上市后安全性監(jiān)測(cè)課件

1、上市后安全性監(jiān)測(cè)上市后安全性監(jiān)測(cè) 主要內(nèi)容上市前安全性評(píng)價(jià)的局限性為何需要上市后安全性監(jiān)測(cè)?上市后安全性監(jiān)測(cè)什么是上市后安全性監(jiān)測(cè)？如何進(jìn)行? 何時(shí)進(jìn)行? 藥物警戒計(jì)劃和風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃怎樣處理上市后安全性監(jiān)測(cè)中發(fā)現(xiàn)的信息? 醞裁穴舅滾請(qǐng)傭堆堰爐蹦我祭繃抗復(fù)決掏兢脈椅顯參釣套困膜擻桃畢保顫上市后安全性監(jiān)測(cè)(王汝靜)ppt上市后安全性監(jiān)測(cè)(王汝靜)ppt2 主要內(nèi)容上市前安全性評(píng)價(jià)的局限性醞裁穴舅滾請(qǐng)傭堆堰爐制藥企業(yè)全程監(jiān)測(cè)從藥品研發(fā)到上市后的整個(gè)生命周期I期人體用藥安全PKPDDDI II期安全劑量范圍III期安全性有效性上市批準(zhǔn)上市后安全性監(jiān)測(cè)臨床前細(xì)胞動(dòng)物毒理研究 安全性評(píng)價(jià)阻腋坑繳冒涪遲敷撻

2、硅卒多戰(zhàn)錯(cuò)真際墜岔惠緣舟焊俗渣靈躇曳兜殺花酪苗上市后安全性監(jiān)測(cè)(王汝靜)ppt上市后安全性監(jiān)測(cè)(王汝靜)ppt3制藥企業(yè)全程監(jiān)測(cè)從藥品研發(fā)到上市后的整個(gè)生命周期I期II期I上市前安全性評(píng)價(jià)的局限性雙盲、隨機(jī), 安慰劑對(duì)照的研究可以確定安全特性，但由于以下原因只能發(fā)現(xiàn)有限的信息：年齡局限：通常沒(méi)有兒童、老年人、妊娠和哺乳婦女受試患者很少有伴隨疾病及合并用藥受試者人數(shù)通常為 5,000-10,000，不能發(fā)現(xiàn)罕見 (1/1000) 的不良反應(yīng)通常隨訪到1年富有經(jīng)驗(yàn)的研究者給予最理想的醫(yī)學(xué)指導(dǎo)，患者知情及大學(xué)附屬醫(yī)院參與詣彪婆千常下明琢蠟堪擅晴達(dá)番斤猩笛盔偏捆發(fā)揚(yáng)領(lǐng)蹄輻斯稻聰逗雖誹透上市后安全性監(jiān)測(cè)

3、(王汝靜)ppt上市后安全性監(jiān)測(cè)(王汝靜)ppt4上市前安全性評(píng)價(jià)的局限性雙盲、隨機(jī), 安慰劑對(duì)照的研究可以確藥品風(fēng)險(xiǎn)的來(lái)源已知風(fēng)險(xiǎn)無(wú)法避免的可避免的藥品缺陷仿冒制品可預(yù)防的AEs損傷或死亡其他的不確定因素潛在的、未知的風(fēng)險(xiǎn)缺失信息，如人種、年齡、性別、藥物與藥物之間、藥物與疾病之間的相互作用等。用藥錯(cuò)誤James Nickas, Pharm.D Genentech不同的問(wèn)題，應(yīng)給予相應(yīng)的解決方法。窩苫掀帝絡(luò)喳臼緣吐?lián)電y攝鎢劍栓黃凳過(guò)閑責(zé)迢申緒敦瞻搏態(tài)抑峪謀鉑張上市后安全性監(jiān)測(cè)(王汝靜)ppt上市后安全性監(jiān)測(cè)(王汝靜)ppt5藥品風(fēng)險(xiǎn)的來(lái)源已知風(fēng)險(xiǎn)無(wú)法避免的可避免的藥品缺陷可預(yù)防的AE上市后安

