標(biāo)準(zhǔn)化抗原特異免疫治療

1、標(biāo)準(zhǔn)化抗原特異免疫治療【關(guān)鍵詞】標(biāo)準(zhǔn)化抗原特異免疫1背景1906年奧地利醫(yī)師leensVnPirquet提出變態(tài)反響的概念。有過(guò)敏反響的病人在反復(fù)接觸同一種引起過(guò)敏的物質(zhì)時(shí)才會(huì)出現(xiàn)特殊的過(guò)敏反響，而非過(guò)敏的正常人即使反復(fù)接觸這種物質(zhì)也不會(huì)出現(xiàn)過(guò)敏反響，將這種與正常人不同的反響稱(chēng)為“變態(tài)反響allergy，即改變了的反響。2022版GINA以及EAAI和AAAAI共識(shí)報(bào)告PRATALL指出兒童持續(xù)哮喘與變態(tài)反響有關(guān)，這種改變了的反響臨床可表現(xiàn)為濕疹、變應(yīng)性鼻炎、結(jié)膜炎和食物過(guò)敏、血嗜酸細(xì)胞增加及總IgE升高。變態(tài)反響是哮喘發(fā)病的主要風(fēng)險(xiǎn)因子，并關(guān)系哮喘的持續(xù)性和嚴(yán)重性，后者建議在所有哮喘兒童進(jìn)展

2、變應(yīng)性診斷以預(yù)測(cè)哮喘的轉(zhuǎn)歸，診斷方法包括體內(nèi)皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)和體外特異性IgE測(cè)定。哮喘綜合防治措施包括防止措施、藥物治療、免疫治療、教育等。免疫治療是指變應(yīng)原的免疫治療，雖然藥物治療是哮喘治療的首選，但因免疫治療是目前能惟一改變哮喘自然病程并且有多種好處的療法，而備受重視。2標(biāo)準(zhǔn)化抗原特異免疫治療的定義免疫治療，其實(shí)是抗原特異免疫治療，又稱(chēng)減敏療法或脫敏療法。根本方法是利用檢測(cè)到的、對(duì)病人有致敏反響的過(guò)敏原，制成不同濃度，反復(fù)給病人皮下注射，劑量由小到大，濃度由低到高，逐漸誘導(dǎo)病人耐受該過(guò)敏原而不產(chǎn)生過(guò)敏反響或者減輕過(guò)敏反響。標(biāo)準(zhǔn)化抗原特異免疫治療是指應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)化的變應(yīng)原疫苗，其質(zhì)量和標(biāo)準(zhǔn)化決定特

3、異免疫治療的成功。目前在我國(guó)還沒(méi)有商品化的標(biāo)準(zhǔn)化變應(yīng)原供給，因此我國(guó)變應(yīng)原的標(biāo)準(zhǔn)化迫在眉睫。H要求變應(yīng)原的標(biāo)準(zhǔn)化至少要對(duì)三個(gè)方面進(jìn)展評(píng)估：1組成最正確且一致；2主要致敏蛋白含量一致；3總變應(yīng)原效價(jià)一致。標(biāo)準(zhǔn)化抗原特異免疫治療不僅要求應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)化的變應(yīng)原疫苗，而且要求治療操作過(guò)程標(biāo)準(zhǔn)化。3免疫治療的機(jī)制B細(xì)胞的耐受不像外周T細(xì)胞耐受早期就產(chǎn)生，甚至免疫治療可引起暫時(shí)性的血清特異性IgE的升高，但血清總IgE程度不能真實(shí)地反映治療機(jī)制和效果。隨著免疫治療伴隨變應(yīng)原特異性IgG增加，尤其是IgG4亞型，后者不僅阻止IgE介導(dǎo)的嗜堿細(xì)胞釋放組胺，而且阻止IgE介導(dǎo)的抗原呈遞給T細(xì)胞，因此有“封閉抗體理論

