藥物晶型與生物利用度課件

1、藥物晶型與生物利用度藥物晶型與生物利用度阿德福韋酯多晶型對(duì)生物利用度的影響銅陵市人民醫(yī)院詹三華 主任藥師阿德福韋酯多晶型對(duì)生物利用度的影響銅陵市人民醫(yī)院多晶現(xiàn)象廠家 工藝崩解、溶出 生物利用度療效。生物利用度的影響因素：1)藥物（阿德福韋前體藥物）；左氧氟沙星、拉米夫定（生產(chǎn)工藝確保極低的右旋體含量）；2)制劑（硝苯地平）；3)個(gè)體差異；多晶現(xiàn)象廠家 工藝崩解、溶出 生物利用度療效。多晶現(xiàn)象 多晶型現(xiàn)象:化學(xué)組成相同的物質(zhì)，在不同的物理、化學(xué)條件下，能結(jié)晶成兩種或多種不同結(jié)構(gòu)的晶體的現(xiàn)象。稱(chēng)多晶型或同質(zhì)異象。（只限結(jié)晶物質(zhì)，不包括非晶質(zhì)和液體、氣體中的異構(gòu)現(xiàn)象。）McCrone在1965年提出

2、多晶型概念，一般分互變異構(gòu)多晶型、構(gòu)象多晶型以及手性多晶型等幾種形式。多晶型分子內(nèi)或分子間鍵合方式發(fā)生改變，致使分子或原子在晶格空間排列不同，形成不同的晶體結(jié)構(gòu)。如：金剛石-石墨-碳。多晶現(xiàn)象 多晶型現(xiàn)象:化學(xué)組成相同的物質(zhì)，在不同的物理、化學(xué)多晶型的藥物學(xué)意義同一藥物的不同晶型在溶解度、溶出速率、熔點(diǎn)、密度、硬度、外觀以及生物有效性等方面有顯著差異，從而影響藥物的穩(wěn)定性、生物利用度及療效的發(fā)揮。特別：1)制備和貯存中藥物的物理、化學(xué)穩(wěn)定性；2)提高生物利用度，減少毒性，增進(jìn)療效；如：金剛石-石墨-碳。鉆石 石墨多晶型的藥物學(xué)意義鉆石 石墨1.多晶型對(duì)藥物理化穩(wěn)定性的影響 多晶型的穩(wěn)定性：分為

3、穩(wěn)定型、亞穩(wěn)型和不穩(wěn)型。 穩(wěn)定型：熵值小、熔點(diǎn)高、化學(xué)穩(wěn)定性最好；但溶出速率、溶解度最小，因此生物利用度也差。不穩(wěn)型則相反。亞穩(wěn)型：介于穩(wěn)定型和不穩(wěn)型之間，貯存中會(huì)向穩(wěn)定型轉(zhuǎn)變。如：利福平的多晶型：1976年前是無(wú)定形，穩(wěn)定性差，易氧化、水解及轉(zhuǎn)化；1977年改變工藝，得到亞穩(wěn)晶型產(chǎn)品，質(zhì)量提高。療效提高。1.多晶型對(duì)藥物理化穩(wěn)定性的影響 2.多晶型對(duì)藥物溶出度及生物利用度的影響藥物的不同晶型 溶解度和溶出速率生物利用度 臨床藥效的差異。藥物多晶型對(duì)生物利用度的影響。如：無(wú)味氯霉素（氯霉素棕櫚酸酯），水溶性極差，在體內(nèi)釋出氯霉素而發(fā)揮療效。無(wú)味氯霉素共有A、B、C三種晶型， A穩(wěn)定型。 B型:

4、亞穩(wěn)型，自由能較高，水中溶出速度比穩(wěn)定的A型快得多，且易為酯酶水解而吸收，血中濃度幾乎為A型的七倍。C型:也為亞穩(wěn)型，易變?yōu)锳型，溶出速度介于A、B之間，血濃度不高，與A型同稱(chēng)為“非活性型” 。1975年：前均為無(wú)效A型；改進(jìn)工藝，生產(chǎn)有活性B型；質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)增加非晶型的含量限度，提高質(zhì)量，保證療效。2.多晶型對(duì)藥物溶出度及生物利用度的影響阿德福維酯不同晶型熔點(diǎn),溶出度明顯差異臨床療效的不同 阿德福韋酯不同晶型的熔點(diǎn)型(賀維力）型(E) 型(國(guó)產(chǎn)ADV)102 C71 C93 CCN 1347695CN 1396170張建軍.中國(guó)新藥與臨床雜志2008;27(9):641-645研究顯示：不同晶型

