工藝驗(yàn)證方案 1

1、 *藥業(yè) GMP 管理文件技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)XX車間 XX產(chǎn)品工藝驗(yàn)證方案文件編碼：起草人：日期：年月 日驗(yàn)證小組會(huì)簽：生產(chǎn)管理部經(jīng)理：日期：日期：日期：年 月日日日QC 室主任：年 月年 月質(zhì)量管理部經(jīng)理：方案批準(zhǔn)：驗(yàn)證委員會(huì)主任：日期：年 月日方案執(zhí)行：執(zhí) 行 日 期：驗(yàn)證小組組長：年月日上海祥鶴制藥廠頁第 1 頁 共 12 *工藝驗(yàn)證方案目錄一、 概述.4二、 驗(yàn)證目的.4三、 驗(yàn)證組織和職責(zé).4四、 工藝文件6五、 驗(yàn)證方法.9六、相關(guān) GMP 文件的確認(rèn).91 質(zhì)量管理文件92 生產(chǎn)管理文件103 設(shè)備管理文件104 衛(wèi)生管理文件105 主要設(shè)備一覽表10七、生產(chǎn)要素的評(píng)價(jià).101 工藝衛(wèi)生1

2、12 狀態(tài)標(biāo)記113 生產(chǎn)環(huán)境114 潔凈區(qū)粒子計(jì)數(shù)檢測115 潔凈區(qū)微生物檢測116 文件.117 人員培訓(xùn).118 物料質(zhì)量11八、產(chǎn)品的檢查.12九、偏差.12十、結(jié)果評(píng)價(jià)與結(jié)論12第 2 頁 共 12 頁 *工藝驗(yàn)證方案十一、再驗(yàn)證.12十二、驗(yàn)證小組領(lǐng)導(dǎo)意見12十三、附件、附表12附表 1 廠房空調(diào)凈化系統(tǒng)、工藝用水系統(tǒng)、檢驗(yàn)方法、關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備及輔助設(shè)施驗(yàn)證記錄（見附表一）附表 2 質(zhì)量管理文件附件 3 生產(chǎn)管理文件附件 4 設(shè)備管理文件附件 5 衛(wèi)生管理文件附件 6 主要設(shè)備一覽表附表 7潔凈區(qū)粒子計(jì)數(shù)檢測記錄附表 8潔凈區(qū)微生物檢測記錄附表 9設(shè)備微生物數(shù)檢查記錄附表 10 員工

3、培訓(xùn)、考核記錄附表 11 偏差調(diào)查表附表 12驗(yàn)證證書附件 1 工藝規(guī)程附件 2 驗(yàn)證三批生產(chǎn)批記錄附件 3 檢驗(yàn)記錄第 3 頁 共 12 頁 *工藝驗(yàn)證方案一、 概 述為確保*的質(zhì)量，對*生產(chǎn)工藝過程進(jìn)行驗(yàn)證。通過工藝驗(yàn)證證明*生產(chǎn)工藝確實(shí)能穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預(yù)定規(guī)格及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品，生產(chǎn)工藝具有可靠性和重現(xiàn)性。本工藝驗(yàn)證是在廠房空調(diào)凈化系統(tǒng)、工藝用水系統(tǒng)、檢驗(yàn)方法、關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備及輔助設(shè)施驗(yàn)證合格的基礎(chǔ)上進(jìn)行的。廠房空調(diào)凈化系統(tǒng)、工藝用水系統(tǒng)、檢驗(yàn)方法、關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備及輔助設(shè)施驗(yàn)證記錄。（見附表 1）二、 驗(yàn)證目的按*生產(chǎn)工藝規(guī)程、有關(guān) GMP 管理規(guī)程、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程及驗(yàn)證文件要求，連續(xù)進(jìn)行三批

4、生產(chǎn)，證實(shí)設(shè)計(jì)的工藝過程的實(shí)用性，設(shè)計(jì)的生產(chǎn)工藝和設(shè)計(jì)產(chǎn)品質(zhì)量能夠符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。確認(rèn)本生產(chǎn)工藝穩(wěn)定、操作規(guī)程合理、設(shè)備與生產(chǎn)能力相匹配、質(zhì)量監(jiān)控點(diǎn)合理，具有可靠性和重現(xiàn)性，保證生產(chǎn)處于受控狀態(tài)，確保能生產(chǎn)出合格的產(chǎn)品。三、 驗(yàn)證組織和職責(zé)1 、驗(yàn)證小組成員表驗(yàn)證小組成員表QC 室設(shè)備管理部生產(chǎn)管理部質(zhì)量管理部第 4 頁 共 12 頁 *工藝驗(yàn)證方案2、職責(zé)2.1 驗(yàn)證委員會(huì)2.1.1 負(fù)責(zé)審閱并批準(zhǔn)工藝驗(yàn)證方案。2.1.2 負(fù)責(zé)驗(yàn)證結(jié)論的判定批準(zhǔn)。2.2 質(zhì)量管理部2.2.1 組織驗(yàn)證工作的實(shí)施及各部門的協(xié)調(diào)，保證驗(yàn)證工作有序的進(jìn)行。2.2.2 現(xiàn)場監(jiān)督保證整個(gè)操作過程按照驗(yàn)證方案進(jìn)行。2.2

