原料藥與中間體的質(zhì)量檢測技術(shù)

1、Contents4Chemical structure & feature123IdentificationDetection of specific impurities Assay第一頁，共二十六頁。第一節(jié) 水楊酸類1阿司匹林 aspirin2對(duì)氨基水楊酸鈉 PAS-Na3雙水楊酯 salsalate4貝諾酯 benorilate水楊酸 SA salicylic acid第二頁，共二十六頁。結(jié) 構(gòu) 式阿司匹林aspirin對(duì)氨基水楊酸鈉PAS-Na雙水楊酯salsalate貝諾酯benorilate 第三頁，共二十六頁。1. 苯甲酸鈉 sodium benzoate2. 甲芬那酸 mefe

2、namic acid3. 羥苯乙酯 ethylparoben4. 丙磺舒 probenecid第二節(jié) 苯甲酸類苯甲酸 benzoic acid第四頁，共二十六頁。結(jié) 構(gòu) 式羥苯乙酯ethylparoben甲芬那酸 mefenamic acid苯甲酸鈉sodium benzoate丙磺舒 probenecid第五頁，共二十六頁。第三節(jié) 其他芳酸類12氯貝丁酯 clofibrate布洛芬 ibuprofen 其他芳酸類第六頁，共二十六頁。結(jié) 構(gòu) 式氯貝丁酯clofibrate布洛芬ibuprofen第七頁，共二十六頁。特 點(diǎn)1234均有苯環(huán)、羧酸或其酯水楊酸類和苯甲酸類結(jié)構(gòu)中的羧基 直接與苯環(huán)相連

3、除了酸性基團(tuán)外，各自具有本身的 官能團(tuán)分子中苯環(huán)、羧酸和取代基的相互 影響，使芳酸的酸性強(qiáng)度各有不同第八頁，共二十六頁。紫堇色赭色米黃色pH5.06.0T.S.FeCl3pH46中性溶液三氯化鐵反響鑒 別第九頁，共二十六頁。布洛芬第十頁，共二十六頁。重氮化偶合反響 具體方法見芳香胺類藥物的鑒別氧化反響異羥肟酸鐵反響甲芬那酸H2SO4深藍(lán)色黃色并產(chǎn)生綠色熒光第十一頁，共二十六頁。Fe/3紫色第十二頁，共二十六頁。水解產(chǎn)物的反響分解產(chǎn)物的反響UV特征吸收IR吸收光譜第十三頁，共二十六頁。特殊雜質(zhì)的由來與方法檢查Acetyl Salicylic Acid副產(chǎn)物SAASAAspirin生產(chǎn)工藝第十四頁

4、，共二十六頁。 SA熾灼殘?jiān)椒右滋蓟锶芤旱某吻宥戎亟饘貯spirinAspirin第十五頁，共二十六頁。PAS-Na間氨基酚Ch.P 樣品3.0g用乙醚提取，參加H2O，用HCl滴定液0.02mol/L)滴定，生成雜質(zhì)HCl轉(zhuǎn)溶入H2O相，甲基橙指示劑。滴定液不得過0.30mlUSP HPLC法 C18 NaH2PO4(0.05mol/L)-Na2HPO4(0.05mol/L)-CH3OH(含氫氧化四丁基銨1.9g)(425：425：150)254nm檢測內(nèi)標(biāo)：磺胺 第十六頁，共二十六頁。 供試品自身對(duì)照法BP1998反相TLC 上下濃度比照法 取羥苯乙酯丙酮液1.0%和0.01%，2ul

5、，254nm查熒光，前一個(gè)任何第二個(gè)斑點(diǎn)的大小和強(qiáng)度不應(yīng)超過后一個(gè)。 羥苯乙酯供試品對(duì)照品第十七頁，共二十六頁。氯貝丁酯對(duì)氯酚0.0025%揮發(fā)性雜質(zhì)0.5%GC法5%SE-30 2m160， N2FID 雜質(zhì)以歸一化法求得第十八頁，共二十六頁。含量測定酸堿滴定法 Acid-base titration method 以ASA及其制劑為例苯甲酸pKa 4.20 水楊酸pKa 2.98酸性較強(qiáng)羧酸鄰位-OH，吸電子基團(tuán)，使酸性增加；并有氫鍵，更增加了其極性因此，可采取直接滴定法第十九頁，共二十六頁。直接滴定法pKa 36 的藥物溶于中性醇,可直接用NaOH滴定pKa 69 的藥物要用非水溶液滴定

6、法中性乙醇：對(duì)指示劑(酚酞)而言為中性， 可消除滴定誤差乙醇作用：溶解ASA；防止ASA在水溶 液中滴定過程易水解本法特點(diǎn)：簡單注意點(diǎn)：假設(shè)SA不合格，不宜采用本法Aspirin 丙磺舒(Ch.P. BP. JP等) 苯甲酸(Ch.P等)均采用本法第二十頁，共二十六頁。水解后剩余滴定法 Residual titration after hydrolysisUSP23方法：取本品約1.5g，精密稱定，準(zhǔn)確加NaOH液(0.5mol/L)50.0ml，水浴上煮沸15min，放冷，以酚酞為指示劑，用H2SO4液(0.25mol/L)滴定剩余的NaOH，并將滴定結(jié)果用空白試驗(yàn)校正。每1ml的NaOH液

7、(0.5ml/L)相當(dāng)于45.04mg的C9H9O4第二十一頁，共二十六頁。兩步滴定法 Two-step titration用于Aspirin片測定片劑中有穩(wěn)定劑水解產(chǎn)物水楊酸SAHAc枸櫞酸Citric acid酒石酸Trataric acid為了防止這些酸類的干擾，采用兩步滴定法第二十二頁，共二十六頁。第二步第一步：NaOH滴定所有的酸：ASA，CA，TA，SA，HAc第二十三頁，共二十六頁。雙相滴定法 Titrimetry in two phases Ch.P 2005用于苯甲酸鈉的測定 苯甲酸鈉為芳酸堿金屬鹽，易溶于水；苯甲酸不溶于水，不利于終點(diǎn)的正確判斷 因此，利用苯甲酸能溶于有機(jī)溶

8、劑的性質(zhì)，采用雙相滴定法HCl乙醚(苯甲酸)H2O(苯甲酸鈉)0.5mol/L25ml1.5g50ml2d甲基橙 橙紅色第二十四頁，共二十六頁。柱分配色譜-紫外分光光度法 Column Partition Chromatogr. ASA capsule 等制劑除用上述兩步滴定法外，最好用色譜法，可以別離酸性雜質(zhì)和輔料以及穩(wěn)定劑等，經(jīng)別離后同時(shí)測定ASA與SA 如USP用柱分配色譜-UV測定ASA Capsule第二十五頁，共二十六頁。內(nèi)容總結(jié)Contents。水楊酸類和苯甲酸類結(jié)構(gòu)中的羧基。T.S.。甲芬那酸H2SO4深藍(lán)色。用HCl滴定液0.02mol/L)滴定，生成。(425：425：150)。供試品