乙肝防治指南經(jīng)典版要點(diǎn)

1、?乙肝防治指南?經(jīng)典版9/5/20221第一頁，共八十一頁。9/5/20222HBV病毒結(jié)構(gòu)示意圖電鏡下HBV顆粒第二頁，共八十一頁。9/5/20223HBV感染過程cccDNA-共價(jià)閉合環(huán)狀DNA第三頁，共八十一頁。關(guān)于cccDNAcccDNA是長期持續(xù)HBV慢性感染的關(guān)鍵因素cccDNA 的半衰期3370天HBVDNA半衰期1.2天cccDNA與肝細(xì)胞“共存亡因此極難被完全去除 動物模型試驗(yàn)說明：抗病毒治療后感染細(xì)胞 cccDNA水平不會下降cccDNA徹底去除需14-15年第四頁，共八十一頁。根據(jù)HBV全基因序列差異8%或S區(qū)基因序列差異4%，目前HBV分為A-H八個基因型。各基因型又可

2、分為不同亞型。我國主要是B和CIFN治療HBV應(yīng)答率：AD，BC，A、DB、C基因型是否影響核苷類似物的療效尚未確定準(zhǔn)種：以一優(yōu)勢株為主的相關(guān)突變株病毒群6510h、煮沸10min或高壓蒸氣均可滅活HBV9/5/20225第五頁，共八十一頁。全球20億曾感染HBV，慢性HBV感染者3.5億我國屬 HBV 感染高流行區(qū)，一般人群 HBsAg陽性率為9.09%，接種與未接種乙型肝炎疫苗人群的HBsAg陽性率分別為4.51%和9.51%HBV 主要經(jīng)血和血制品、母嬰、破損的皮膚和黏膜(剃頭、拔牙等)及性接觸傳播；日常工作或生活接觸一般不會傳染 HBV ；經(jīng)吸血昆蟲傳播未證實(shí)2022/9/56二、流行

3、病學(xué)第六頁，共八十一頁。9/5/20227免疫去除期非活動或低復(fù)制期再活動期不治療但應(yīng)檢測免疫耐受需治療不治療但應(yīng)檢測需治療HBV攜帶者HBeAg(+)/抗-HBe(-)HBV DNA +ALT 肝活檢 -三、自然史HBeAg(+)慢乙肝HBeAg(+)/抗-HBe(-)HBV DNA + ALT/AST + 肝活檢 +HBeAg(-)慢乙肝HBeAg(-)/抗-HBe(+)HBV DNA +ALT + 肝活檢 +非活動狀態(tài)HBsAg攜帶者HBeAg(-)/抗-HBe(+)HBV DNA -ALT/AST - 肝活檢 -第七頁，共八十一頁。9/5/20228急性HBV感染慢性乙肝肝硬化肝癌失代

4、償期肝硬化5年病死率70-86%代償期肝硬化5年病死率14-20%青少年和成人期5-10%12-25%5年6-15%5年25-30%嬰幼兒期三、自然史第八頁，共八十一頁。發(fā)生肝硬化的高危因素包括：病毒載量高、HBeAg持續(xù)陽性、ALT水平高或反復(fù)地波動、嗜酒、合并HCV、HDV或HIV感染等。HBeAg陽性患者的肝硬化發(fā)生率要高于 HBeAg 陰性者HBV感染是HCC的重要相關(guān)因素。肝硬化患者發(fā)生HCC高危因素包括：男性、年齡、嗜酒、黃曲霉素、合并HCV或HDV感染、持續(xù)肝臟炎癥、持續(xù)HBeAg陽性及HBV DNA持續(xù)高水平等9/5/20229三、自然史第九頁，共八十一頁。乙型肝炎疫苗預(yù)防 -

5、 自2005年6月，我國新生兒HBV疫苗接種完全免費(fèi) - 乙肝疫苗接種對象主要是新生兒，其次為嬰幼兒 和高危人群。全程共3針，按照0、1、6個月程序 - 新生兒要求在出生后24hr內(nèi)接種。單用疫苗阻斷 母嬰傳播保護(hù)率87.8%，聯(lián)合 HBIG 乙肝免疫球蛋白保護(hù)率95-97% - 接種后有抗體應(yīng)答者保護(hù)效果一般至少持續(xù)12年9/5/202210四、預(yù)防第十頁，共八十一頁。衛(wèi)生部2006年1月28日正式印發(fā)?2006-2022年全國乙型病毒性肝炎防治規(guī)劃?衛(wèi)疾控發(fā)(2006)39號采取免疫預(yù)防為主、防治兼顧的綜合措施，優(yōu)先保護(hù)新生兒和重點(diǎn)人群，有效遏制乙肝的高流行狀態(tài)規(guī)劃具體目標(biāo)：1、5歲以下兒

6、童乙肝外表抗原攜帶率降至1%以下2、全人群乙肝外表抗原攜帶率降至7%以下3、全人群乙肝外表抗原攜帶率已低于7%的省份在原乙肝外表抗原攜帶率根底上降低1個以上百分點(diǎn)2022/9/511介紹：2006-2022年全國乙型肝炎防治規(guī)劃第十一頁，共八十一頁。治療性乙肝疫苗現(xiàn)狀“乙克 上海 b期試驗(yàn)多肽疫苗 三軍大 a期試驗(yàn)高劑量乙肝疫苗60ug/ml 廣州 b期試驗(yàn)雙質(zhì)粒HBVDNA疫苗 廣州 申報(bào)中第十二頁，共八十一頁。傳播途徑預(yù)防 - 大力推廣平安注射(包括針刺的針具)，對牙科器 械、內(nèi)鏡等醫(yī)療器具應(yīng)嚴(yán)格消毒；嚴(yán)格防止醫(yī)源 性傳播；理發(fā)、刮臉、修腳、穿刺和紋身等用具 應(yīng)嚴(yán)格消毒；注意個人衛(wèi)生，不共

