成人隱匿性自身免疫糖尿病lada診療共識(shí)

1、中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)關(guān)于成人隱匿性本身免疫糖尿?。↙ADA）診療共識(shí)第1頁(yè)前沿伴隨經(jīng)濟(jì)發(fā)展和人民生活改進(jìn)，糖尿病患病率在我國(guó)快速增加 。1999年，WHO依據(jù)病因發(fā)病學(xué)將糖尿病主要分為1型和2型兩大類型。成人隱匿性本身免疫糖尿病(latent autoimmunediabetes in adults, LADA) 由Tuomi等提出，被歸屬于免疫介導(dǎo)性1型糖尿病亞型 。LADA早期臨床表現(xiàn)貌似2型糖尿病, 而以胰島細(xì)胞遭受遲緩本身免疫損害為特征, 胰島功效衰退速度三倍于2型糖尿病。第2頁(yè)前沿早期診療和干預(yù)LADA，對(duì)于保留殘余胰島細(xì)胞功效、延遲緩性并發(fā)癥發(fā)生和發(fā)展含有實(shí)際意義。鑒于LADA診

2、療與治療當(dāng)前仍存在困難和爭(zhēng)議 ，中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)組織教授于9月在長(zhǎng)沙、11月在北京就LADA以下8個(gè)方面（命名、流行病學(xué)、遺傳學(xué)特征、免疫反應(yīng)、與其它本身免疫病關(guān)系、代謝特征及慢性并發(fā)癥、診療標(biāo)準(zhǔn)、治療策略）進(jìn)行討論、征求意見并形成共識(shí)，以期提升認(rèn)識(shí)和推進(jìn)我國(guó)對(duì)LADA轉(zhuǎn)化研究與臨床實(shí)踐水平。第3頁(yè)一、命名當(dāng)前對(duì)這種特殊類型糖尿病異質(zhì)性仍存在較大爭(zhēng)議 ，爭(zhēng)議焦點(diǎn)是：LADA是否只是1型糖尿病一個(gè)亞型，而胰島功效衰退遲緩？或者是含有胰島免疫特征2型糖尿??？還是獨(dú)立于1型和2型糖尿病新類型？所以，很多術(shù)語(yǔ)被用來(lái)描述和稱呼這種特殊類型糖尿病 ，其中主要包含：成人隱匿性本身免疫糖尿?。↙ADA）

3、；成人遲發(fā)本身免疫糖尿病、遲緩起病1型糖尿??；隱匿性1型糖尿病；1.5型糖尿病 ；遲緩進(jìn)展胰島素依賴型糖尿?。环且葝u素依賴性本身免疫糖尿病NIRAD）；成人本身免疫糖尿病（ADA）等。上述命名中最為慣用是成人隱匿性本身免疫糖尿?。↙ADA），在此我們?nèi)匝赜么嗣５?頁(yè)二、流行病學(xué)依據(jù)芬蘭 、英國(guó) 、意大利 、美國(guó) 、日本 、中國(guó) 、和韓國(guó) 等國(guó)家報(bào)道，LADA約占糖尿病患者2%12%。我國(guó)在25個(gè)城市共46個(gè)中心聯(lián)合進(jìn)行了LADA China多中心協(xié)作研究 ，調(diào)查了5128例15歲以上中國(guó)初診2型糖尿病患者，發(fā)覺其中LADA陽(yáng)性率為6.2%；若以18歲為成人年紀(jì)截點(diǎn)則LADA患病率為6.1%，

4、以30歲為截點(diǎn)則為5.9% 。在不一樣性別及民族亞組中，LADA患病率無(wú)顯著性差異。若以秦嶺-淮河為界，北方地域LADA患病率高于南方，并呈由東北向西南遞減趨勢(shì)，這與WHO開展Diamond項(xiàng)目調(diào)查發(fā)覺中國(guó)兒童1型糖尿病發(fā)病率地理分布趨勢(shì)相同 。依據(jù)上述結(jié)果推算，我國(guó)LADA患病率高于經(jīng)典1型糖尿病。與全球數(shù)據(jù)比較 ，LADA在中國(guó)患病率較高。第5頁(yè)三、遺傳學(xué)特征1型糖尿病易感基因人白細(xì)胞抗原（HLA）易感及保護(hù)基因型在LADA中都有研究。在高加索人群中，HLA 類等位基因DR3、DR4、DQ2 和 DQ8 頻率由高到低次序?yàn)榻?jīng)典1 型糖尿病、LADA、健康對(duì)照 。而英國(guó)前瞻性糖尿病研究（UK

