shè)檢驗：卡方合并=10.25，P0.05,說明研究間的效應(yīng)量是同質(zhì)的。“I？=0%”,表示I2指數(shù)為0%。2.OR合并=0.76，95%CI為（0.65，0.90）。3.“Z=3.20，P=0.001”，表示合并效應(yīng)量OR合并的假設(shè)檢驗結(jié)果。P0.05,說明OR合并有統(tǒng)計學(xué)意義。（二）數(shù)值變量資料固定效應(yīng)模型二、隨機效應(yīng)模型概述 又稱D-L法，該法允許各原始研究的真實效應(yīng)量不盡相同，存在變異，用研究間方差表示。然后以研究內(nèi)方差及研究間方差兩者之和的倒數(shù)為調(diào)整權(quán)重，重新計算加權(quán)合并效應(yīng)量。（三）二分類變量的隨機效應(yīng)模型 基本步驟：1、異質(zhì)性檢驗（D-L法）

16、 2、計算合并效應(yīng)量及95%可信區(qū)間（四）數(shù)值變量的隨機效應(yīng)模型 基本步驟：1、逐一計算每個研究的效應(yīng)量 均數(shù)差值的標(biāo)準(zhǔn)化值SMD2、異質(zhì)性檢驗 3、加權(quán)合并效應(yīng)量及95%可信區(qū)間估計D-L法具體計算過程：與固定效應(yīng)模型相比，主要步驟完全相同，逐一計算每個研究的效應(yīng)量及其95%可信區(qū)間，然后估計合并效應(yīng)量及其95%可信區(qū)間。不同：事先計算出研究間方差（三）二分類變量的隨機效應(yīng)模型實例分析：二分類變量的隨機效應(yīng)模型實例分析：（四）數(shù)值變量的隨機效應(yīng)模型固定效應(yīng)模型與隨機效應(yīng)模型小結(jié)：Peto法固定效應(yīng)模型以各研究內(nèi)方差的倒數(shù)為權(quán)重，而D-L法隨機效應(yīng)模型則以研究內(nèi)和研究間方差兩者之和的倒數(shù)為權(quán)重

17、。異質(zhì)性不明顯時，兩種模型的結(jié)果類似；反之，出現(xiàn)不同。隨機效應(yīng)模型比固定效應(yīng)模型的估計結(jié)果的準(zhǔn)確度要高一些。第八章第四節(jié) 固定效應(yīng)模型與隨機效應(yīng)模型一、固定效應(yīng)模型二、隨機效應(yīng)模型三、Meta回歸及混合效應(yīng)模型四、其他一些方法學(xué)進展第八章第四節(jié)三、 Meta回歸及混合效應(yīng)模型Meta回歸在臨床研究中，即使研究目的完全相同，總會或多或少存在一些差別。如在藥物生產(chǎn)廠家、劑型、研究對象年齡，病情輕重、測量時間、隨訪時間等方面存在不同，這些都是異質(zhì)性的潛在來源。若這些因素能夠被準(zhǔn)確測量，可以選用meta回歸模型分析，估計合并效應(yīng)量。 Meta回歸模型可適用于RCT及病例-對照研究等研究類型的Meta分

18、析，也可用于敏感性分析。但是，Meta回歸容易產(chǎn)生聚集性偏倚，特別是資料不齊或研究數(shù)少時，應(yīng)放棄Meta回歸分析。第八章第四節(jié)三、Meta回歸及混合效應(yīng)模型混合效應(yīng)模型 若在meta回歸模型中加入隨機效應(yīng)項，就成為混合效應(yīng)模型。 混合效應(yīng)模型的參數(shù)估計可用加權(quán)最小二乘法或極大似然估計法，能最大限度解釋異質(zhì)性來源。但存在缺點：1、如果研究個數(shù)少，不能建立混合效應(yīng)模型；2、不能進行劑量反應(yīng)回歸分析。第八章第四節(jié)四、其他一些方法學(xué)進展累積Meta分析迭代隨機效應(yīng)模型多水平Meta模型貝葉斯Meta分析等第八章第五節(jié) Meta分析的結(jié)果評價 Meta分析可以看成是一把雙刃劍，真實有效的結(jié)果可以作為循證

19、醫(yī)學(xué)實踐的重要證據(jù)，而錯誤的結(jié)果可能引起誤導(dǎo)，對病人造成損害。因此，Meta分析的證據(jù)在應(yīng)用前必須進行效度分析，即評價結(jié)果的真實性。一、 Meta分析結(jié)果的評價標(biāo)準(zhǔn)1、Meta分析提出的臨床問題是否敏感：要求干預(yù)措施產(chǎn)生的效應(yīng)在生物學(xué)上是唯一的。如“化療在延長癌癥病人生存時間上的療效如何？”就不是敏感問題。2、文獻(xiàn)檢索方法是否詳盡清楚:要求查全與查新結(jié)合。3、原始文獻(xiàn)的納入標(biāo)準(zhǔn)是否合適：一般在方法學(xué)部分查找納入標(biāo)準(zhǔn)等相關(guān)內(nèi)容。第八章第五節(jié) Meta分析的結(jié)果評價一、 Meta分析結(jié)果的評價標(biāo)準(zhǔn)4、是否對每一個納入研究都進行了真實性評價：要求原始研究必須真實查找針對這些納入研究的質(zhì)量評價表或定量

20、描述內(nèi)容。單個納入研究質(zhì)量的高低，將直接影響Meta分析的結(jié)果。評價內(nèi)容包括：諸如設(shè)計方案的論證強度如何，是否隨機、樣本含量是否足夠，有無盲法及隱藏，病人依從性如何，有無混雜和偏倚，有無失訪，統(tǒng)計方法是否合適，結(jié)果解釋是否合理，已經(jīng)論文發(fā)表年代和語種、雜志類別和級別等方面。第八章第五節(jié) Meta分析的結(jié)果評價一、 Meta分析結(jié)果的評價標(biāo)準(zhǔn)5、評價結(jié)果可重復(fù)性如何： 研究質(zhì)量的評價往往帶有主觀性，一次要求至少2名作者分別對納入研究進行評價。若評價結(jié)果高度一致，則可信度大為增強。6、結(jié)果合并是否合適： 借助異質(zhì)性檢驗與敏感性分析判斷。第八章第五節(jié) Meta分析的結(jié)果評價二、評估發(fā)表性偏倚的影響 發(fā)表偏倚主要指有統(tǒng)計學(xué)意義的研究結(jié)果比無統(tǒng)計學(xué)意義的研究結(jié)果更容易被投稿和發(fā)表。發(fā)表偏倚過大可能過分夸大干預(yù)效應(yīng)或因果關(guān)聯(lián)強度，導(dǎo)致