7、用剃須刀和牙 具等用品；進(jìn)行正確性教育；對HBsAg陽性孕婦， 應(yīng)防止羊膜腔穿刺，并縮短分娩時(shí)間，保證胎盤 的完整性，盡量減少新生兒暴露于母血的時(shí)機(jī)9/5/202213四、預(yù)防第十三頁，共八十一頁。意外暴露HBV后預(yù)防 - 血清學(xué)檢測：立即檢測HBsAg、抗-HBs、ALT等， 并在3和6個月內(nèi)復(fù)查 - 主動和被動免疫：如已接種過乙肝疫苗，且能看出 抗-HBs10mIU/ml者，可不進(jìn)行特殊處理。如未 接種過疫苗或雖接種過疫苗但抗-HBs10mIU/ml 或抗-HBs水平不詳，應(yīng)立即注射HBIG200-400IU， 并同時(shí)在不同部位接種第1針乙肝疫苗20g，于1 和6個月后分別接種第2針和3針

8、乙肝疫苗各20g9/5/202214四、預(yù)防第十四頁，共八十一頁。對患者和攜帶者的管理 - 醫(yī)務(wù)人員診斷急性或慢性乙肝患者時(shí)，應(yīng)按照傳 染病防治法及時(shí)向疾病預(yù)防控制中心 (CDC) 報(bào)告 - 對慢性HBV攜帶者及HBsAg攜帶者，除不能獻(xiàn)血和 國家法律規(guī)定不能從事的特殊職業(yè)(如服兵役等) 以外，可照常生活、學(xué)習(xí)和工作，但要加強(qiáng)隨訪 - 乙肝患者和攜帶者的傳染性，主要取決于血液中 HBV DNA水平，與血清ALT/AST或膽紅素水平無關(guān)9/5/202215四、預(yù)防第十五頁，共八十一頁。乙肝或HBsAg陽性史超過6個月，現(xiàn)HBsAg和/或HBV DNA仍陽性者，可診斷為慢性HBV感染9/5/202

9、216五、臨床診斷慢性乙型肝炎隱匿性慢性乙肝乙型肝炎肝硬化 攜帶者 慢性HBV攜帶(耐受)非活動性HBsAg攜帶HBeAg(+)HBeAg(-)慢性HBV感染代償期失代償期HBsAg(-)，HBV NDA(+)根據(jù)肝功能損害程度分為輕度/中度/重度分為活動期/靜止期ALT正常第十六頁，共八十一頁。 慢性乙型肝炎 - HBeAg陽性慢性乙型肝炎： 血清HBsAg、HBV DNA 和HBeAg陽性，抗-HBe陰性，血清ALT持續(xù)或反復(fù) 升高，或肝組織學(xué)檢查有肝炎病變 - HBeAg陰性慢性乙型肝炎： 血清HBsAg和HBV DNA 陽性，HBeAg持續(xù)陰性，抗-HBe陽性或陰性，血清 ALT持續(xù)或

10、反復(fù)異常,或肝組織學(xué)檢查有肝炎病變9/5/202217五、臨床診斷第十七頁，共八十一頁。 乙型肝炎肝硬化 彌漫性纖維化 + 假小葉形成 - 代償期肝硬化： 一般屬Child-Pugh A級。 可有輕度乏力、食欲減退或腹脹病癥，ALT和AST 可異常，但尚無明顯肝功能失代償表現(xiàn) - 失代償期肝硬化： 一般屬Child-Pugh B、C級。 患者常發(fā)生食管胃底靜脈曲張破裂出血、肝性腦 病、腹水等嚴(yán)重并發(fā)癥。多有明顯肝功能失代償9/5/202218五、臨床診斷第十八頁，共八十一頁。Child-Pugh肝功能分級肝性腦病 無 1-2 3-4腹水 無 輕度 中、重度總膽紅素 51白蛋白 35 28-35

11、 28凝血酶原延長時(shí)間 6sA級5-6分，B級7-9分，C級?10分第十九頁，共八十一頁。 攜帶者 - 慢性HBV攜帶者： 血清HBsAg和HBV DNA為陽性， HBeAg或抗-HBe陽性，但 1 年內(nèi)連續(xù)隨訪 3 次以上 ALT和AST均在正常范圍，肝組織學(xué)檢查無異常 - 非活動性HBsAg攜帶者： 血清HBsAg陽性、HBeAg 陰性、抗-HBe陽性或陰性，HBV DNA檢測不到或低 于最低檢測限，1 年內(nèi)連續(xù)隨訪 3 次以上 ALT 均在 正常范圍。肝組織學(xué)檢查顯示 Knodell 肝炎活動 指數(shù)(HAI)4或其他的半定量計(jì)分系統(tǒng)病變輕微 2022/9/520五、臨床診斷第二十頁，共八

