乳腺癌內(nèi)分泌治療進(jìn)展

1、乳腺癌內(nèi)分泌治療進(jìn)展.1第1頁(yè)分子靶向生物治療手術(shù)放療內(nèi)分泌治療化療治 療 方 法2第2頁(yè)術(shù)后輔助內(nèi)分泌治療患者是否絕經(jīng)？是用雌激素受體拮抗劑，還是用芳香化酶抑制劑？用哪種芳香化酶抑制劑？ 上述問(wèn)題常使臨床醫(yī)師感到迷惑！3第3頁(yè)乳腺癌危險(xiǎn)原因-激素4第4頁(yè)激素刺激腫瘤生長(zhǎng)過(guò)程3. 受體 + + + 4. 腫瘤生長(zhǎng) 1. 雄激素2. 雌激素芳香化作用脂肪、肌肉、肝臟、乳腺癌細(xì)胞雄激素(1)經(jīng)過(guò)芳香化作用轉(zhuǎn)化成雌激素雌激素(2)與乳腺(3)腫瘤細(xì)胞表面雌激素受體發(fā)生反應(yīng)刺激腫瘤生長(zhǎng)(4)5第5頁(yè)內(nèi)分泌治療歷史1896年 Beatson用卵巢切除術(shù)治療乳腺癌肺轉(zhuǎn)移1939年 Ulrich用雄激素治療

2、乳腺癌1940年 Haddow用雌激素治療乳腺癌1945年 Huggins用腎上腺切除術(shù)治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌1966年 Jensen發(fā)覺(jué)雌激素受體(ER)1977年 FDA同意三苯氧胺上市1992年 高選擇性芳香化酶抑制劑蘭他隆上市1981年 氨魯米特(AG)用于乳腺癌治療1984年 甲地孕酮(MA)用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療1998年 第三代高選擇性芳香化酶抑制劑上市6第6頁(yè)內(nèi)分泌治療理論基礎(chǔ)乳腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)受各種因子調(diào)控:類固醇激素:如雌激素、雄激素、孕激素生長(zhǎng)因子:如EGF、IGF-1其中雌激素在乳腺癌發(fā)生發(fā)展中起到主要作用。雌激素與其受體結(jié)合，經(jīng)過(guò)激活雌激素敏感基因，促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)。7第7頁(yè)激素刺激

3、腫瘤生長(zhǎng)過(guò)程3. 受體 + + + 4. 腫瘤生長(zhǎng) 1. 雄激素2. 雌激素芳香化作用脂肪、肌肉、肝臟、乳腺癌細(xì)胞雄激素(1)經(jīng)過(guò)芳香化作用轉(zhuǎn)化成雌激素雌激素(2)與乳腺(3)腫瘤細(xì)胞表面雌激素受體發(fā)生反應(yīng)刺激腫瘤生長(zhǎng)(4)8第8頁(yè)內(nèi)分泌治療機(jī)制芳香化酶抑制劑三苯氧胺芳香化酶激素受體雄激素 雌二醇全部這些方式都能剝奪腫瘤細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)，阻斷或延緩腫瘤生長(zhǎng)9第9頁(yè)St Gallen 共識(shí)HER2/neu基因過(guò)表示HER2低表示HER2過(guò)表示內(nèi)分泌應(yīng)答高應(yīng)答應(yīng)答不完全無(wú)應(yīng)答高應(yīng)答應(yīng)答不完全無(wú)應(yīng)答絕經(jīng)情況前后前后前和后前后前后前和后低危淋巴結(jié)陰性且含有以下全部特征：pT2cm, Grade 1，無(wú)血管侵襲

4、，HER2(-)，ER和/或PR表示，年紀(jì)35歲EEEE中危淋巴結(jié)陰性且最少含有以下一個(gè)特征：pT 2cm, Grade 2-3，血管侵襲，HER2(-)，ER和/或PR陰性，年紀(jì)4個(gè)淋巴結(jié)陽(yáng)性CECECECECCE+TrCE+TrCE+TrCE+TrC+Tr10第10頁(yè)內(nèi)分泌治療在乳腺癌輔助治療中地位NCCN指南要求對(duì)全部原發(fā)性浸潤(rùn)性乳腺癌確定其雌激素受體和孕激素受體狀態(tài)。雌激素或孕激素受體陽(yáng)性浸潤(rùn)性乳腺癌患者，不論其年紀(jì)、淋巴結(jié)情況或是否應(yīng)用了輔助化療，都應(yīng)該考慮輔助內(nèi)分泌治療。11第11頁(yè)內(nèi)分泌治療優(yōu)點(diǎn)療效明確，應(yīng)用方便。與化療相比毒副反應(yīng)顯著減輕，生活質(zhì)量提升。無(wú)需住院，花費(fèi)相對(duì)廉價(jià)。