4、全性監(jiān)測(cè)制藥公司的首要責(zé)任是與法規(guī)部門密切合作，對(duì)真實(shí)生活中應(yīng)用的藥品進(jìn)行安全性監(jiān)測(cè)：未經(jīng)選擇的用藥人群 (年齡, 性別, 疾病, 藥物使用)廣泛的市場(chǎng)用藥人群 (數(shù)百萬(wàn)病人)長(zhǎng)期用藥治療 (終身治療)藥物濫用和誤用，藥物過(guò)量，未按說(shuō)明書用藥及藥物治療錯(cuò)誤該庚紐屑涂周蔫季次漲隊(duì)伙栗位零益回權(quán)清董的彭酵著置卿啪翅才擒灰遙上市后安全性監(jiān)測(cè)(王汝靜)ppt上市后安全性監(jiān)測(cè)(王汝靜)ppt6上市后安全性監(jiān)測(cè)制藥公司的首要責(zé)任是與法規(guī)部門密切合作，對(duì)真自發(fā)報(bào)告的不良事件(AE)不良事件：患者或臨床研究受試者應(yīng)用藥物治療后出現(xiàn)的任何不良的醫(yī)學(xué)情況，該事件與治療不一定有因果關(guān)系 ICH 定義醫(yī)務(wù)工作者和病人

5、會(huì)在使用藥物后報(bào)告不良事件；公司及法規(guī)部門要提供一個(gè)簡(jiǎn)便易行的方式收集自發(fā)報(bào)告的不良事件自發(fā)報(bào)告的不良事件數(shù)據(jù)反映了一個(gè)國(guó)家對(duì)患者用藥安全監(jiān)測(cè)的嚴(yán)格性路謹(jǐn)?shù)锻茩z魂巴鳴粵雞串更鎳俺隊(duì)奄男姜鄲虹沙厘苯速榆鐵胳岳泵賴敢龜上市后安全性監(jiān)測(cè)(王汝靜)ppt上市后安全性監(jiān)測(cè)(王汝靜)ppt7自發(fā)報(bào)告的不良事件(AE)不良事件：患者或臨床研究受試者應(yīng)用自發(fā)報(bào)告的不良事件醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià)困難數(shù)據(jù)不完整和無(wú)法核實(shí)口頭/書面報(bào)告消費(fèi)者/醫(yī)務(wù)工作者混淆因素只有報(bào)告比率對(duì)于發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的、罕見的不良反應(yīng)具有特殊價(jià)值 盅腑鋸莖奔摘攻聯(lián)暇篩卿替柑誘肇困簾迸憨棘匯黔裴昏悉確秧胺形賊許刺上市后安全性監(jiān)測(cè)(王汝靜)ppt上市后安全性監(jiān)測(cè)(

6、王汝靜)ppt8自發(fā)報(bào)告的不良事件醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià)困難盅腑鋸莖奔摘攻聯(lián)暇篩卿替柑誘肇美國(guó) FDA AERS 報(bào)告（按年）哈囪抬榆哺伏柬哩袖稅捍園掄辜韶咳濰濁他寡振撞腆鴛壯綁呻摔鏟碑奄滋上市后安全性監(jiān)測(cè)(王汝靜)ppt上市后安全性監(jiān)測(cè)(王汝靜)ppt9美國(guó) FDA AERS 報(bào)告（按年）哈囪抬榆哺伏柬哩袖稅捍園不良事件的醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià) (1)收集所有確定不良事件報(bào)告：可確認(rèn)的病人，報(bào)告人, 懷疑的藥物和不良事件嚴(yán)重不良事件判斷：死亡或危及生命，新住院/住院時(shí)間延長(zhǎng)，永久/顯著的功能喪失，先天異常/出生缺陷，和/或 有重要醫(yī)學(xué)意義/需要干預(yù)治療因果關(guān)系判斷: 合理時(shí)間順序 停用某藥物后癥狀減輕或消失,再次給藥時(shí)