12、十一頁。 隱匿性慢性乙型肝炎 - 血清HBsAg陰性，但血清和(或)肝組織中HBV DNA 陽性，并有慢性乙型肝炎的臨床表現(xiàn)。患者可伴 有血清抗-HBs、抗-HBe和(或)抗-HBc陽性 - 另約20%隱匿性慢性乙型肝炎患者除HBV DNA陽性 外，其余HBV血清學(xué)標(biāo)志均為陰性 - 診斷需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝損傷 2022/9/521五、臨床診斷第二十一頁，共八十一頁。生化學(xué)檢查 - ALT、AST：一般可反映肝細(xì)胞損傷程度，最常用 - 血清膽紅素(BIL)：通常與肝細(xì)胞壞死程度有關(guān) - 凝血酶原時(shí)間(PT)：反映肝臟凝血因子合成功能 -凝血酶原活動度PTA反響肝細(xì)胞壞死程度 -

13、膽堿酯酶(ChE)：反映肝臟合成功能，可作參考 - 白蛋白(ALB)：反映肝臟合成功能，A/G可作參考 - 甲胎蛋白(AFP)：出現(xiàn)明顯升高往往提示發(fā)生HCC2022/9/522六、實(shí)驗(yàn)室檢查第二十二頁，共八十一頁。輕度：病情較輕，病癥不明顯或雖有病癥、體征，但生化指標(biāo)僅1-2項(xiàng)輕度異常者中度：病癥、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查在輕度和重度之間重度：有明顯或持續(xù)肝炎病癥，如乏力、納差、腹脹、便溏等，可伴有肝病面容、肝掌、蜘蛛痣或肝脾腫大而排除其他原因且無門脈高壓征者。實(shí)驗(yàn)室檢查血清ALT反復(fù)或持續(xù)升高，白蛋白降低或A/G比例異常、丙種球蛋白明顯升高，凡白蛋白32g/L，膽紅素85.5mol/L、凝血酶原活

14、動度60% - 40%三項(xiàng)檢測中有一項(xiàng)達(dá)上述程度者即可診斷為重度2022/9/523介紹：慢性病毒性肝炎的臨床分型第二十三頁，共八十一頁。2022/9/524介紹：乙肝實(shí)驗(yàn)室檢查異常程度參考指標(biāo)項(xiàng) 目輕 度中 度重 度ALT(IU/L)3ULN3-10ULN10ULNBIL(mol/L)17.1-34.234.2-85.585.5ALB(g/L)3533-3432A/G1.5-1.31.2-1.00.9EP(%)？2122-2526PTA(%)79-7170-6160-40第二十四頁，共八十一頁。HBV血清學(xué)檢測 - HBV血清學(xué)標(biāo)志包括：HBsAg、抗-HBs、 HBeAg、抗-HBe、抗-

15、HBc和抗-HBc IgM - HBV血清學(xué)標(biāo)志檢測：酶免疫法(EIA)、放射免疫 法(RIA)、微粒子酶免分析法(MEIA)、化學(xué)發(fā)光法2022/9/525六、實(shí)驗(yàn)室檢查第二十五頁，共八十一頁。HBV DNA、基因型和變異檢測 - HBV DNA定性和定量檢測：反映病毒復(fù)制的情況 - HBV基因分型：基因型特異性引物PCR法、限制性 片段長度多態(tài)性分析法、線性探針反向雜交法、 PCR微量板核酸雜交酶聯(lián)免疫法、基因序列測定法 - HBsAg耐藥突變株檢測：HBV聚合酶區(qū)基因序列分 析法、限制性片段長度多態(tài)性分析法、熒光實(shí)時(shí) PCR法、線性探針反向雜交法等2022/9/526六、實(shí)驗(yàn)室檢查第二十

16、六頁，共八十一頁?？蓪Ω闻K、膽囊、脾臟進(jìn)行 B 超、電子計(jì)算機(jī)斷層掃描 (CT) 和磁共振成像 (MRI) 等檢查影像學(xué)檢查的主要目的是鑒別診斷和監(jiān)測慢性乙型肝炎的病情進(jìn)展及發(fā)現(xiàn)肝臟的占位性病變?nèi)鏗CC等2022/9/527七、影像學(xué)診斷第二十七頁，共八十一頁。慢性乙型肝炎肝組織病理學(xué)特點(diǎn)是：明顯的匯管區(qū)炎癥，浸潤的炎癥細(xì)胞主要為淋巴細(xì)胞；炎癥細(xì)胞聚集常引起匯管區(qū)擴(kuò)大并可破壞界板引起界面肝炎，又稱碎屑樣壞死(PN)肝細(xì)胞炎癥壞死、匯管區(qū)及界面肝炎可導(dǎo)致肝內(nèi)膠原過度沉積，肝纖維化及纖維間隔形成。如進(jìn)一步加重，可引起肝小葉結(jié)構(gòu)紊亂，形成假小葉并進(jìn)展為肝硬化2022/9/528八、病理學(xué)診斷第二十八

17、頁，共八十一頁。免疫組化法檢測可顯示肝細(xì)胞中有無HBsAg和HBcAg表達(dá)。HBsAg胞漿彌漫型和胞膜型，以及HBcAg胞漿型和胞膜型表達(dá)提示HBV復(fù)制活潑；HBsAg包涵體型和周邊型及HBcAg核型表達(dá)那么提示肝細(xì)胞內(nèi)存在HBV慢性乙肝肝組織炎癥壞死分級(G)、纖維化程度分期(S)，可參照2000年；國際上常用Knodell HAI評分系統(tǒng)2022/9/529八、病理學(xué)診斷第二十九頁，共八十一頁。2022/9/530介紹：H & E染色病理切片中度慢性乙型肝炎肝腺泡內(nèi)炎癥較明顯，界面炎癥向腺泡內(nèi)開展成P-P橋和P-V-P橋肝小葉PPV中央靜脈肝細(xì)胞索門管區(qū)第三十頁，共八十一頁。2022/9/