5、.3 負(fù)責(zé)驗(yàn)證方案的審核，及操作過程中對驗(yàn)證文件修訂的審核工作。2.2.4 負(fù)責(zé)驗(yàn)證方案及實(shí)施計(jì)劃的歸檔工作。2.2.5 負(fù)責(zé)取樣、分析、檢測及試驗(yàn)后數(shù)據(jù)的記錄。2.3 生產(chǎn)管理部2.3.1 負(fù)責(zé)對工藝驗(yàn)證方案的起草。2.3.2 審閱驗(yàn)證方案數(shù)據(jù)和最后的報(bào)告。2.3.3 審核驗(yàn)證對所需的測試項(xiàng)目是否全部完成可上報(bào)批準(zhǔn)。2.3.4 負(fù)責(zé)組織生產(chǎn)車間按照驗(yàn)證計(jì)劃進(jìn)行實(shí)施。2.3.5 負(fù)責(zé)現(xiàn)場對操作過程進(jìn)行指導(dǎo)。3.4 設(shè)備管理部3.4.1 驗(yàn)證時(shí)負(fù)責(zé)設(shè)備的完好運(yùn)行。3.4.2 負(fù)責(zé)為驗(yàn)證提供必要的資料和數(shù)據(jù)。3.5 車間3.5.1 負(fù)責(zé)實(shí)施驗(yàn)證方案。3.5.2 負(fù)責(zé)將本部門相關(guān)的驗(yàn)證數(shù)據(jù)收集到方案

6、中，并上報(bào)。第 5 頁 共 12 頁 *工藝驗(yàn)證方案四、工藝文件1 產(chǎn)品概述1.1 產(chǎn)品特點(diǎn)1.1.1 性狀：本品為膠囊劑。膠囊內(nèi)容物為深棕色顆粒狀粉末，氣清香，味苦。1.1.2 功能主治：活血化瘀，益氣通絡(luò)。適用于腦血栓形成急性期，恢復(fù)期屬氣虛血瘀癥候者，癥見急性起病，半身不遂，口舌歪斜，舌強(qiáng)語蹇，偏身麻木，氣短乏力，口角流涎，手足腫脹，舌暗或有瘀癍，舌薄白等。1.1.3 用法用量：口服，一次 2 粒，一日 2 次，療程 4 周，或遵醫(yī)囑。1.1.4 規(guī)格：每粒裝 0.4g。1.1.5 有效期：二年2 處方和依據(jù)2.1 處方* 1000g* 100g* 800g* 1g* 500g制成 10

7、00 粒2.2 處方依據(jù)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)：部頒標(biāo)準(zhǔn)*批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字*3 工藝流程圖中藥材前處理30 萬級(jí)潔凈管理第 6 頁 共 12 頁 *工藝驗(yàn)證方案提 取 與 制 劑*8稱量、配料30萬級(jí)潔凈區(qū)包裝入庫第 7 頁 共 12 頁 *工藝驗(yàn)證方案4 工藝規(guī)程4.1*工藝規(guī)程（見附件一）4.2生產(chǎn)工藝過程介紹：中藥材前處理4.2.1 凈制*、*、*，揀選后洗滌，然后分別置切藥機(jī)切片， *、*切成 35 厚的飲片，*切成段片，置帶式干燥箱內(nèi)干燥。4. 2.2 *飲片滅菌*飲片放入盤內(nèi)，按XGL.PS-0.24 型手控脈動(dòng)真空滅菌器標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程操作，置滅菌柜內(nèi)滅菌、干燥。滅菌后送菌檢。合格后的*飲片置粉

8、碎機(jī)粉碎過 100 目篩。制劑操作過程及工藝條件4.2.3 提取根據(jù)生產(chǎn)指令單上的*、*投料量一次投入多功能提取罐中，再加入適量 90%的乙醇，回流提取 2 次，第一次提取 2 小時(shí)、第二次提取 1小時(shí)。過濾合并濾液入貯罐。上述*、*醇提藥渣先后加 5 倍量、4倍量的飲用水煎煮兩次，每次 1.5 小時(shí)。分次過濾，合并濾液入貯罐。按生產(chǎn)指令單上的*投料量一次投入多功能提取罐中，分別加入 8倍量、6 倍量的飲用水煮沸后 70-80熱浸兩次，每次 2 小時(shí)。分次過濾，與*、*水煎液合并入貯罐。4.2.4 濃縮回收*、*醇提液中的乙醇，至無醇味，減壓濃縮至相對密度 1.201.25 時(shí)，將指令單上的*