4、。認(rèn)為變應(yīng)原特異性IgG4抗體可能作為封閉抗體和肥大細(xì)胞外表的IgE抗體競(jìng)爭(zhēng)，在變應(yīng)原粘附于肥大細(xì)胞外表的IgE之前中和變應(yīng)原，從而抑制IgE介導(dǎo)的免疫反響。免疫治療的效果依賴于“有害的特異性IgE和“保護(hù)性的特異性IgG4之間平衡的變化，免疫治療數(shù)年之后IgE/IgG4明顯下降。4免疫治療的臨床療效變應(yīng)性疾病治療，已有100年的歷史。防止接觸過(guò)敏原一直是首選的方法，它可以減少長(zhǎng)期治療的必要。藥物治療主要著眼于疾病病癥的改善或阻止病程的長(zhǎng)期進(jìn)展，改善肺功能，進(jìn)步生活質(zhì)量，但是沒(méi)有證據(jù)說(shuō)明，藥物治療能改變變應(yīng)性疾病的長(zhǎng)期后果。經(jīng)多中心、雙盲、隨機(jī)臨床試驗(yàn)薈萃分析證明，免疫治療對(duì)變應(yīng)性鼻炎、變應(yīng)性

5、哮喘、蜂毒過(guò)敏反響治療有效，而且在成人、兒童都有效。該方法通過(guò)干預(yù)過(guò)敏性炎癥的病理生理機(jī)制而從根本上改變疾病的自然進(jìn)程，也是目前惟一可能從根本上根治過(guò)敏性疾病的方法，并且能阻止新的變應(yīng)性現(xiàn)象發(fā)生。其治療保護(hù)作用除改善病癥、減少抗過(guò)敏性藥物的用量、減少高反響性外，其治療好處可以在停頓治療后持續(xù)3年以上，文獻(xiàn)報(bào)告甚至可持續(xù)6年、12年。免疫治療可作為一種單獨(dú)的治療方法，減輕炎癥反響，誘導(dǎo)免疫耐受，緩解臨床病癥。但在需要適度藥物治療的病人中，結(jié)合免疫治療可獲得最好的療效。年輕病人兒童對(duì)免疫治療的反響似乎比成年人好，特別在兒童過(guò)敏性鼻炎中可防止進(jìn)一步哮喘的發(fā)生，也可阻滯哮喘的進(jìn)程。這提示在疾病早期，即

6、尚未進(jìn)入慢性不可逆性狀態(tài)的惡化期之前，就要干預(yù)疾病的自然過(guò)程。螨脫敏治療的療效大約為75%左右，蜂毒脫敏可達(dá)90%以上，可以減輕再次接觸過(guò)敏原后的過(guò)敏反響，在某些病例，可到達(dá)長(zhǎng)期緩解的療效。免疫治療還有一定的局限性，并非所有病人均適用，減敏療法一般起效緩慢，治療時(shí)間較長(zhǎng)等，皮下免疫治療尚存在發(fā)生全身嚴(yán)重過(guò)敏反響的可能以及必須長(zhǎng)時(shí)間到醫(yī)療單位進(jìn)展治療的不便。5抗原特異免疫療法的適應(yīng)癥和禁忌5.1適應(yīng)癥為確診變應(yīng)原特異性IgE介導(dǎo)的變態(tài)反響患者如過(guò)敏性鼻炎、過(guò)敏性哮喘包括咳嗽變異性哮喘、過(guò)敏性結(jié)膜炎等有臨床病癥，經(jīng)過(guò)敏原皮膚試驗(yàn)或特異性IgE檢測(cè)陽(yáng)性者。對(duì)于食物過(guò)敏原及藥物過(guò)敏原，那么應(yīng)采取防止再

7、次接觸，而不用減敏療法。5.2禁忌癥免疫缺陷疾并腫瘤患者；一直服用受體阻滯劑的患者；不能理解免疫治療過(guò)程及心理狀態(tài)不能承受者；免疫治療期間出現(xiàn)嚴(yán)重反響者；致敏原未明、非IgE介導(dǎo)的哮喘，重癥哮喘病人盡管應(yīng)用藥物治療但FEV1仍低于預(yù)計(jì)值70以下者，無(wú)法進(jìn)展減敏的致敏原引起的哮喘。5歲以下兒童及妊娠期患者維持治療階段可以繼續(xù)為相對(duì)禁忌癥。6免疫治療可能導(dǎo)致部分或全身的不良反響6.1部分反響發(fā)生在注射部位，包括癢、紅暈、腫脹、硬結(jié)、壞死等，可分為在注射后2030in內(nèi)發(fā)生或注射30in后發(fā)生的兩類(lèi)。發(fā)生這種反響時(shí)一般不需要調(diào)整劑量，部分反響發(fā)生不能預(yù)測(cè)繼后的全身嚴(yán)重過(guò)敏反響的發(fā)生。嚴(yán)重者口服抗組胺