5、輕易耐受，能夠長(zhǎng)久用藥，保持良好療效。12第12頁(yè)內(nèi)分泌治療適用人群激素受體陽(yáng)性乳腺癌患者ER（） PR（）ER（） PR（）ER（） PR（）13第13頁(yè)內(nèi)分泌治療種類雙側(cè)卵巢切除：降低或阻斷雌激素對(duì)腫瘤作用手術(shù)切除或放射去勢(shì)腎上腺切除術(shù)及腦垂體切除術(shù)內(nèi)分泌藥品治療14第14頁(yè)內(nèi)分泌藥品治療雌激素：治療劑量；己烯雌酚；10%患者造成腫瘤發(fā)展雄激素：治療劑量；骨轉(zhuǎn)移者效果好；丙睪酮；不良反應(yīng)黃體酮類藥品甲孕酮；普通作為內(nèi)分泌二線用藥；腎上腺皮質(zhì)激素抑制腦垂體ACTH生成15第15頁(yè)內(nèi)分泌藥品治療抗雌激素藥品： Tamoxifen他莫昔芬結(jié)構(gòu)與雌激素相同，作用機(jī)制是與雌二醇在靶器官內(nèi)爭(zhēng)奪雌激素受

6、體，降低胞質(zhì)內(nèi)雌激素受體含量亦直接作用于癌細(xì)胞用于絕經(jīng)前，絕經(jīng)后雌激素合成抑制劑：腎上腺分泌雄烯二酮轉(zhuǎn)化為雌酮需要芳香化酶作用芳香化酶抑制劑（AI，Aromatase Inhibitor）第一代，第二代，第三代（阿諾新，Aromasin）甾體類，非甾體類16第16頁(yè)內(nèi)分泌藥品治療促生殖腺激素釋放激素類似物 GnRH-a選擇性藥品垂體切除術(shù)，藥品性卵巢去勢(shì)其作用是可逆主要應(yīng)用于絕經(jīng)前藥品主要有Goserelin等17第17頁(yè)芳香化酶抑制劑與三苯氧胺比較芳香化酶抑制劑與三苯氧胺比較18第18頁(yè)絕經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)雙側(cè)卵巢切除后。年紀(jì)60歲。年紀(jì)60歲，停經(jīng)12月，沒(méi)接收化療、TAM、托瑞米芬或抑制卵巢功效治療

7、，F(xiàn)SH及雌二醇水平在絕經(jīng)后范圍內(nèi)。年紀(jì)60歲，正在服TAM或托瑞米芬,FSH及雌二醇水平在絕經(jīng)后范圍內(nèi)。19第19頁(yè)正在接收LH-RH類似物治療患者無(wú)法判定是否為絕經(jīng)。正在接收輔助化療絕經(jīng)前婦女，停經(jīng)不能作為判斷依據(jù)。 芳香化酶抑制劑對(duì)卵巢有功效患者沒(méi)有治療作用，所以不能用于因治療誘發(fā)閉經(jīng)，無(wú)法準(zhǔn)確評(píng)定卵巢功效患者。20第20頁(yè)絕經(jīng)前輔助內(nèi)分泌治療方案（用于ER和/或PR陽(yáng)性）見(jiàn)TAM應(yīng)用及注意事項(xiàng)。藥品性卵巢去勢(shì)：戈舍瑞林（諾雷德）是一個(gè)合成強(qiáng)效十肽促性腺激素釋放激素(GRH)類似物。是一個(gè)卵巢功效抑制藥品，戈舍瑞林（諾雷德）阿那曲唑推薦用于絕經(jīng)前ER陽(yáng)性患者。戈舍瑞林（諾雷德）可造成閉經(jīng)

8、，但停藥后月經(jīng)可恢復(fù)。 藥品去勢(shì)，當(dāng)前推薦治療時(shí)間23年。21第21頁(yè)關(guān)于TAM該藥為雌激素受體拮抗劑代表藥品，對(duì)絕經(jīng)前后患者都有效。對(duì)雌激素受體陽(yáng)性乳腺癌患者，輔助TAM治療可使年復(fù)發(fā)率降低39，年死亡率降低31?？诜AM 5年能顯著提升無(wú)病生存率（DFS）和總生存期。 前瞻性、隨機(jī)試驗(yàn)證實(shí)：TAM 20mg/日，為最正確連續(xù)時(shí)間。對(duì)接收化療及TAM患者，應(yīng)該先進(jìn)行化療，后應(yīng)用TAM。22第22頁(yè)三苯氧胺怎樣發(fā)揮作用？三苯氧胺是一個(gè)抗雌激素藥品：經(jīng)過(guò)阻斷雌激素與腫瘤細(xì)胞結(jié)合，使腫瘤細(xì)胞缺乏雌激素支持，延緩或阻止腫瘤生長(zhǎng)三苯氧胺有類雌激素作用，這些作用現(xiàn)有有利（如維持骨骼強(qiáng)度），也有害（子宮