5、PDS）顯示, HLA-DR3、DR4及DR3 /4頻率在LADA與經(jīng)典1型糖尿病相同,且隨LADA診療年紀(jì)增加而降低; HLA基因型與診療后6年應(yīng)用胰島素治療幾率無(wú)關(guān)。第6頁(yè)三、遺傳學(xué)特征而HLA-DQ易感基因型與 55歲組LADA胰島本身抗體相關(guān) 。新近研究表明，35歲以后LADAHLA易感基因型與1型糖尿病存在差異 。在中國(guó)人群中，HLA-DQ易感基因型在糖尿病疾病譜中亦展現(xiàn)由經(jīng)典1型糖尿病、LADA至2型糖尿病遞減趨勢(shì)其中最為常見易感基因單體型為DQA1*03- DQB1*0303及DQA1*03-DQB1*0401 ，這與高加索人群不一樣。第7頁(yè)三、遺傳學(xué)特征抗體陽(yáng)性數(shù)目聯(lián)合HLA高

6、?；蛐蛯?duì)于LADA 胰島功效預(yù)測(cè)優(yōu)于抗體滴度 。2型糖尿病易感基因TCF7L2在LADA中亦有研究 。另有研究顯示TCF7L2基因型能夠幫助區(qū)分年紀(jì)較小本身免疫糖尿?。?534歲） ；且其在LADA患者中與空腹C肽水平相關(guān)，可能與該基因可調(diào)控胰島素分泌相關(guān) 。LADA易感基因仍有待在中國(guó)人群中開展大樣本研究。第8頁(yè)四、免疫反應(yīng)LADA病理研究資料有限。當(dāng)前僅有日本曾對(duì)LADA患者胰腺活檢發(fā)覺T細(xì)胞浸潤(rùn)殘留胰島團(tuán)塊，證實(shí)LADA存在T細(xì)胞介導(dǎo)免疫反應(yīng)。LADA體液免疫反應(yīng)主要表現(xiàn)為循環(huán)血液中存在胰島本身抗體，包含谷氨酸脫羧酶抗體（GADA）、蛋白酪氨酸磷酸酶2抗體（IA-2A）、胰島素本身抗體

7、（IAA）及鋅轉(zhuǎn)運(yùn)體8抗體（ZnT8A）等, 其中GADA陽(yáng)性率最高 。胰島本身抗體受LADA診療標(biāo)準(zhǔn)、篩查人群、抗體檢測(cè)方法及陽(yáng)性閾值不一樣等原因影響。在不一樣種族中，這些抗體陽(yáng)性率亦有所不一樣，如IA-2A、ZnT8A在中國(guó)人群中陽(yáng)性率低于高加索人群 。UKPDS研究顯示在不需要胰島素治療糖尿病患者中約10% GADA陽(yáng)性，6%患者ICA陽(yáng)性。2534歲患者GADA陽(yáng)性率高達(dá)34%，ICA達(dá)21% 。經(jīng)過(guò)對(duì)中國(guó)人群大樣本研究，在30歲以上、起病六個(gè)月不依賴胰島素治療糖尿病患者中GADA陽(yáng)性率為5.9%。而在中國(guó)人初診臨床2型糖尿病患者中，IAA陽(yáng)性率為3.39% 。第9頁(yè)四、免疫反應(yīng)LAD

8、A患者外周血單個(gè)核細(xì)胞（PBMC）可抑制大鼠胰島細(xì)胞分泌胰島素，提醒其體內(nèi)存在細(xì)胞介導(dǎo)本身免疫反應(yīng)；但其對(duì)胰島本身抗原免疫反應(yīng)較經(jīng)典1型糖尿病患者弱，而且LADA患者PBMC對(duì)各種胰島蛋白反應(yīng)較1型糖尿病異質(zhì)性更大 。LADA患者PBMC細(xì)胞增殖反應(yīng)與胰島功效相關(guān)，如能常規(guī)檢測(cè)患者PBMC增殖反應(yīng)，或許可作為L(zhǎng)ADA早期診療指標(biāo) 。LADA患者中調(diào)整性T細(xì)胞mRNA水平較正常對(duì)照降低 。LADA患者CD4+T細(xì)胞Foxp3開啟子區(qū)域甲基化程度較正常對(duì)照增加 。應(yīng)用酶聯(lián)免疫斑點(diǎn)(ELISPOT)技術(shù)觀察到LADA患者Th1/Th2失衡，有更多Th1細(xì)胞產(chǎn)生 。國(guó)外已嘗試ELISPOT技術(shù)檢測(cè)Zn