18、531介紹：慢性肝炎炎癥活動度(G)分級標(biāo)準(zhǔn)級匯管區(qū)及周圍 小葉內(nèi)HAI積分0無炎癥 無炎癥 01匯管區(qū)炎癥 變性及少數(shù)壞死灶1-32輕度碎屑樣壞死變性，點(diǎn)、灶狀壞死4-83中度碎屑樣壞死變性，壞死重，或見橋形壞死9-124重度碎屑樣壞死橋形壞死范圍廣累及多個小葉，小葉結(jié)構(gòu)失常13-18第三十一頁，共八十一頁。2022/9/532介紹：慢性肝炎纖維化程度(S)分期標(biāo)準(zhǔn)期纖維化程度 HAI積分0無 01匯管區(qū)擴(kuò)大，纖維化12匯管區(qū)周圍纖維化或纖維間隔形成，小葉結(jié)構(gòu)保留23纖維間隔伴小葉結(jié)構(gòu)紊亂，無肝硬化34肝硬化 4第三十二頁，共八十一頁。慢性乙肝治療的總體目標(biāo)是：最大限度地長期抑制或消除 HB

19、V ，減輕肝細(xì)胞炎癥壞死以及肝纖維化，延緩和阻止疾病進(jìn)展，減少和防止肝臟失代償、肝硬化、 HCC 及其并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長存活時(shí)間慢性乙肝治療包括抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、抗炎保肝、抗纖維化和對癥治療，抗病毒是關(guān)鍵2022/9/533九、治療的總體目標(biāo)第三十三頁，共八十一頁?？共《局委煹囊话氵m應(yīng)證： HBV DNA105拷貝/ml；HBeAg(-)者HBV DNA104拷貝/ml ALT2ULN；如IFN(干擾素)治療，ALT10ULN，TBIL總膽紅素2ULN ALT2ULN但肝組織學(xué)Knodell HAI4或G2炎癥壞死具有并有或患者應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療；達(dá)不到上述標(biāo)準(zhǔn)者應(yīng)監(jiān)測病情變化

20、，如持續(xù)HBV DNA陽性且ALT異常也應(yīng)考慮抗病毒治療2022/9/534十、抗病毒治療的一般適應(yīng)證第三十四頁，共八十一頁。單項(xiàng)應(yīng)答 - 病毒學(xué)應(yīng)答：指血清HBV DNA檢測不到(PCR法)或 低于檢測下限，或較基線下降2log10100倍 - 血清學(xué)應(yīng)答：指血清HBeAg轉(zhuǎn)陰或HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn) 換，或HBsAg轉(zhuǎn)陰或HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換 - 生化學(xué)應(yīng)答：指血清ALT和AST水平恢復(fù)正常 - 組織學(xué)應(yīng)答：指肝臟組織學(xué)炎癥壞死或纖維化程 度改善到達(dá)某一規(guī)定值2022/9/535十一、抗病毒治療應(yīng)答第三十五頁，共八十一頁。血清學(xué)轉(zhuǎn)換血清學(xué)轉(zhuǎn)換是指，HBsAg轉(zhuǎn)陰且抗-HBs轉(zhuǎn)陽，稱為HBsAg

21、血清學(xué)轉(zhuǎn)換； HBeAg轉(zhuǎn)陰且抗-HBe轉(zhuǎn)陽，稱為 HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。對于HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者而言,HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換即HBeAg 消失、抗Hbe轉(zhuǎn)為陽性，是一個重要的臨床觀測指標(biāo)1 第三十六頁，共八十一頁。血清學(xué)轉(zhuǎn)換的意義1、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的出現(xiàn)標(biāo)志著長期預(yù)后的改善,如肝硬化發(fā)生率降低和疾病進(jìn)展減慢。如果在HBV感染的早期階段即能夠?qū)崿F(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換,患者將得到更好的療效。按照核苷(酸)類抗病毒藥治療路線圖的觀點(diǎn)預(yù)測，這樣的患者長期療效好、耐藥率低。2、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換是HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者停藥的重要指征之一。中國?慢性乙型肝炎防治指南?推薦的HBe

22、Ag陽性慢性乙型肝炎停藥標(biāo)準(zhǔn)是: 應(yīng)用核苷(酸)類抗病毒藥治療時(shí)，到達(dá)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換且HBV DNA轉(zhuǎn)陰后,至少需要穩(wěn)固治療1年,才有可能停止抗病毒治療。第三十七頁，共八十一頁。3、更重要的是，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換可提示宿主免疫應(yīng)答情況。在抗病毒治療過程中, 通常將HBV DNA和丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)水平作為主要觀察指標(biāo),這些指標(biāo)雖然很重要，但都不能直接反映機(jī)體免疫反響情況,也就是說,即使HBV DNA轉(zhuǎn)陰和(或)轉(zhuǎn)氨酶降至正常,仍可能沒有到達(dá)免疫控制,在這種情況下停藥的復(fù)發(fā)率非常高。HBV DNA轉(zhuǎn)陰、同時(shí)發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換,往往提示獲得了比較穩(wěn)定的免疫學(xué)控制,這時(shí)即使停用核苷