8、藥、冷敷、調(diào)整劑量，直至終止治療。當(dāng)應(yīng)用鋁包被的疫苗時(shí)，注射部位皮下結(jié)節(jié)常見(jiàn)，這些結(jié)節(jié)大多數(shù)都會(huì)消失，并不需要調(diào)整劑量。6.2全身反響遠(yuǎn)離注射部位的任何不良反響統(tǒng)稱(chēng)全身反響，常發(fā)生在注射后數(shù)分鐘，很少在注射30in后出現(xiàn)，越早出現(xiàn)的反響越嚴(yán)重，并需要緊急處理。當(dāng)發(fā)生嚴(yán)重全身反響時(shí)，病人的免疫治療方案要重新評(píng)估。全身反響包括休克、喉水腫、支氣管哮喘、鼻炎、血管性水腫、蕁麻疹、全身性紅斑、血管炎等。1輕度全身反響：部分蕁麻疹、鼻炎或輕度哮喘峰流速PEF基線下降20%，口服抗組胺藥或吸入2受體沖動(dòng)劑處理。2中度全身反響：發(fā)生緩慢15in的全身性的蕁麻疹和或中度哮喘峰流速PEF基線下降40%，口服抗組

9、胺藥、皮質(zhì)激素和或吸入2受體沖動(dòng)劑不使用腎上腺素。3重度非致命性全身反響：快速發(fā)生15in的全身性的蕁麻疹、血管性水腫或嚴(yán)重哮喘峰流速PEF基線下降40%，使用全身皮質(zhì)激素、抗組胺藥和或吸入2受體沖動(dòng)劑可使用腎上腺素。4過(guò)敏性休克：立即發(fā)生瘙癢、潮紅、紅斑、全身性的蕁麻疹、血管性水腫或嚴(yán)重哮喘、低血壓等，即刻使用腎上腺素、全身皮質(zhì)激素、抗組胺藥、吸入2受體沖動(dòng)劑、建立靜脈通道、給氧的強(qiáng)化治療等。7免疫治療的危險(xiǎn)因素以及平安性免疫治療主要危險(xiǎn)是發(fā)生在注射后的嚴(yán)重致死性過(guò)敏反響，其發(fā)生與患者的致敏狀態(tài)、變應(yīng)原的劑量、釋放速度有關(guān)。最近兩組美國(guó)的研究報(bào)告說(shuō)明全身反響的發(fā)生率為2.9%和2.1%，大多

10、數(shù)全身反響發(fā)生與患者的高致敏性有關(guān)。AAAAI對(duì)嚴(yán)重致死性過(guò)敏反響問(wèn)卷調(diào)查，總結(jié)1985年至2001年發(fā)生死亡的34例，其中28例88%因哮喘沒(méi)有控制，處于不穩(wěn)定狀態(tài)，并且21例75%正在使用全身皮質(zhì)激素；18例52%發(fā)生在治療的起始階段；5例發(fā)生于注射劑量錯(cuò)誤15%；5例發(fā)生在更換新批號(hào)后的第一次注射15%；3例發(fā)生在注射后分開(kāi)醫(yī)療單位9%。哮喘被認(rèn)為是致死性過(guò)敏反響的最大風(fēng)險(xiǎn)。致死性過(guò)敏反響在美國(guó)每250280萬(wàn)次注射中發(fā)生一次，AAAAI推測(cè)每200萬(wàn)次注射會(huì)發(fā)生一次。常規(guī)皮下免疫治療在起始階段逐漸增加變應(yīng)原劑量，最終到達(dá)維持劑量是基于平安的考慮。為了更快到達(dá)維持劑量，常采用沖擊療法ru