9、T8抗原特異性刺激T細(xì)胞反應(yīng) 。研究顯示新診療LADA患者自然殺傷細(xì)胞數(shù)目較2型糖尿病降低且與1型糖尿病相同 。 當(dāng)前，經(jīng)過(guò)ELISPOT技術(shù)能夠檢測(cè)單個(gè)T細(xì)胞特異性反應(yīng)。而未來(lái)可能應(yīng)用T細(xì)胞檢測(cè)對(duì)LADA進(jìn)行診療。第10頁(yè)四、免疫反應(yīng)依據(jù)體液免疫及細(xì)胞免疫兩方面研究，Palmer等 從免疫學(xué)角度提出B-LADA（即為B淋巴細(xì)胞分泌本身抗體陽(yáng)性LADA）和T-LADA（即含有抗原特異性反應(yīng)T淋巴細(xì)胞LADA）。這有待深入研究。第11頁(yè)五、與其它本身免疫病關(guān)系LADA作為一個(gè)本身免疫性疾病, 較易伴與經(jīng)典1型糖尿病關(guān)聯(lián)其它本身免疫病,包含本身免疫甲狀腺病、乳糜瀉(celiac disease)

10、及Addison病 等。在中國(guó)人LADA中，伴甲狀腺本身抗體陽(yáng)性甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體( TPO2Ab) 16.7% , 甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)6.7% ,任一抗體陽(yáng)性占18. 9% 和亞臨床甲狀腺功效異常(亞臨床甲減或甲狀腺功效亢進(jìn), 27.4% )最常見 。成人起病1型糖尿病及LADA是本身免疫甲狀腺疾病高危原因 。上述組合提醒LADA可作為本身免疫多內(nèi)分泌腺病綜合征(APS)一個(gè)主要組成成份，且常以APS 型存在；這可能與其攜帶HLA-DR3-DQ2 或HLA-DR4-DQ8 等高危易感基因型相關(guān) 。我們推薦在中國(guó)人LADA患者中常規(guī)篩查本身免疫甲狀腺疾病 。第12頁(yè)六、代謝特征及慢

11、性并發(fā)癥LADA代謝特征、胰島功效及胰島素敏感性研究對(duì)于LADA治療含有指導(dǎo)意義。LADA胰島素抵抗程度與2型糖尿病相同 。UKPDS研究組報(bào)道抗體陽(yáng)性與陰性患者胰島功效存在差異 。LADA患者C肽水平、血壓、體重指數(shù)（BMI）、腰臀比（WHR）及甘油三酯均較2型糖尿病更低 。周智廣研究組首先報(bào)道了代謝綜合征在LADA中患病率。依據(jù)GADA滴度，可將LADA患者分為 LADA-1型：體型消瘦，抗體滴度高，較少合并代謝綜合征；及LADA-2型：體型與2型糖尿病相同，抗體陽(yáng)性但滴度低，多合并代謝綜合征 。歐洲Action LADA多中心研究發(fā)覺，在LADA中，代謝綜合征患病率與1型糖尿病相同，遠(yuǎn)低

12、于2型糖尿病 。而中國(guó)多中心研究LADA China調(diào)查發(fā)覺，代謝綜合征在LADA中患病率較2型糖尿病略低，但高于1型糖尿病與正常對(duì)照 。第13頁(yè)六、代謝特征及慢性并發(fā)癥LADA 可發(fā)生與糖尿病相關(guān)各種急、慢性并發(fā)癥, 但當(dāng)前對(duì)其研究有限。LADA發(fā)生酮癥或酮癥酸中毒百分比高于2型糖尿病而低于經(jīng)典1型糖尿病，這與LADA胰島素缺乏程度及自然病程相關(guān) 。在慢性并發(fā)癥方面，除腎臟并發(fā)癥低于2型糖尿病，LADA微血管并發(fā)癥(視網(wǎng)膜病和神經(jīng)病變)患病率與2型糖尿病相同 。亦有報(bào)道LADA腎臟及視網(wǎng)膜病變高于2型糖尿病 。Isomaa等 比較長(zhǎng)病 程LADA、2型糖尿病和1型糖尿病患者并發(fā)癥情況，發(fā)覺L

