細(xì)支氣管肺泡癌EGFR和HER2基因和蛋白表達(dá)狀態(tài)研究

1、細(xì)支氣管肺泡癌EGFR和HER2基因和蛋白表達(dá)狀態(tài)研究研究背景細(xì)支氣管肺泡癌（BAC） 肺腺癌的一個亞型 具有單純細(xì)支氣管肺泡生長模式 沒有基質(zhì)、血管或胸膜侵犯的證據(jù)三種亞型 單純BAC 腺癌伴BAC特征 BAC局灶浸潤性腺癌 臨床特征和預(yù)后相似，明顯好于其他腺癌研究背景北京協(xié)和醫(yī)院204例晚期NSCLC患者應(yīng)用吉非替尼治療總體3年生存率 16.2%（33/204）病理類型（P=0.011） BAC 27.6%（ 8/ 29） 腺癌 19.2%（24/125） 鱗癌 3.1%（ 1/ 32） 目的 探索BAC分子生物學(xué)特點(diǎn)，包括： EGFR-TK結(jié)構(gòu)域的突變 EGFR和HER2的基因拷貝數(shù) E

2、GFR和HER2的蛋白表達(dá)探討它們與BAC的發(fā)生發(fā)展、治療反應(yīng)以及預(yù)后的關(guān)系 方法石蠟包埋組織標(biāo)本 PCR和DNA測序法 EGFR基因突變 FISH EGFR和HER2基因拷貝數(shù) IHC EGFR和HER2的蛋白表達(dá)外周血游離DNA PCR和突變檢測試劑盒 EGFR基因突變一般情況 37例手術(shù)病理標(biāo)本中位年齡 61歲（范圍40-83歲）男/女 16/21臨床分期I/II/III/IV 26/6/4/1單純BAC/BAC伴局部浸潤/腺癌伴BAC特征 9/10/18從未吸煙/目前或既往吸煙者 29/8全部接受過手術(shù)治療 / 單純手術(shù)5例 / 化療30例 / 放療5例 /靶向治療7例 /介入1例患者

3、性別年齡吸煙病理分期FISHIHCEGFR突變EGFRHER2EGFRHER2病理組織外周血1女66否CILow trisomy-+-N2男68否CIIPolysomy+-N*NInsetion3男77否CIDisomy-+-N4男74否BILow polysomy-+-N5男44否CILow polysomy-del L747-A750,insTN6女44是AIDisomy-G719X7女66否CIILow polysomy-+-L858RN8女69是AILow polysomy-N9女68否BILow trisomy-+-N-10女42否BIHigh polysomy+-+-L858RN1

4、1女62否AIHigh polysomy+-+-del E746-A750N12女65否CIHigh polysomy+-del L747-P753, insSL858R13男69是CILow polysomy-NN-14男48否BIDisomy-N15男63否CIIHigh polysomy+-+-NN16男45否CIHigh polysomy+-+-del E746-A750N17男61否AIHigh polysomy+-+-del E746-S752N18女42否AIDisomy-+-N19男60是CILow polysomy-+-N患者性別年齡吸煙病理分期FISHIHCEGFR突變EG

5、FRHER2EGFRHER2病理組織外周血20男53是AIHigh polysomy+-+-N21女61否AIHigh trisomy-+-N22女56否AIN-+-N23女73否CIHigh polysomy+-+-L858RN24女61是BIILow polysomy-+-L858RN25男65是BILow polysomy-+-L858RT790M26男64否BIIILow trisomy-+-L858RN27女61否BILow polysomy-+-N28男72否BILow polysomy-T790M29女49否BILow polysomy-N30女51否CIVNNNNL858RN3

6、1女40否CIIHigh polysomy+-+-NN32女61否AIHigh polysomy+High polysomy+NN33女71否CIIHigh polysomy+-+-del L747-S752N34男83否CILow polysomy-+-N35女45否CIIIHigh polysomy+Gene amplification+L858RN36女73否CIIINNNNdel L747-P753, insSN37男54是CIIIHigh polysomy+-+-D807N-單純BAC BAC伴局部浸潤 具有BAC特征的腺癌 組織標(biāo)本EGFR基因突變 檢測可得結(jié)果 32例EGFR基因

7、突變 16例 50% 外顯子19的缺失突變 7例 43.8% 外顯子20的錯義突變D807N 1例 6.2% 外顯子21的錯義突變L858R 8例 50% 性別 p=0.476 吸煙情況 p=0.414 病理亞型 p=0.151 A：正常 外顯子19739KIPVAIKELREATSPKAN7562215AAAATTCCCGTCGCTATCAAGGAATTAAGAGAAGCAACATCTCCGAAAGCCAAC2268B：外顯子19del L747-P753 ins S739KIPVAIKE。S。KAN7562215AAAATTCCCGTCGCTATCAAGGAA.TCT.AAAGCCAAC2

8、268C：正常外顯子21850HVKITDFGLAKLLG8632538CATGTCAAGATCACAGATTTTGGGCTGGCCAAACTGCTGGGT2589D：外顯子21L858R850HVKITDFGRAKLLG8632538CATGTCAAGATCACAGATTTTGGGCGGGCCAAACTGCTGGGT25892573TG, L858REGFR的FISH檢測 可得結(jié)果 34例EGFR 基因拷貝數(shù)增加 14例FISH陽性率 41.2%性別 p=0.681吸煙情況 p=0.288病理亞型 p=0.056EGFR Disomy（-） EGFR Low polysomy（-） EGFR

9、 High polysomy（+） HER2的FISH檢測 可得結(jié)果 35例HER2基因拷貝數(shù)增加 1例HER2基因擴(kuò)增 1例HER2 FISH陽性率 5.7%HER2 Disomy（-） HER2 Gene amplification（+） HER2 High polysomy（+） EGFR IHC檢測 可得結(jié)果 34例- 8 23.5% + 5 14.7% + 6 17.6% + 15 44.1% 性別 p=0.702吸煙情況 p=0.724病理亞型 p=0.842 EGFR基因拷貝數(shù) p=0.252 EGFR（-）EGFR（+）EGFR（+）EGFR（+） HER2 IHC檢測可得結(jié)果

10、 33例- 31例 93.9%+ 2例 6.1%2例陽性者 EGFR FISH （+） HER2 FISH （+） EGFR IHC 1例（+） 1例（+）HER2（-）HER2（+）外周血EGFR基因突變檢測可得結(jié)果 23例EGFR基因突變 18例（ 78.3 %） 外顯子18的錯義突變G719X 5例 外顯子19的缺失突變 4例 外顯子19的插入突變 1例 外顯子20的錯義突變T790M 4例 外顯子21的錯義突變L858R 4例9例正在進(jìn)行吉非替尼維持治療，3例出現(xiàn)了耐藥突變，核對臨床確認(rèn)已出現(xiàn)疾病進(jìn)展 G719XDeletionsT790M結(jié)論BAC具有較高的EGFR 基因突變率 19號外顯子的缺失突變 21號外顯子的錯義突變L858R 均為EGFR-TKI敏感性突變BAC具有較高的EGFR 基因拷貝數(shù)增加 與蛋白表達(dá)陽性率沒有顯著相關(guān)性結(jié)論BAC的HER2基因拷貝數(shù)增加/基因擴(kuò)增和蛋白表達(dá)陽性率均較低 可能存在EGFR和HER2共表達(dá)病理標(biāo)本主要來自不適于EGFR-TKI治療的早期BAC患者，故上述發(fā)現(xiàn)均可能在一定程度上間接解釋了EGFR靶向藥物在BAC患者中具有