23、(酸)類抗病毒藥,機(jī)體仍可能依靠自身的免疫功能持久控制病毒復(fù)制。第三十八頁，共八十一頁。時(shí)間順序應(yīng)答 - 初始或早期應(yīng)答：治療12周時(shí)的應(yīng)答 - 治療結(jié)束時(shí)應(yīng)答：治療結(jié)束時(shí)的應(yīng)答 - 持久應(yīng)答：治療結(jié)束后隨訪6個月或12個月以上， 療效維持不變，無復(fù)發(fā) - 維持應(yīng)答：在抗病毒治療期間表現(xiàn)為HBV DNA檢 測不到(PCR法)或低于檢測下限，或ALT正常2022/9/539十一、抗病毒治療應(yīng)答第三十九頁，共八十一頁。時(shí)間順序應(yīng)答 - 反彈：到達(dá)初始應(yīng)答，但在未更改治療情況下， HBV DNA 水平重新升高，或一度轉(zhuǎn)陰后又轉(zhuǎn)為陽 性，可有或無 ALT 升高。有時(shí)也指ALT和AST復(fù)常 后，在未更改

24、治療的情況下再度升高，但應(yīng)排除 由其他因素引起的ALT和AST升高 - 復(fù)發(fā)：到達(dá)治療結(jié)束時(shí)應(yīng)答，但停藥后 HBV DNA 重新升高或陽轉(zhuǎn)，有時(shí)亦指ALT和AST在停藥后再 度升高，但應(yīng)排除其他因素引起的ALT和AST升高2022/9/540十一、抗病毒治療應(yīng)答第四十頁，共八十一頁。聯(lián)合應(yīng)答 - 完全應(yīng)答(CR)： HBeAg陽性慢性乙肝患者-治療后ALT恢復(fù)正常， HBV DNA檢測不出(PCR法)和HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換 HBeAg陰性慢性乙肝患者-治療后ALT恢復(fù)正常， HBV DNA檢測不出(PCR法) - 局部應(yīng)答(PR)：介于完全應(yīng)答與無應(yīng)答之間 - 無應(yīng)答(NR)：未到達(dá)以上應(yīng)答者

25、2022/9/541十一、抗病毒治療應(yīng)答第四十一頁，共八十一頁。干擾素抗病毒療效的預(yù)測因素 - 有以下因素可取得較好療效：治療前高 ALT 水 平；HBV DNA2108拷貝/ml；女性；病程短；非母嬰傳播；肝纖維化程度輕；對 治療依從性好；無HCV、HDV或HIV合并感染者。 其中，治療前HBV DNA、ALT水平及患者的性別是 預(yù)測療效的主要因素 - 治療12周的早期病毒學(xué)應(yīng)答對預(yù)測療效也很重要2022/9/542十二、干擾素治療第四十二頁，共八十一頁。重組干擾素：IFN1b、IFN2a、IFN2b復(fù)合干擾素：C-IFN(非人體自然產(chǎn)生的生物合成IFN)長效干擾素：PegIFN-2a、(P

26、egIFN-2b) - 聚乙二醇化技術(shù)的優(yōu)點(diǎn)：保護(hù)以減少抗體、阻止 蛋白降解、降低給藥頻率、延長藥物半衰期 - 派羅欣 (40KD)：有限分布，固定單一劑量給藥 佩樂能 (12KD)：廣泛分布，需按體重調(diào)節(jié)劑量2022/9/543介紹：用于慢性乙型肝炎治療的干擾素第四十三頁，共八十一頁。干擾素治療的監(jiān)測和隨訪 - 治療前應(yīng)檢查：生化學(xué)指標(biāo)，包括ALT、AST、 膽紅素、白蛋白及腎功能；血常規(guī)、甲狀腺功 能、血糖及尿常規(guī)；病毒學(xué)標(biāo)志，包括HBsAg、 HBeAg、抗-HBe和HBV DNA的基線狀態(tài)或者水平； 對中年以上患者，應(yīng)作心電圖檢查和測血壓； 排除自身免疫性疾??；尿人絨毛膜促性腺激 素(

27、HCG)檢測以排除妊娠2022/9/544十二、干擾素治療第四十四頁，共八十一頁。干擾素治療的監(jiān)測和隨訪 - 治療過程中應(yīng)檢查：開始治療后的第一個月應(yīng) 每1-2周檢查 1 次血常規(guī)，以后每月檢查 1 次直至 治療結(jié)束；生化學(xué)指標(biāo)，包括ALT、AST等，治 療開始后每月1次，連續(xù)3次，以后隨病情改善可 每 3 個月 1 次；病毒學(xué)標(biāo)志，治療開始后每 3 個 月檢測1次HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA； 其他，每3個月檢測1次甲狀腺功能、血糖和尿常 規(guī)等指標(biāo)；應(yīng)定期評估精神狀態(tài)2022/9/545十二、干擾素治療第四十五頁，共八十一頁。干擾素的不良反響及其處理 - 流感樣癥候群：

28、發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛、肌肉酸痛等 - 一過性骨髓抑制：外周血中白細(xì)胞和血小板減少 如NEU絕對計(jì)數(shù)0.75109/L，PLT30109/L，應(yīng)停藥 - 精神異常：表現(xiàn)抑郁、妄想癥、重度焦慮等病癥 - 干擾素可以誘導(dǎo)產(chǎn)生自身抗體和自身免疫性疾病 - 其他少見不良反響：腎臟損害、心血管并發(fā)癥等2022/9/546十二、干擾素治療第四十六頁，共八十一頁。干擾素治療的禁忌證 - 絕對禁忌證：妊娠、精神病史、未控制的癲癇、 未戒斷的酗酒 / 吸毒者、未經(jīng)控制的自身免疫性 疾病、失代償期肝硬化、有病癥的心臟病、治療 前NEU計(jì)數(shù)1.0109/L和PLT計(jì)數(shù)50109/L - 相對禁忌證：甲狀腺疾病、視網(wǎng)膜病、