13、ADA微血管并發(fā)癥(視網(wǎng)膜、腎臟和神經(jīng)病變)患病率與經(jīng)典1型糖尿病相同，而視網(wǎng)膜和腎臟病變與2型糖尿病差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。第14頁(yè)六、代謝特征及慢性并發(fā)癥LADA大血管并發(fā)癥患病率亦與2型糖尿病相同，但高于類似病程經(jīng)典1型糖尿病，這可能與后者發(fā)病年輕使年紀(jì)成為主要混雜原因 。盡管有觀察到LADA高血壓和血脂紊亂少于2型糖尿病 ，但在較長(zhǎng)病程LADA患者代謝綜合征和肥胖患病率與2型糖尿病相近, 其差異機(jī)制有待探討。即使作為大血管病變獨(dú)立危險(xiǎn)原因高血壓、高血脂和肥胖等在LADA 均低于2型糖尿病,而大血管病變卻相同，考慮與二者發(fā)病機(jī)制或治療不一樣相關(guān) 。歐洲 Action LADA研究 及中國(guó) LA

14、DA China研究均報(bào)道炎癥因子IL-6在LADA與1型糖尿病患者中水平相同，均低于抗體陰性2型糖尿病患者 。而在中國(guó)人群中LADA高敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）水平與2型糖尿病患者相同而高于正常對(duì)照和1型糖尿病患者 。糖尿病并發(fā)癥發(fā)生不但與高血糖、低度炎癥等代謝原因相關(guān)，還伴隨病程延長(zhǎng)而增加。第15頁(yè)七、診療標(biāo)準(zhǔn)國(guó)外Tuomi等最早提出LADA診療標(biāo)準(zhǔn) 。國(guó)內(nèi)潘孝仁 、周智廣 、池蓮祥等 曾提出LADA早期診療標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)前，國(guó)際上較為公認(rèn)LADA診療標(biāo)準(zhǔn)為國(guó)際糖尿病免疫學(xué)會(huì)(IDS)標(biāo)準(zhǔn) 。胰島本身抗體作為胰島細(xì)胞本身免疫標(biāo)志物，可區(qū)分LADA與2型糖尿病; 而診療糖尿病后一段時(shí)間內(nèi)不依賴胰

15、島素治療則可與經(jīng)典1型糖尿病區(qū)分。但以下幾個(gè)問題需要深入討論：第16頁(yè)1.關(guān)于LADA診療最小年紀(jì)界限由15歲至45歲不等，當(dāng)前多數(shù)采取30歲。年輕者LADA患病百分比較高; 而且在78歲兒童亦存在遲緩進(jìn)展本身免疫性糖尿病, 被稱為青年人隱匿性本身免疫糖尿病( latent autoimmune diabetes in the young, LADY) 。依據(jù)當(dāng)前國(guó)際通用年紀(jì)劃分點(diǎn)，LADA China多中心研究發(fā)覺在中國(guó)人群中，小于30歲臨床初診2型糖尿病患者GADA陽(yáng)性率高達(dá)11.4%；而大于30歲患者GADA陽(yáng)性率為5.9%，大于30歲患者以10歲為年紀(jì)段劃分各年紀(jì)亞組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 。

16、考慮中國(guó)對(duì)于成人定義為18周歲以上，而且我們已經(jīng)有對(duì)應(yīng)年紀(jì)患病數(shù)據(jù)，所以將年紀(jì)截點(diǎn)定為18歲。中國(guó)18歲以上初診2型糖尿病中LADA患病率為6.1%。第17頁(yè)2.關(guān)于LADA患者是否為酮癥起病因?yàn)樘悄虿〈嬖陔[匿性，很多患者發(fā)展至酮癥才來(lái)就診，這其中既包含了經(jīng)典1型糖尿病也包含了一部分2型糖尿病患者。所以，酮癥起病不能作為L(zhǎng)ADA診療標(biāo)準(zhǔn)。酮癥起病2型糖尿病，經(jīng)胰島素治療而解除糖毒性后，可快速不依賴胰島素治療，這個(gè)過(guò)程通常小于六個(gè)月。而青少年起病1型糖尿病患者通常終生依賴胰島素治療。即使開始使用胰島素時(shí)間能否作為L(zhǎng)ADA診療標(biāo)準(zhǔn)尚存爭(zhēng)議 ，但當(dāng)前是否依賴胰島素治療是區(qū)分酮癥起病經(jīng)典1型糖尿病與L