7、再次出現(xiàn)相同事件 與藥物藥理學(xué)作用一致，體外或動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)類似毒性,同類產(chǎn)品出現(xiàn)類似不良反應(yīng) 沒(méi)有混淆因素或其它可解釋此事件的病因軸盒磁旭持厲臀粘呵佳畜褲洽茬嗓奴折瘟北瞇序虞傀竊賴豬稿蜘徽元雞袱上市后安全性監(jiān)測(cè)(王汝靜)ppt上市后安全性監(jiān)測(cè)(王汝靜)ppt10不良事件的醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià) (1)收集所有確定不良事件報(bào)告：可確認(rèn)的不良事件的醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià) (2)預(yù)期性：在藥品說(shuō)明書中列出的與藥品相關(guān)的不良反應(yīng)法規(guī)要求上市后安全性監(jiān)測(cè)： 單個(gè)快速報(bào)告-15天內(nèi)報(bào)告嚴(yán)重的非預(yù)期的藥物不良反應(yīng) (SUSAR) 定期的藥品安全更新報(bào)告 (PSUR提供匯總審閱):自發(fā)報(bào)告的、臨床研究和文獻(xiàn)報(bào)告的不良事件列表及分析，臨

8、床研究安全調(diào)查報(bào)告，文獻(xiàn)回顧和任何與藥品安全相關(guān)的發(fā)現(xiàn)完菲羌憂魏巡筍椰氨蠢撂喝荊恐礦之兵見生潔二戶廚圭潘埔籌腔砰痹躍磅上市后安全性監(jiān)測(cè)(王汝靜)ppt上市后安全性監(jiān)測(cè)(王汝靜)ppt11不良事件的醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià) (2)預(yù)期性：在藥品說(shuō)明書中列出的與藥品安全信號(hào)檢測(cè)安全信號(hào)：潛在的新的安全信息評(píng)價(jià)個(gè)例SUSAR (嚴(yán)重的非預(yù)期的不良反應(yīng))，以發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的、罕見的不良反應(yīng)或比藥品說(shuō)明書中列出的事件更特定/頻發(fā)/嚴(yán)重的不良反應(yīng)總體評(píng)價(jià)病例報(bào)告：因果關(guān)系 (開始服藥至事件出現(xiàn)的時(shí)間，與藥物劑量的關(guān)系，停藥后事件是否減輕或消失及再次用藥后事件是否再次出現(xiàn)) ，易感人群 (患者特征) 和嚴(yán)重性 (結(jié)果)不良事件的

9、報(bào)告比率 (不良事件報(bào)告的總數(shù)/根據(jù)銷售量或處方量估計(jì)的使用此藥物的患者總數(shù)) 比自然生病或說(shuō)明書中列出的事件發(fā)生率更頻繁數(shù)據(jù)挖掘是從大量數(shù)據(jù)中挖掘出未知、有價(jià)值的模式或規(guī)律等知識(shí)的復(fù)雜過(guò)程本撰唾定枕所足鉀烈餃蹭擁蔬蓖耗瘋曙顴巴蓄摻憂保吃箍歲碗志黎婁漆顏上市后安全性監(jiān)測(cè)(王汝靜)ppt上市后安全性監(jiān)測(cè)(王汝靜)ppt12安全信號(hào)檢測(cè)安全信號(hào)：潛在的新的安全信息本撰唾定枕所足鉀烈餃藥物安全監(jiān)測(cè)實(shí)例西立伐他汀(Cerivastatin)撤市有許多服用cerivastatin 之后死亡的自發(fā)報(bào)告的不良事件報(bào)告FDA審閱了cerivastatin的匯總報(bào)告，確認(rèn)有34例致死性橫紋肌溶解癥與藥物相關(guān)。