29、銀屑病、 既往抑郁癥史、未控制的糖尿病、未控制的高血 壓、TBIL51mol/L特別是以間接膽紅素為主者2022/9/547十二、干擾素治療第四十七頁，共八十一頁。拉米夫定(lamivudine) - 隨用藥時(shí)間延長患者發(fā)生病毒耐藥變異比例增高阿德福韋酯(adefovir dipivoxil) - 在較大劑量時(shí)有一定腎毒性，主要為血清肌酐升 高和血磷下降；每日10mg影響較小，應(yīng)定期監(jiān)測恩替卡韋(entecavir) 博路定 - 研究說明對初治患者治療1年時(shí)的耐藥發(fā)生率為02022/9/548十三、核苷(酸)類似物治療第四十八頁，共八十一頁。應(yīng)用核苷(酸)類似物治療時(shí)的監(jiān)測和隨訪 - 治療前：

30、ALT、AST、BIL、ALB等；HBeAg、 抗-HBe和 HBV DNA基線狀態(tài)或水平；根據(jù)病情 需要，檢測血常規(guī)、血清磷酸肌酸激酶和肌酐等 - 治療中：生化學(xué)指標(biāo)治療開始后每月一次連續(xù) 3次，以后隨病情改善可每3個月一次；病毒學(xué) 指標(biāo)治療開始后每3個月檢測一次HBsAg、HBeAg、 抗-HBe 和 HBV DNA；根據(jù)病情需要，檢測血常 規(guī)、血清磷酸肌酸激酶和肌酐等2022/9/549十三、核苷(酸)類似物治療第四十九頁，共八十一頁。應(yīng)用核苷(酸)類似物治療時(shí)的監(jiān)測和隨訪 - 無論治療前HBeAg陽性或陰性患者，于治療1年時(shí) 仍可檢測到HBV DNA，或HBV DNA下降2log10者

31、， 應(yīng)改用其他抗病毒藥治療(可先重疊用藥1-3月) - 但對肝硬化或肝功能失代償患者， 不可輕易停藥 2022/9/550十三、核苷(酸)類似物治療第五十頁，共八十一頁。免疫調(diào)節(jié)治療是慢性乙型肝炎治療重要手段之一，但目前缺乏乙肝特異性免疫治療方法胸腺肽1可增強(qiáng)非特異性免疫功能，不良反響小，使用平安。對于有抗病毒適應(yīng)證，但不能耐受或不愿接受干擾素和核苷(酸)類似物治療的患者，有條件可用胸腺肽11.6mg，每周2次，皮下注射，療程6個月2022/9/551十四、免疫調(diào)節(jié)治療第五十一頁，共八十一頁。胸腺肽1藥理作用 本品治療慢性乙型肝炎和增強(qiáng)免疫系統(tǒng)反響性的作用機(jī)制完全說明。多項(xiàng)體外試驗(yàn)顯示，本品通

32、過刺激外周血液淋巴細(xì)胞絲裂原來促進(jìn)T淋巴細(xì)胞的成熟，增加抗原或絲裂原激活后T細(xì)胞分泌的干擾素、干擾素以及白介素2、白介素3等淋巴因子水平，同時(shí)增加T細(xì)胞外表淋巴因子受體水平。本品還可通過對CD4細(xì)胞的激活，增強(qiáng)異體和自體的人類混合淋巴細(xì)胞反響。本品可能增加前NK細(xì)胞的聚集，而干擾素可使其細(xì)胞毒性增強(qiáng)。體內(nèi)試驗(yàn)顯示，本品可以提高經(jīng)刀豆蛋白A激活后小鼠淋巴細(xì)胞白介素2受體的表達(dá)水平，同時(shí)提高白介素2的分泌水平。第五十二頁，共八十一頁。適應(yīng)癥1.慢性乙型肝炎。2.作為免疫損害病者的疫苗免疫應(yīng)答增強(qiáng)劑。免疫系統(tǒng)功能受到抑制者，包括接受慢性血液透析和老年病患，本品可增強(qiáng)病者對病毒性疫苗，例如流感疫苗或乙

33、肝疫苗的免疫應(yīng)答。第五十三頁，共八十一頁。我國臨床研究說明，苦參素(氧化苦參堿)具有改善肝臟生化學(xué)指標(biāo)及一定的抗HBV作用。但其抗HBV確切療效尚需進(jìn)一步擴(kuò)大病例數(shù)，進(jìn)行嚴(yán)格多中心隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)加以驗(yàn)證中醫(yī)中藥治療慢性乙型肝炎在我國的應(yīng)用廣泛，但多數(shù)藥物缺乏嚴(yán)格隨機(jī)、對照研究，其抗病毒療效尚需進(jìn)一步驗(yàn)證2022/9/554十五、其他抗病毒藥物及中藥治療第五十四頁，共八十一頁。病位認(rèn)識：在肝，傷于脾腎，兼及心肺病邪特點(diǎn)：毒、濕、熱、瘀辯證分型：正虛邪留、肝膽濕熱、肝郁脾虛、肝腎陰虛、肝血瘀阻治療原那么：祛濕解毒、疏肝理氣、健脾益腎常用方劑：小柴胡湯、茵陳蒿湯、強(qiáng)肝湯2022/9/555介紹：中