5、產(chǎn)品在溶出度上有較大差別阿德福韋酯-多晶型現(xiàn)象阿德福維酯不同晶型熔點(diǎn),溶出度明顯差異臨床療效的不同型藥物的溶出度溶出度：指藥物從片劑、膠囊劑或顆粒劑等固體制劑在規(guī)定的溶出介質(zhì)中溶出的速率和程度。是評(píng)價(jià)制劑品質(zhì)和工藝水平的一種有效手段。藥典對(duì)難溶性藥物要求作溶出度的檢查（溶出度試驗(yàn)）；是質(zhì)量控制的重要指標(biāo)，：1）溶出介質(zhì)：首選水、0.1M鹽酸、緩沖液（pH值38）、人工胃液或人工腸液；2）溶出方法：槳法；轉(zhuǎn)籃法（膠囊或漂浮制劑）。 3）轉(zhuǎn)速：轉(zhuǎn)籃法以100轉(zhuǎn)/分；槳法以50轉(zhuǎn)/分。 藥物需呈溶液狀態(tài)才能被機(jī)體吸收。影響生物利用度（制劑中藥物被吸收進(jìn)入體循環(huán)的速度與程度）。藥物的溶出度溶出度：指藥

6、物從片劑、膠囊劑或顆粒劑等固體制劑在研究一：阿德福韋酯溶出度比較試驗(yàn)比較對(duì)象: 賀維力和國(guó)產(chǎn)ADV片劑、膠囊劑各一種。 比較指標(biāo): 溶出度研究單位: 中國(guó)藥科大學(xué)發(fā)表雜志: 中國(guó)新藥與臨床雜志研究一：阿德福韋酯溶出度比較試驗(yàn)比較對(duì)象: 賀維力和國(guó)產(chǎn)A研究方法：對(duì)市售3種阿德福韋酯在4種介質(zhì)中的溶出度分析 3種阿德福韋酯在4中介質(zhì)中的溶出曲線比較 (I)*張建軍, 孫婉瑾. 市售3種阿德福韋酯制劑的溶出度比較J. 中國(guó)新藥與臨床雜志, 2008, 27(9): 641-645.圖1. 在0.1molL-1鹽酸溶液中的溶出曲線比較 圖2. 在0.01molL-1鹽酸溶液中的溶出曲線比較 A制劑為賀

7、維力，B、C制劑為兩種國(guó)產(chǎn)阿德福韋酯阿德福韋酯制劑溶出度試驗(yàn)研究方法：對(duì)市售3種阿德福韋酯在4種介質(zhì)中的溶出度分析*張建阿德福韋酯制劑溶出度試驗(yàn)3種阿德福韋酯在4中介質(zhì)中的溶出曲線比較(II)*張建軍, 孫婉瑾. 市售3種阿德福韋酯制劑的溶出度比較J. 中國(guó)新藥與臨床雜志, 2008, 27(9): 641-645.圖3. 在蒸餾水中的溶出曲線比較 圖4.在PBS（pH6.5）中的溶出曲線比較 A制劑為賀維力，B、C制劑為兩種國(guó)產(chǎn)阿德福韋酯阿德福韋酯制劑溶出度試驗(yàn)3種阿德福韋酯在4中介質(zhì)中的溶出曲線在4種溶出介質(zhì)中, 賀維力(A制劑)的DE變化趨勢(shì)顯著優(yōu)于國(guó)產(chǎn)ADV張建軍.中國(guó)新藥與臨床雜志2

8、008;27(9):641-645阿德福韋酯制劑溶出度試驗(yàn)在4種溶出介質(zhì)中, 賀維力(A制劑)的DE變化趨勢(shì)顯著優(yōu)于阿德福韋酯制劑溶出度試驗(yàn)結(jié)果：溶出介質(zhì)對(duì)3種制劑的溶出度均有影響，但A制劑受影響最小。A制劑：鹽酸溶液的濃度對(duì)其溶出無(wú)顯著影響，10分鐘溶出已近完全，在蒸餾水和PBS（PH6.5）中的溶出曲線接近，5分鐘溶出約40%，20分鐘約90%張建軍.中國(guó)新藥與臨床雜志2008;27(9):641-645阿德福韋酯制劑溶出度試驗(yàn)結(jié)果：溶出介質(zhì)對(duì)3種制劑的溶出度均有阿德福韋酯制劑溶出度試驗(yàn)B制劑：鹽酸溶液的濃度對(duì)其溶出有顯著影響，濃度增加溶出速度加快。在蒸餾水和PBS（PH6.5）中的溶出極