17、ADA唯一有效臨床指標(biāo)。第18頁(yè)3.關(guān)于胰島本身抗體陽(yáng)性胰島本身抗體，包含胰島細(xì)胞抗體（ICA）、GADA、IAA、IA-2A 及 ZnT8A是診療LADA主要免疫指標(biāo)。ICA因?yàn)闄z測(cè)方法難標(biāo)準(zhǔn)化, 當(dāng)前臨床應(yīng)用有限。LADA篩查主要采取GADA。因GADA出現(xiàn)早且連續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，臨床預(yù)測(cè)價(jià)值已證實(shí) ，加之檢測(cè)業(yè)已標(biāo)準(zhǔn)化，是迄今公認(rèn)診療LADA 最敏感免疫指標(biāo) 。其余如IAA、IA-2A 及新近發(fā)覺ZnT8A 等陽(yáng)性對(duì)LADA診療也有參考價(jià)值。雖 然IAA、IA2A及ZnT8A在中國(guó)人群中陽(yáng)性率低于高加索人群，但結(jié)合GADA檢測(cè)仍可提升LADA診療敏感性 。羧基肽酶 H本身抗體(CPH) 、SOX

18、13抗體 等也被報(bào)道與本身免疫糖尿病相關(guān)，但因其與胰島功效無(wú)顯著關(guān)聯(lián)，還未廣泛應(yīng)用于臨床診療。第19頁(yè)總而言之，我們推薦中國(guó)LADA診療標(biāo)準(zhǔn)為：糖尿病診療成立后，排除妊娠糖尿病或其它特殊類型糖尿病，并具備下述3項(xiàng)：(1)胰島本身抗體陽(yáng)性 GADA為首先推薦檢測(cè)抗體，聯(lián)合IA-2A、IAA、ZnT8A可提升檢出率；(2)年紀(jì)18歲如年紀(jì)18歲并含有（1）和（3）者則診療LADY ；(3)診療糖尿病后最少六個(gè)月不依賴胰島素治療。第20頁(yè)八、治療策略嚴(yán)格控制血糖、保護(hù)胰島細(xì)胞功效、降低急慢性并發(fā)癥發(fā)生是糖尿病治療共同目標(biāo); 而干預(yù)本身免疫以阻止免疫性胰島細(xì)胞破壞或促進(jìn)胰島細(xì)胞再生修復(fù)是LADA病因性

19、治療。鑒于LADA本身免疫反應(yīng)相對(duì)較弱且其過(guò)程較長(zhǎng)，其非胰島素依賴階段“治療窗口”時(shí)間較經(jīng)典1型糖尿病長(zhǎng)，這為嘗試免疫干預(yù)辦法提供了難得契機(jī)。第21頁(yè)八、治療策略因?yàn)長(zhǎng)ADA是一類本身免疫性疾病，所以經(jīng)過(guò)免疫調(diào)整辦法保護(hù)殘余胰島細(xì)胞功效或延緩其衰退速度，是臨床可行特殊治療策略。最近一項(xiàng)薈萃分析系統(tǒng)回顧了當(dāng)前LADA臨床治療方法，共有10項(xiàng)研究、1019例受試者納入分析 。結(jié)論以下：第22頁(yè)八、治療策略1.小劑量胰島素療法有效性被深入證實(shí), 其機(jī)制與誘導(dǎo)免疫耐受、促使細(xì)胞休息、降低炎癥反應(yīng)等相關(guān)。LADA 通常在新診療時(shí)不需要胰島素，而且甚至早期能夠經(jīng)過(guò)改變生活方式而取得代謝控制。一旦經(jīng)過(guò)生活方式和口服降糖藥品不能控制LADA患者血糖水平，則應(yīng)啟用胰島素治療。已經(jīng)有報(bào)道早期使用胰島素治療LADA較其它藥品獲益更大 。胰島素應(yīng)該在LADA起病早期使用，或盡可能在其它口服降糖藥前早期使用 。相比而言,磺脲類藥品格列本脲可增加胰島本身抗原表示, 維持ICA陽(yáng)性, 使LADA患者胰島細(xì)胞功效減退加緊。所以, 當(dāng)前多主張防止使用磺脲類藥品治療LADA。第23頁(yè)八、治療策略2.胰島特異性抗原GAD疫苗為L(zhǎng)ADA免疫治療帶來(lái)希望一項(xiàng)GAD65臨床隨訪5年研究顯示，空腹及餐后C肽水平（20 g組）