9、粉量與*、*醇提浸膏置混合機(jī)內(nèi)混合均勻。將混合好的浸膏置潔凈容器中進(jìn)入干燥。合并*、*水提藥液和*水提藥液，減壓濃縮至相對密度為 1.10（80熱測）時(shí)，轉(zhuǎn)入醇沉罐中冷卻。加入乙醇攪勻，使藥液含醇量達(dá)到60%，靜置 12 小時(shí)后，取上清液置清液罐中，回收水提醇沉上清液中的乙醇?；厥罩翢o醇味時(shí)，減壓濃縮至相對密度 1.30-1.35 時(shí)，將浸膏置潔凈容器中進(jìn)入干燥。4.2.5 干燥醇提浸膏進(jìn)入真空干燥箱連續(xù)干燥 24 小時(shí)后，取出浸膏進(jìn)行敲碎，浸膏塊繼續(xù)進(jìn)入真空干燥 12 小時(shí)后。取出放冷至室溫或接近室溫時(shí)，轉(zhuǎn)入粉碎工序。水提浸膏進(jìn)入熱風(fēng)循環(huán)烘箱連續(xù)干燥4 天（96100 小時(shí)）后，取出浸膏進(jìn)行

10、切條，切條后移到真空干燥箱干燥，連續(xù)干燥3 天(7275 小時(shí))第 8 頁 共 12 頁 *工藝驗(yàn)證方案取出放冷，轉(zhuǎn)入粉碎工序。4.2.6 粉碎將干燥好的醇提和水提干膏置粗碎機(jī)分別粉碎成粗顆粒，合并混勻，置粉碎機(jī)粉碎成細(xì)粉，裝入潔凈的密封袋中扎緊口袋，質(zhì)量檢驗(yàn)合格后交中間庫儲(chǔ)存。4.2.7 濕混干膏粉置混合機(jī)加適量 90乙醇混勻后，將濕粉置潔凈容器中進(jìn)入干燥，并間斷翻烘。干燥溫度：60，干燥時(shí)間：12 小時(shí)。4.2.8 粉碎、過篩將已干燥的粉子置粉碎機(jī)粉碎后，置振動(dòng)篩過 60 目篩，將*置粉碎機(jī)內(nèi)粉碎過 100 目篩。4.2.9 總混將已粉過篩的藥粉、*粉置 V 型混合機(jī)混合 50 分鐘，混勻

11、后轉(zhuǎn)入中間庫待驗(yàn)。4.2.10 灌裝取化驗(yàn)合格的 *藥粉用 CTM-800 型全自動(dòng)膠囊充填機(jī)按CTM-800 型全自動(dòng)膠囊充填機(jī)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程進(jìn)行充填，控制好裝量差異。充填間應(yīng)與外室保持相對負(fù)壓， 粉塵由吸塵裝置排除。溫度應(yīng)控制在 20-25，濕度應(yīng)控制在 45-65%。4.2.11 包裝按批包裝指令用雙頭數(shù)粒機(jī)數(shù)粒裝瓶，每瓶裝 30 粒（16 粒），塞紙，擰蓋，封口，貼簽與說明書一同裝入小盒。10 小盒為一包，24 包為一箱，內(nèi)裝合格證一張。封箱口，捆包。五、驗(yàn)證方法以*工藝規(guī)程（STP-PM0100100）為藍(lán)本，以符合GMP 車間為生產(chǎn)基本條件，嚴(yán)格按照相關(guān)的 GMP 管理文件，嚴(yán)格按照

12、各崗位標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程操作，在正常生產(chǎn)狀態(tài)下連續(xù)生產(chǎn)三*，批號(hào)為按照相關(guān)的 GMP 管理文件取樣檢驗(yàn)。通過各工序的運(yùn)行驗(yàn)證產(chǎn)品的工藝是否合理、產(chǎn)品質(zhì)量是否可達(dá)到質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。六、相關(guān) GMP 文件的確認(rèn)6.1 相關(guān)質(zhì)量管理文件（見附表 2）第 9 頁 共 12 頁 *工藝驗(yàn)證方案6.2 相關(guān)生產(chǎn)管理文件（見附表 3）6.3 相關(guān)設(shè)備管理文件（見附表 4）6.4 相關(guān)衛(wèi)生管理文件（見附表 5）6.5.主要設(shè)備一覽表（見附表 6）七 生產(chǎn)要素的評(píng)價(jià)7.1 工藝衛(wèi)生7.1.1 操作間清潔、清場在每批生產(chǎn)前后，遵照相關(guān)清場管理規(guī)程對操作間進(jìn)行清潔，并由 QA 檢查合格后方可發(fā)放清場合格證。（結(jié)果見附件二：