10、在參考處方數(shù)據(jù)和審閱了其它他汀類藥物的相似報(bào)告的基礎(chǔ)上，可知服用cerivastatin后致死性橫紋肌溶解癥的發(fā)生率為3個(gè)/百萬(wàn)病人，而其他已上市的他汀類產(chǎn)品發(fā)生率為 1個(gè)/百萬(wàn)病人 和FDA商討之后，拜耳于2001年在全球主動(dòng)將cerivastatin撤市。 Staffa et al. NJEM 2002:346:539-40卵緒各練饅熄豈玉羚逞氨耍凄答揍縣錐郊掣浚惋贖疥埃鞭徒鼻凈央揭胸瑰上市后安全性監(jiān)測(cè)(王汝靜)ppt上市后安全性監(jiān)測(cè)(王汝靜)ppt13藥物安全監(jiān)測(cè)實(shí)例西立伐他汀(Cerivastatin)撤市安全信號(hào)的進(jìn)一步評(píng)價(jià)上市后安全性監(jiān)測(cè)：是藥物警戒計(jì)劃的第一要素 (其它2個(gè)要素是

11、藥物流行病學(xué)和安全性研究)藥物流行病學(xué)研究：應(yīng)用大量的數(shù)據(jù)庫(kù)評(píng)價(jià)與使用此藥物相關(guān)的不良事件的發(fā)生率安全性研究：用以闡明作用的機(jī)制，確定隨機(jī)對(duì)照的臨床研究設(shè)計(jì)的臨床前研究灑化蹈曲絳頸鹽粉葡鍋似癟壹使扮耗部汐網(wǎng)例彎駁離饅丘忙劉葉由伙薔蛀上市后安全性監(jiān)測(cè)(王汝靜)ppt上市后安全性監(jiān)測(cè)(王汝靜)ppt14安全信號(hào)的進(jìn)一步評(píng)價(jià)上市后安全性監(jiān)測(cè)：是藥物警戒計(jì)劃的第一要萬(wàn)絡(luò)(Vioxx)撤市 萬(wàn)絡(luò)(羅非考昔)用于治療關(guān)節(jié)炎和急性疼痛于1999年在美國(guó)首次上市，在2003年全球80多個(gè)國(guó)家銷售額25億美金2000年VIGOR證明與萘普生相比，萬(wàn)絡(luò)胃腸道毒性較少，但心血管事件風(fēng)險(xiǎn)增加，并列入藥品說(shuō)明書中200

12、4年, 來(lái)自隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)APPROVe (萬(wàn)絡(luò)25 mg vs. 安慰劑) 3年的數(shù)據(jù)顯示醫(yī)學(xué)證實(shí)的心血管事件（例如心臟病發(fā)作和中風(fēng)）的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)在服用萬(wàn)絡(luò)的18月后開始增加; 9月30日，Merck公司宣布自愿將萬(wàn)絡(luò)在全球撤出市場(chǎng)域圣挨厭靶燭底芬番霄莊管峨請(qǐng)啡酵痊灌倍玩各箍耶扯慌銻背娩娶傭隴呢上市后安全性監(jiān)測(cè)(王汝靜)ppt上市后安全性監(jiān)測(cè)(王汝靜)ppt15萬(wàn)絡(luò)(Vioxx)撤市 萬(wàn)絡(luò)(羅非考昔)用于治療關(guān)節(jié)炎和急性RR = 1.92 , p = 0.008)(1.19 , 3.11)APPROVe研究結(jié)果吠海揭您郡甩征希寺碾剔燎梢并揭槐壘的瑩予隅箕娜鑲柜弄配右癟快攣銳上市后安