9、慢，30分鐘平均溶出量20%。C制劑：在鹽酸溶液中的溶出速度 A制劑，在蒸餾水和PBS（PH6.5）中的溶出度顯著 B制劑，但極顯著 A制劑，30分鐘平均溶出量約40%，相當(dāng)于A制劑5分鐘時(shí)溶出量。張建軍.中國(guó)新藥與臨床雜志2008;27(9):641-645阿德福韋酯制劑溶出度試驗(yàn)B制劑：鹽酸溶液的濃度對(duì)其溶出有顯著溶出度的臨床意義0.010.1mmol/L鹽酸溶液是模擬胃酸的濃度胃排空時(shí)間：幾分鐘至幾小時(shí)不等胃酸濃度降低（如服用制酸劑的患者）會(huì)影響藥物的崩解和溶出，從而影響藥物的吸收服用胃動(dòng)力藥的患者，因排空時(shí)間縮短，導(dǎo)致藥物溶出不足可能影響療效賀維力溶出度幾乎不受胃酸度的影響，且在酸性環(huán)

10、境下，10分鐘內(nèi)即接近100%溶出。溶出度的臨床意義0.010.1mmol/L鹽酸溶液是模擬胃研究二：藥物加速試驗(yàn)（穩(wěn)定性測(cè)試）材料：市售三種阿德福韋酯制劑，每種三個(gè)批號(hào)A.賀維力，葛蘭素史克，B.代丁，天津藥物研究院藥業(yè)有限責(zé)任有限公司C.名正，江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司方法：加速實(shí)驗(yàn)于恒溫恒濕箱（Medcenter Einrichtungen GmbH）中進(jìn)行。溫控精度0.2，濕控精度2。于40 ，75%RH條件下進(jìn)行，分別于1，2，3，6月取樣測(cè)定。張建軍. DATA on file研究二：藥物加速試驗(yàn)（穩(wěn)定性測(cè)試）材料：市售三種阿德福韋酯制藥物加速試驗(yàn)（穩(wěn)定性測(cè)試）穩(wěn)定性試驗(yàn)包括影響

11、因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期留樣試驗(yàn).加速試驗(yàn)的目的是明確藥品在偏離正常貯藏條件下的降解情況藥物加速試驗(yàn)（穩(wěn)定性測(cè)試）穩(wěn)定性試驗(yàn)包括影響因素試驗(yàn)、加速試三種制劑各三批加速實(shí)驗(yàn)含量測(cè)定結(jié)果（%）時(shí)間/批號(hào)0月1月2月3月6月A藥品09030086100.1103.5101.6101.898.4509050031101.1105.3103.1102.397.4109050054102.3102.7102.7103.898.87B藥品090106102.694.8994.9877.3625.16090218101.095.4491.1678.8122.97090215102.899.8491.3474.

12、9520.64C藥品090307105.4108.9106.9108.775.43090402102.8100.2101.1102.976.45090401104.4102.9103.1104.475.50三種制劑各三批加速實(shí)驗(yàn)含量測(cè)定結(jié)果（%）時(shí)間/批號(hào)0月1月加速試驗(yàn)結(jié)論賀維力加速試驗(yàn)后相對(duì)含量并無(wú)明顯改變（P0.05），三批制劑在加速條件下含量均穩(wěn)定。代丁在加速條件下含量呈下降趨勢(shì)，三批制劑在加速條件下不穩(wěn)定，加速試驗(yàn)六月，三批制劑含量均顯著下降（P0.01）。名正加速試驗(yàn)前三月相對(duì)含量并無(wú)明顯改變（P0.05），三批制劑在加速條件下含量均穩(wěn)定。但加速試驗(yàn)六月，三批制劑含量均顯著下降（P

13、0.01）。加速試驗(yàn)結(jié)論賀維力加速試驗(yàn)后相對(duì)含量并無(wú)明顯改變（P0.0保存溫度賀維力：室溫保存其他ADV：陰涼處保存（20 C以下）保存溫度賀維力：室溫保存不同晶型阿德福韋酯療效HBeAg(+)初治慢性乙型肝炎患者1年, HBV DNA下降 結(jié)果 非頭對(duì)頭研究 茅益民曾民德. 肝臟2007;12(5):355-359曾民德茅益民. 中華傳染病雜志2005; 23(6):387-393賀維力（n=224)血清HBV DNA水平下降中位值(log10 copies/ml)0-0.5-1-1.5-2-2.5-3-3.5-4-4.5-5-4.5血清HBV DNA水平下降中位值(log10 copies/ml)0-0.5-1-1.5-2-2.5-3-3.5-4-4.5-5-3.58國(guó)產(chǎn)阿德福韋酯（n=120) 入選患者均為初治HBeAg(+)，基線特征無(wú)差異試驗(yàn)設(shè)計(jì)相同，2次隨機(jī)，分為AAP,AAA和PAA三組同一PI，一半以上參加醫(yī)院重復(fù)不同晶型阿德福韋酯療效HBeAg(+)初治慢性乙型肝炎患者1不同晶型阿德福韋酯療效治療HBeAg(+)拉米夫定耐藥患者1年,E抗原消失和轉(zhuǎn)換率 非頭對(duì)頭