34、醫(yī)對慢性病毒性肝炎治療的認(rèn)識第五十五頁，共八十一頁。治療方案總結(jié)“積極的方案-聚乙二醇干擾素“無奈的選擇-核苷類似物 耐藥是核苷酸類藥物共有的 特征，所有這類藥物最終都將出現(xiàn)耐藥未來的希望-中西醫(yī)結(jié)合方案免疫重建第五十六頁，共八十一頁。不推薦干擾素聯(lián)合拉米夫定治療 HBeAg 陽性或陰性慢性乙型肝炎；序貫治療效果需研究不推薦拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯用于初治或未發(fā)生拉米夫定耐藥突變慢性乙型肝炎患者已有研究報(bào)道，拉米夫定和胸腺肽1的聯(lián)合治療可提高持久應(yīng)答率，但尚需進(jìn)一步證實(shí)干擾素或拉米夫定與其他藥物(包括中草藥)聯(lián)合治療慢性乙型肝炎的療效需進(jìn)一步證實(shí)2022/9/557十六、關(guān)于聯(lián)合治療第五十七頁，

35、共八十一頁。慢性HBV攜帶者和非活動性HBsAg攜帶者 - 慢性 HBV 攜帶者：如肝組織學(xué)Knodell HAI4或 G2炎癥壞死者，需進(jìn)行抗病毒治療；如肝炎病 變不明顯或未做肝組織學(xué)檢查者，建議暫不治療 - 非活動性HBsAg攜帶者：一般不需治療 - 攜帶者應(yīng)每 3-6 個月進(jìn)行生化學(xué)、病毒學(xué)、甲胎 蛋白和影像學(xué)檢查，一旦出現(xiàn)ALT2ULN且同時(shí) HBV DNA陽性，可用IFN或核苷(酸)類似物治療2022/9/558十七、抗病毒治療的推薦意見第五十八頁，共八十一頁。HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者 - 對于HBV DNA1105拷貝/ml，ALT2ULN者， 或ALT2ULN但肝組織學(xué)顯示

36、Knodell HAI4， 或G2炎癥壞死者，應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療?？蛇x用 IFN(應(yīng)ALT10ULN)或核苷(酸)類似物治療 - 對HBV DNA陽性但低于1105拷貝/ml者，經(jīng)監(jiān)測 病情 3 個月，HBV DNA仍未轉(zhuǎn)陰且ALT異常，那么應(yīng) 抗病毒治療2022/9/559十七、抗病毒治療的推薦意見第五十九頁，共八十一頁。HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者 - 普通IFN：5MU，每周3次或隔日1次，皮下或肌 肉內(nèi)注射，一般療程為6個月。如有應(yīng)答，為提 高療效亦可延長療程至1年或更長，應(yīng)注意劑量 及療程的個體化；如治療6個月無應(yīng)答者，可改 用其他抗病毒藥物 - PegIFN-2a：180g，每周1

37、次，皮下注射，療程 1年。劑量應(yīng)根據(jù)患者耐受性等因素決定2022/9/560十七、抗病毒治療的推薦意見第六十頁，共八十一頁。HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者 - 拉米夫定賀甘定、賀普丁：100mg，每日1次口服。治療1年時(shí)如 HBV DNA檢測不到(PCR法)或低于檢測下限，ALT 復(fù)常，HBeAg轉(zhuǎn)陰但未出現(xiàn)抗-HBe者，建議繼續(xù) 用藥，直至HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，經(jīng)監(jiān)測2次(每次 至少間隔6個月)仍保持不變者可以停藥 - 阿德福韋酯阿甘定、賀維力：10mg，每日1次口服。療程參照LAM - 恩替卡韋24、39：0.5mg，每日1次口服。療程參照LAM2022/9/561十七、抗病毒治療的推薦意

38、見第六十一頁，共八十一頁。HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者 - 對于HBV DNA1104拷貝/ml，ALT2ULN者， 或ALT2ULN但肝組織學(xué)顯示Knodell HAI4， 或G2炎癥壞死者，應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療。治療至 檢測不出HBV DNA(PCR法)，ALT復(fù)常。此類患者復(fù) 發(fā)率高，療程宜長，至少為1年 - 對達(dá)不到上述標(biāo)準(zhǔn)者，那么應(yīng)監(jiān)測病情變化，如持 續(xù)HBV DNA陽性且ALT異常，也應(yīng)考慮抗病毒治療2022/9/562十七、抗病毒治療的推薦意見第六十二頁，共八十一頁。HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者 - 普通IFN：5 MU，每周3次或隔日1次，皮下或肌 肉內(nèi)注射，療程至少1年 -

39、PegIFN-2a：180g，每周1次，皮下注射，療程 至少1年 - 阿德福韋酯：10mg，每日1次口服。療程至少1年 - 拉米夫定：100mg，每日1次口服。療程至少1年 - 恩替卡韋：0.5mg(對拉米夫定耐藥患者為1mg)， 每日1次口服。療程可參照阿德福韋酯2022/9/563十七、抗病毒治療的推薦意見第六十三頁，共八十一頁。代償期乙型肝炎肝硬化患者 - HBeAg陽性者治療指征為HBV DNA105 拷貝/ml， HBeAg陰性者為HBV DNA104 拷貝/ml，ALT 正常 或升高。目標(biāo)是延緩和降低肝功能失代償和HCC - 拉米夫定：100mg，每日1次口服。無固定療程 - 阿德