13、全性監(jiān)測(cè)(王汝靜)ppt上市后安全性監(jiān)測(cè)(王汝靜)ppt16RR = 1.92 , p = 0.008)APPROVe研怎樣處理新的安全信息風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃辦法(RMP)：第一部分是藥物警戒計(jì)劃, 描述了怎樣處理新的安全信息的路標(biāo)風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃 (RMP)： 第二部分是風(fēng)險(xiǎn)最小化行動(dòng)計(jì)劃 (RMA), 概述了根據(jù)新的安全信息的臨床意義而采取的風(fēng)險(xiǎn)最小化行動(dòng)計(jì)劃所有藥品都有副作用，因此上市后應(yīng)按照藥品說(shuō)明書安全地使用。RMP是現(xiàn)在遞交新藥申請(qǐng)資料中的必需文件棠嚨尼奠岡輝塹嘛腑伸旬絲共橡胞羽理裔帛潰臨飲銅瘴渤貨亢嫡霜途約懈上市后安全性監(jiān)測(cè)(王汝靜)ppt上市后安全性監(jiān)測(cè)(王汝靜)ppt17怎樣處理新的安

14、全信息風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃辦法(RMP)：第一部分是藥風(fēng)險(xiǎn)最小化行動(dòng)計(jì)劃(RMA)常規(guī)的RMA：通過(guò)藥品說(shuō)明書、包裝和患者須知等提醒安全用藥其他RMA：對(duì)處方醫(yī)生和患者進(jìn)行教育學(xué)習(xí)對(duì)藥品特別包裝和限量必須有處方醫(yī)師證書及患者同意書的指導(dǎo)性用藥僅限于醫(yī)院、專家處方，并必須有化驗(yàn)結(jié)果應(yīng)持續(xù)監(jiān)查RMA，如有必要可以修訂RMA處方/AE資料，調(diào)查， 藥物流行病學(xué)研究尖剁碰忙訝肥凡既憲兵繳背兢榴躁勿峙吻舷港窒肅十忱論魏憨企生肯蘿鼎上市后安全性監(jiān)測(cè)(王汝靜)ppt上市后安全性監(jiān)測(cè)(王汝靜)ppt18風(fēng)險(xiǎn)最小化行動(dòng)計(jì)劃(RMA)常規(guī)的RMA：通過(guò)藥品說(shuō)明書、包如何準(zhǔn)備一份RMP?全球指南 被國(guó)際上廣泛接受的ICH

15、E2E 美國(guó)指南 FDA 公布了3份指導(dǎo)性文件：上市前藥物的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、特別的RMA行動(dòng)計(jì)劃、批準(zhǔn)上市后的藥物安全監(jiān)測(cè)和藥物流行病學(xué)歐洲指南 歐盟要求藥品申報(bào)必須提供RMP，并已公布了 EU-RMP的模板。黨純刨尾莖喜孽穗獅辛滋胖謠陸則腐區(qū)僧梳蒙誘政炔矽叢義蕭娃室攣堤恍上市后安全性監(jiān)測(cè)(王汝靜)ppt上市后安全性監(jiān)測(cè)(王汝靜)ppt19如何準(zhǔn)備一份RMP?全球指南黨純刨尾莖喜孽穗獅辛滋胖謠陸則腐制藥公司與政府法規(guī)部門的通力合作制藥公司應(yīng)充分掌握產(chǎn)品知識(shí) (公司擁有一個(gè)由科學(xué)家和醫(yī)師組成的全功能性的團(tuán)隊(duì))。因?yàn)檎ㄒ?guī)部門可以審評(píng)每個(gè)公司的全部安全數(shù)據(jù)（包括未公開和機(jī)密的信息），所以法規(guī)部門可以對(duì)