13、批生產(chǎn)記錄）7.1.2 設(shè)備清潔在生產(chǎn)前后按各自清場規(guī)程清潔并檢查整個(gè)生產(chǎn)設(shè)備的清潔，應(yīng)沒有上批生產(chǎn)遺留下的污染物，并由 QA 檢查合格后方可發(fā)放清場合格證。（結(jié)果見附件二：批生產(chǎn)記錄）7.2 狀態(tài)標(biāo)記根據(jù)狀態(tài)標(biāo)記管理規(guī)程檢查，確認(rèn)現(xiàn)場使用狀態(tài)標(biāo)記符合生產(chǎn)管理要求。（結(jié)果見附件二：批生產(chǎn)記錄）7.3 生產(chǎn)環(huán)境7.3.1 溫度、相對濕度在生產(chǎn)前按工序要求檢查溫度、相對濕度，并記錄 。（結(jié)果見附件二：批生產(chǎn)記錄）判斷標(biāo)準(zhǔn)：溫度 1826相對濕度 4565%7.4 潔凈區(qū)粒子計(jì)數(shù)檢測7.4.1 根據(jù)潔凈室塵埃數(shù)及細(xì)菌菌落數(shù)測定標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，生產(chǎn)前對各主要工序進(jìn)行塵埃粒子數(shù)計(jì)數(shù)檢查。結(jié)果應(yīng)符合 30

14、萬級(jí)潔凈空氣要求。（見附表七）判斷標(biāo)準(zhǔn)：0.5m 的粒子： 10，500，000 個(gè)第 10 頁 共 12 頁 *工藝驗(yàn)證方案5 m 的粒子：60，000 個(gè)7.5 潔凈區(qū)微生物檢查7.5.1 潔凈區(qū)微生物檢查根據(jù)潔凈室塵埃數(shù)及細(xì)菌菌落數(shù)測定標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，對各主要工序測定空氣中的微生物?？諝庵兴⑸锏臄?shù)量符合 30 萬級(jí)潔凈區(qū)的要求。（見附表八）判斷標(biāo)準(zhǔn)：沉降菌數(shù)30 萬級(jí)15 個(gè)/皿（個(gè)/ 90）7.5.2 設(shè)備微生物數(shù)檢查根據(jù)微生物限度檢查法標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程檢查各重要工序的設(shè)備微生物。設(shè)備微生物數(shù)量，符合相對潔凈級(jí)別的微生物限度要求。（見附表九）判斷標(biāo)準(zhǔn)：細(xì)菌： 4 個(gè)/cm2霉菌大腸桿菌

15、：不得檢出7.6 文件 2 個(gè)/cm27.6.1 生產(chǎn)工藝規(guī)程的正確性在生產(chǎn)過程中，對照操作者的實(shí)際操作，核對生產(chǎn)工藝規(guī)程制定是否合理，確認(rèn)其生產(chǎn)工藝規(guī)程中每項(xiàng)操作規(guī)程是否明確、清楚、具有可行性及重現(xiàn)性，各崗位 SOP足以指導(dǎo)實(shí)際生產(chǎn)操作。7.6.2 生產(chǎn)指令的制定及流轉(zhuǎn)程序的合理性生產(chǎn)按生產(chǎn)指令進(jìn)行，每個(gè)工序按生產(chǎn)工藝流程進(jìn)行操作，按生產(chǎn)指令進(jìn)行流轉(zhuǎn)。確認(rèn)在其執(zhí)行時(shí)生產(chǎn)指令是否合理，流轉(zhuǎn)是否正?？尚?。避免發(fā)生差錯(cuò)，造成混批、混藥或影響本批產(chǎn)品的質(zhì)量，7.6.3 批生產(chǎn)記錄的可行性在生產(chǎn)過程中，生產(chǎn)操作人員嚴(yán)格按各崗位 SOP 進(jìn)行生產(chǎn)操作，按批記錄中技術(shù)操作要點(diǎn)進(jìn)行生產(chǎn)，按批記錄中各環(huán)節(jié)進(jìn)行質(zhì)量控制，邊操作邊記錄，記錄是否能夠反應(yīng)生產(chǎn)的全過程。第 11 頁 共 12 頁 *工藝驗(yàn)證方案判斷標(biāo)準(zhǔn)是：工藝規(guī)程制定實(shí)施可行、嚴(yán)緊，生產(chǎn)批記錄中規(guī)定的各項(xiàng)指令在執(zhí)行過程可實(shí)施，生產(chǎn)流轉(zhuǎn)符合工藝規(guī)程要求，各主要生產(chǎn)環(huán)節(jié)的質(zhì)量監(jiān)控