9、內(nèi)膜增厚，脂肪肝，等）23第23頁(yè)三苯氧胺潛在副作用藥品副作用因人而異，所以不可能預(yù)測(cè)副作用是否會(huì)發(fā)生以及嚴(yán)重程度全部?jī)?nèi)分泌治療都能干擾雌激素產(chǎn)生和攝取，從而產(chǎn)生與絕經(jīng)期相同反應(yīng)，如潮熱、陰道干燥、惡心等三苯氧胺可引發(fā)一些更嚴(yán)重副作用，如： 增加發(fā)生子宮內(nèi)膜癌危險(xiǎn)性 增加發(fā)生血栓危險(xiǎn)，包含深靜脈血栓形成和卒中危險(xiǎn)24第24頁(yè)絕經(jīng)后乳腺癌患者輔助內(nèi)分泌治療方案及注意事項(xiàng)： 芳香化酶抑制劑（AI）可向絕經(jīng)后ER和/或PR陽(yáng)性患者推薦，尤其具備以下原因者：A.高度復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者；B.Her-2過(guò)分表示；C.對(duì)TAM有禁忌，或用TAM期間出現(xiàn)中、重度不良反應(yīng)；D.TAM 20mg5年后高度風(fēng)險(xiǎn)者。25第

10、25頁(yè)使用方法（據(jù)ATAC、IES、MA-17等）A.術(shù)后阿那曲唑5年或來(lái)曲唑5年；B.TAM23年后，再序貫使用23年依西美坦或阿那曲唑。C.TAM5年后，后續(xù)強(qiáng)化使用來(lái)曲唑5年或依西美坦5年。D.各種原因不能承受AI治療者,仍可應(yīng)用TAM 5年。26第26頁(yè)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌治療選擇1.要考慮患者腫瘤組織激素受體情況（ER/PR）、Her-2、年紀(jì)、月經(jīng)狀態(tài)及疾病進(jìn)展情況；2.標(biāo)準(zhǔn)上疾病進(jìn)展遲緩激素反應(yīng)性乳腺癌患者，可能從內(nèi)分泌治療中獲益。能滿足以下條件中一條或數(shù)條者可能從內(nèi)分泌治療中獲益：ER或PR陽(yáng)性；老年患者；術(shù)后無(wú)病間期較長(zhǎng)；曾獲益于既往內(nèi)分泌治療。27第27頁(yè)3.疾病進(jìn)展快速?gòu)?fù)發(fā)轉(zhuǎn)移

11、患者應(yīng)首選化療4.Her-2過(guò)表示者可化療聯(lián)合應(yīng)用赫賽汀5.ER和PR陰性，術(shù)后無(wú)病間隔期短，病情進(jìn)展迅猛，合并內(nèi)臟有癥狀或廣泛轉(zhuǎn)移，對(duì)內(nèi)分泌治療無(wú)效反應(yīng)者可化療28第28頁(yè)芳香化酶抑制劑是當(dāng)前乳癌內(nèi)分泌治療研究最活躍部分，絕經(jīng)后婦女，卵巢功效衰退，體內(nèi)雌激素主要起源于腎上腺產(chǎn)生雄激素。而腎上腺雄激素只有經(jīng)過(guò)周圍組織，比如脂肪、肝臟、肌肉、毛囊中芳香化酶，甚至乳癌組織中芳香化酶，才能轉(zhuǎn)化為雌激素。而芳香化酶抑制劑這一大類藥品，能夠與芳香化酶結(jié)合，使它失去酶活性，使雄激素再也無(wú)法轉(zhuǎn)化為雌激素，切斷老年婦女雌激素起源，起到治療作用。29第29頁(yè)慣用芳香化酶抑制劑第一代：氨魯米特(Aminoglutethimide, AG)第二代：福美司坦(Formestane)第三代：阿那曲唑(Anastrozole) 來(lái)曲唑(Letrozole) 依西美坦（Exemestan）30第30頁(yè)