16、RMP提供一個(gè)關(guān)鍵性的審查。為了保護(hù)患者的生命安全，政府法規(guī)部門和制藥公司應(yīng)密切合作。衍秦河逮悄氯圃蔗灰妨拔俱俘卯耿簧簧二前俗硫鍍量椽情汾壺昧呼亢餅握上市后安全性監(jiān)測(cè)(王汝靜)ppt上市后安全性監(jiān)測(cè)(王汝靜)ppt20制藥公司與政府法規(guī)部門的通力合作制藥公司應(yīng)充分掌握產(chǎn)品知識(shí) RMP 需要一個(gè)團(tuán)隊(duì)協(xié)同工作適店娟夕騰痙諱仟辜響庶廬思柞廓瘡洶冀莊醇婪逢賊蝴泡糙寧輕座廠巷售上市后安全性監(jiān)測(cè)(王汝靜)ppt上市后安全性監(jiān)測(cè)(王汝靜)ppt21RMP 需要一個(gè)團(tuán)隊(duì)協(xié)同工作適店娟夕騰痙諱仟辜響庶廬思柞廓瘡RMP實(shí)例：Thalidomide 沙利度胺 (1)System for Thalidomide Ed

17、ucation and Prescribing Safety (S.T.E.P.S): 是針對(duì)Thalidomide的一系列安全性措施。在Thalidomide所有藥品標(biāo)簽上注明患者教育和安全處方要求，即 “所有處方醫(yī)生、藥師和已登記患者，在處方服用Thalomid時(shí)必須嚴(yán)格遵循在S.T.E.P.S.中列出的所有項(xiàng)目”。公司從FDA、醫(yī)療機(jī)構(gòu)和患者處得到信息反饋后，制定了一個(gè)限制性處方的計(jì)劃來(lái)防止孕期服用，因?yàn)橐阎衅诜肨halidomide 會(huì)導(dǎo)致出生缺陷（海豹肢癥）。嘗憚葵船掩援燼候優(yōu)鋪朽讀疹外穩(wěn)攀簇既伏疼獅線奧盎捎窟瀾頹譯分骨餃上市后安全性監(jiān)測(cè)(王汝靜)ppt上市后安全性監(jiān)測(cè)(王汝靜)

18、ppt22RMP實(shí)例：Thalidomide 沙利度胺 (1)SystS.T.E.P.S. (2)處方醫(yī)師和注冊(cè)藥劑師都收到教育資料所有患者都能從宣教材料和處方醫(yī)師處得到安全信息的咨詢，并在服藥前簽下知情同意書，同時(shí)不能將藥品分與他人服用所有女性患者在處方前必須做妊娠測(cè)試，此后定期復(fù)查(男女都應(yīng)避孕)進(jìn)行患者調(diào)查，發(fā)現(xiàn)有任何胎兒致畸可能，應(yīng)告知FDA藥品包裝上的警示清楚鮮明處方量?jī)H限28天，無(wú)自動(dòng)續(xù)方懲辨曙述束鄉(xiāng)酉階興捕彬半陽(yáng)破席抗吐怯脊入彝滋寧穆綸侮將康賂雨漢囪上市后安全性監(jiān)測(cè)(王汝靜)ppt上市后安全性監(jiān)測(cè)(王汝靜)ppt23S.T.E.P.S. (2)處方醫(yī)師和注冊(cè)藥劑師都收到教育資結(jié)論制藥公司有道德上和法律的責(zé)任在整個(gè)產(chǎn)品生命周期中保護(hù)患者安全現(xiàn)在全球范圍內(nèi)的法規(guī)機(jī)構(gòu)要求提供RMP，以明確概述新藥的安全數(shù)據(jù)或安全說(shuō)明書，藥物警戒計(jì)劃和風(fēng)險(xiǎn)最小化行動(dòng)計(jì)劃上市后安全監(jiān)測(cè)是藥物警戒計(jì)劃的基礎(chǔ). 是制藥企業(yè)對(duì)患者用藥安全的責(zé)任詣復(fù)選莉冒鈣鎬侖石皇蒲淆礫懼冤柿蟻靳蒜哈攜刻羌辛盟冕莢粵狀硝舌掌上市后安全性監(jiān)測(cè)(王汝靜)ppt上市后安全性監(jiān)測(cè)(王汝靜)ppt24結(jié)論制藥