40、福韋酯：10mg，每日1次口服。無固定療程 - 干擾素：因其有導(dǎo)致肝功能失代償?shù)炔l(fā)癥的可 能，應(yīng)十分慎重。如認(rèn)為有必要宜從小劑量開始2022/9/564十七、抗病毒治療的推薦意見第六十四頁，共八十一頁。失代償期乙型肝炎肝硬化患者 - 治療指征為HBV DNA陽性，ALT正?；蛏摺Ｖ委?目標(biāo)是通過抑制病毒復(fù)制，改善肝功能，以延緩 或減少肝移植的需求，抗病毒治療只能延緩疾病 進(jìn)展，但本身不能改變終末期肝硬化的最終結(jié)局 - 干擾素治療肝硬化可導(dǎo)致肝衰竭，因此屬禁忌證 - 對于病毒復(fù)制活潑和炎癥活動的失代償期肝硬化 患者，在其知情同意根底上可給予拉米夫定治療2022/9/565十七、抗病毒治療的推

41、薦意見第六十五頁，共八十一頁。應(yīng)用化療和免疫抑制劑治療的患者 - 對于因其他疾病而接受化療、免疫抑制劑 ( 特別 是腎上腺糖皮質(zhì)激素)治療的HBsAg陽性者，即使 HBV DNA陰性和ALT正常也應(yīng)在治療前 1 周開始服 用拉米夫定，每日100mg，化療和免疫抑制劑治療 停止后，應(yīng)根據(jù)患者病情決定拉米夫定停藥時(shí)間 - 對拉米夫定耐藥者，可改用其他已批準(zhǔn)的能治療 耐藥變異的核苷(酸)類似物。核苷(酸)類似物停 用后可出現(xiàn)復(fù)發(fā)，甚至病情惡化，應(yīng)十分注意！2022/9/566十七、抗病毒治療的推薦意見第六十六頁，共八十一頁。肝移植患者 - 應(yīng)于肝移植術(shù)前1-3個月開始服用拉米夫定，每 日100mg口

42、服，術(shù)中無肝期加用HBIG，術(shù)后長期 使用拉米夫定和小劑量HBIG(第 1 周每日800IU， 以后每周800IU)，并根據(jù)抗-HBs水平調(diào)整HBIG劑 量和用藥間隔，但理想的療程有待進(jìn)一步確定 - 對于發(fā)生拉米夫定耐藥者, 可選用其他已批準(zhǔn)的 能治療耐藥變異的核苷(酸)類似物2022/9/567十七、抗病毒治療的推薦意見第六十七頁，共八十一頁。其他特殊情況的處理 - 普通IFN治療無應(yīng)答患者：經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)的普通IFN 治療無應(yīng)答患者，再次應(yīng)用普通IFN治療的療效 很低?？稍囉肞egIFN-2a或核苷(酸)類似物治療 - 強(qiáng)化治療：指在治療初始階段每日應(yīng)用普通IFN 連續(xù)2-3周后改為隔日或每周3

43、次的治療。目前對 此療法意見不一，因此不予推薦2022/9/568十七、抗病毒治療的推薦意見第六十八頁，共八十一頁。其他特殊情況的處理 - 應(yīng)用核苷(酸)類似物發(fā)生耐藥突變后的治療：拉 米夫定治療期間可發(fā)生耐藥突變出現(xiàn)反彈，建議 加用其他已批準(zhǔn)的能治療耐藥變異的核苷(酸)類 似物并重疊1-3個月，或根據(jù)HBV DNA檢測陰性后 撤換拉米夫定；也可使用IFN(建議重疊1-3個月) - 停用核苷(酸)類似物后復(fù)發(fā)者的治療：如停藥前 無拉米夫定耐藥可再用拉米夫定治療，或其他核 苷(酸)類似物治療。如無禁忌證亦可用IFN治療2022/9/569十七、抗病毒治療的推薦意見第六十九頁，共八十一頁。兒童患者

44、 - 12歲以上慢性乙型肝炎患兒，其普通IFN治療的 適應(yīng)證、療效及平安性與成人相似，劑量為 3-6 MU/m2，最大劑量不超過10MU/m2 - 在知情同意的根底上，也可按成人的 劑量和療程用拉米夫定治療 2022/9/570十七、抗病毒治療的推薦意見第七十頁，共八十一頁。肝臟炎癥壞死及其所致肝纖維化是疾病進(jìn)展主要病理學(xué)根底，如有效抑制肝組織炎癥，有可能減少肝細(xì)胞破壞和延緩肝纖維化開展甘草酸制劑、水飛薊素類等制劑活性成分比較明確，有不同程度抗炎、抗氧化、保護(hù)肝細(xì)胞膜及細(xì)胞器等作用。聯(lián)苯雙酯和雙環(huán)醇等也可降低血清氨基轉(zhuǎn)移酶特別是 ALT 水平2022/9/571十八、抗炎保肝治療第七十一頁，共八十一頁。抗炎保肝治療只是綜合治療的一局部，并不能取代抗病毒治療。對于 ALT 明顯升高者或肝組織學(xué)明顯炎癥壞死者，在抗病毒治療的根底上可適中選用抗炎和保肝藥物不宜同時(shí)應(yīng)用多種抗炎保肝藥物，以免加重肝臟負(fù)擔(dān)及因藥物間相互作用引起不良效應(yīng)2022/9/572十八、抗炎保肝治療第七十二頁，共八十一頁。抗乙型肝炎病毒治療是抗纖維化治療的根底 根據(jù)中醫(yī)學(xué)理論和臨床經(jīng)驗(yàn)，肝纖維化和肝硬化屬正虛血瘀證范疇，對慢性乙型肝炎肝纖維化及早期肝硬化的治療多以益氣養(yǎng)陰、活血化瘀為主，兼以養(yǎng)血柔肝或滋補(bǔ)肝腎應(yīng)根據(jù)循證醫(yī)學(xué)原理，重視肝組