11、sh和集群療法luster。沖擊療法是一天內(nèi)給于屢次注射，一天或幾天到達(dá)維持劑量，這種快速療法增加全身反響的發(fā)生率；集群療法是一天內(nèi)給于二次注射或更多，每周注射一天或二天，沒(méi)有沖擊療法那么快到達(dá)維持劑量，卻比常規(guī)免疫治療更快到達(dá)維持劑量，似乎沒(méi)有增加全身反響的發(fā)生率。因此，免疫治療主要危險(xiǎn)因素包括：沖擊免疫治療；不穩(wěn)定的哮喘，在注射前要用全身皮質(zhì)激素控制的哮喘；在病癥加重期進(jìn)展注射；高度敏感的個(gè)體由皮試或IgE測(cè)定判斷；應(yīng)用受體阻滯劑；使用未標(biāo)準(zhǔn)化的疫苗；操作失誤；注射后立即分開(kāi)診所或在家中注射；劑量錯(cuò)誤；偶爾進(jìn)展了部分靜脈注射。8免疫治療存在的問(wèn)題及對(duì)策免疫治療的應(yīng)用尚存在如下問(wèn)題：平安性方

12、面有誘發(fā)嚴(yán)重過(guò)敏反響的可能。用于診斷和治療的變應(yīng)原浸液含有變應(yīng)原性和非變應(yīng)原性物質(zhì)，使用非標(biāo)準(zhǔn)化的產(chǎn)品。對(duì)確診單一變應(yīng)原的病例治療便利且療效好，假設(shè)變應(yīng)原的異源性較大或有多種因素存在，或用于治療的變應(yīng)原有限，不能完全與產(chǎn)生變態(tài)反響的變應(yīng)原相匹配，因此會(huì)影響治療效果。皮下注射有一定痛苦，且病程長(zhǎng)，需多年規(guī)律性的應(yīng)用，對(duì)治療的終止點(diǎn)的判斷或何種患者在停頓治療后會(huì)復(fù)發(fā)無(wú)明確的標(biāo)準(zhǔn)。9變應(yīng)原特異性免疫治療的開(kāi)展趨勢(shì)常規(guī)免疫治療有效，但基于更平安性和更方便要求，在不犧牲其療效的前提下，有許多新的進(jìn)展。1選用佐劑：如將氫氧化鋁用作佐劑，目前的研究以酪氨酸和脂質(zhì)體代替氫氧化鋁作為變應(yīng)原載體，這些物質(zhì)具有緩釋

13、特性，并可增加特異性IgG抗體的程度，增強(qiáng)變應(yīng)原對(duì)T細(xì)胞的免疫反響，可減少用于治療的變應(yīng)原量，因此增加了應(yīng)用平安性。2修飾變應(yīng)原：處理變應(yīng)原使成為類(lèi)變應(yīng)原，使之能保存免疫原性產(chǎn)生特異性IgG抗體的才能，減少致敏性又不被肥大細(xì)胞粘附的IgE所識(shí)別，從而到達(dá)臨床有效而減輕副作用的目的。4肽免疫療法：變應(yīng)原特異性免疫治療常常是劑量依賴性的，但由于過(guò)敏反響的存在，使變應(yīng)原治療用量不能到達(dá)足夠劑量。T細(xì)胞抗原表位肽epitpepeptides是一種短、線性氨基酸序列，它可為T(mén)細(xì)胞識(shí)別，但不能與變應(yīng)原特異性IgE結(jié)合，因此也不能產(chǎn)生過(guò)敏反響，但卻保存免疫治療期間完全變應(yīng)原調(diào)節(jié)T細(xì)胞反響性的才能。已有臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)，肽免疫治療平安有效。5DNA疫苗：從基因文庫(kù)對(duì)一種重要變應(yīng)原的DNA編碼，摻入一種質(zhì)?；虿《据d體遺傳物質(zhì)內(nèi)。編碼某種抗原或變應(yīng)原的質(zhì)粒DNApDNA注入肌肉或皮下，可被包括AP在內(nèi)的體細(xì)胞攝取并合成變應(yīng)原。pDNA疫苗能誘導(dǎo)產(chǎn)生較強(qiáng)的Th1反響。給小鼠接種卵清蛋白pDNA后再以卵清蛋白激發(fā)，發(fā)現(xiàn)可抑制嗜酸細(xì)胞浸潤(rùn)，IgE抗體滴度降低。6結(jié)合抗IgE抗體療法：沖擊免疫治療前給于抗IgE抗體alizuab，使沖擊療法全身反響發(fā)生率減少到維持劑量時(shí)的五分之一。7免疫刺激DNA：如pGDN結(jié)合變應(yīng)原的免疫治療，已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。8改變免疫治療途徑的研究：經(jīng)鼻腔