乙肝抗病毒及異甘草酸鎂治療病例分享

1、張月榮 主任醫(yī)師，碩士，蘭州市第一人民醫(yī)院感染科主任。省醫(yī)學(xué)會感染病專業(yè)委員會委員，蘭州市醫(yī)學(xué)會肝病專業(yè)委員會副主任委員 長期從事肝病、感染及消化系疾病的診治工作。擅長內(nèi)鏡下食管靜脈曲張?zhí)自坝不g(shù)等。主持省市科研課題7項。第一頁，共三十二頁。蘭州市第一人民醫(yī)院 感染科 抗炎保肝治療的臨床地位及病例分享張月榮第二頁，共三十二頁?？?結(jié)病 例 分 享目錄抗炎保肝的作用機理及地位第三頁，共三十二頁。為規(guī)范肝臟炎癥的預(yù)防和診治工作，對近年來國內(nèi)外有關(guān)各類常見肝臟炎癥的定義、病因、發(fā)病機制、臨床診斷、治療及預(yù)防的研究文獻進行綜合分析，臨床醫(yī)務(wù)人員參考眾多保肝藥物廣泛應(yīng)用于臨床，尚存諸多不同意見及不合理

2、用藥現(xiàn)象前言各種肝病常伴有炎癥反應(yīng)，肝纖維化/肝硬化及癌變是最常見肝病進展形式及轉(zhuǎn)歸第四頁，共三十二頁。HBV,HCV感染肝硬化肝纖維化靜脈回流受阻寄生蟲酒精ASH藥物毒性酒精性脂肪肝肝細(xì)胞受損加密基因自身免疫性攻擊膽汁淤積代謝性疾病炎癥介質(zhì)細(xì)胞募集HSC活化肝星狀細(xì)胞肌成纖維細(xì)胞骨髓纖維細(xì)胞單核細(xì)胞MFB-pool增值膠原彈性蛋白聚糖糖蛋白透明質(zhì)酸原發(fā)性肝細(xì)胞肝癌病因治療間接抗炎“抗炎”是核心是基礎(chǔ)控制炎癥阻止肝病進展肝臟炎癥是肝病進展的病理基礎(chǔ)，是各種肝病的共同通路纖維化肝硬化抗纖維化治療病因治療至關(guān)重要，但不能取代“抗炎” 病因治療間接控制炎癥方能阻止肝病進展并非所有肝病均有有效的病因治

3、療手段病因控制不代表肝臟炎癥解除纖維化的始動因素是炎癥纖維化肝硬化時仍有炎癥存在“抗炎”不應(yīng)該被認(rèn)為是肝病的輔助治療手段“抗炎”是針對肝損傷機制的治療“抗炎”是肝病治療的核心/基礎(chǔ)關(guān)鍵在于深入探討肝臟炎癥的發(fā)生機制，選好靶點，研發(fā)有效“抗炎”藥物抗炎保肝治療是肝臟炎癥綜合治療的一部分，不能取代抗病毒等病因治療；反之，抗病毒等病因治療在病因控制前（部分患者甚至在病因控制后）亦不能取代抗炎保肝治療（I）2014肝臟炎癥及其防治專家共識推薦意見 5正確認(rèn)識“抗炎”在肝病治療中的地位陜北 榆林 靖邊縣 龍洲鄉(xiāng) 丹霞地貌 2014年7月18日攝第五頁，共三十二頁。肝損傷的藥物干預(yù)緩解炎癥藥物抗氧化、解毒

4、藥物降酶藥物細(xì)胞膜保護劑退黃藥物改善肝臟微循環(huán)促膽汁分泌改善肝細(xì)胞代謝促進肝細(xì)胞再生抗纖維化激素;甘草酸甘草甜素、復(fù)方甘草酸苷（美能）、甘草酸二銨（甘利欣）、強力寧 還原型谷胱甘肽、硫普羅寧：葡醛內(nèi)酯：肝泰樂;乙酰半胱氨酸多烯磷脂酰膽堿扶正化淤膠囊、安絡(luò)化纖丸、復(fù)方鱉甲軟肝片、肝復(fù)樂、丹參口服制劑熊去氧膽酸;腺苷蛋氨酸;門冬氨酸鉀鎂/丹參注射液;苦參堿;茵梔黃注射液低分子右旋糖苷;前列地爾（凱時）;丹參注射液口服蔗糖、果糖、注射葡萄糖、ATP、輔酶A、肌苷、維生素B1、B12、葉酸促肝細(xì)胞生長因子胰高糖素-胰島素（G-I）療法聯(lián)苯雙酯；五酯片分類作用機制抗炎類抗炎：抗抑制炎癥因子、免疫性因子免

5、疫調(diào)節(jié)：刺激單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)、誘生-干擾素，增強NK細(xì)胞活性可抗過敏、抑制鈣離子內(nèi)流甘草酸類制劑，代表藥物異甘草酸鎂注射液（天晴甘美）、甘草酸二銨脂質(zhì)復(fù)合物（天晴甘平）非抗炎類修復(fù)肝細(xì)胞膜類與肝細(xì)胞膜及細(xì)胞器膜相結(jié)合，增加膜的完整性、穩(wěn)定性和流動性，使受損肝功能和酶活性恢復(fù)正常，調(diào)節(jié)肝臟的能量代謝，促進肝細(xì)胞再生代表藥物多烯磷脂酰膽堿解毒類參與體內(nèi)三羧酸循環(huán)及糖代謝，激活多種酶，促進糖、脂肪及蛋白質(zhì)代謝，減輕組織損傷，促進修復(fù)代表藥物為GSH（還原型谷胱甘肽）、硫普羅寧抗氧化類抗脂質(zhì)過氧化，增強肝細(xì)胞膜對多種損傷因素的抵抗力代表藥物為水飛薊素類利膽類促進膽汁酸轉(zhuǎn)運，達到退黃，降酶的作用代表藥

6、物為熊去氧膽酸（UDCA）、S-腺苷蛋氨酸共識保肝藥物分類及其作用機制闡述甘草酸制劑-多個指南推薦的保肝藥物肝臟炎癥及其防治專家共識2014年丙型肝炎防治指南2004年版慢性乙型肝炎防治指南2005年、2010年版酒精性肝病診療指南2010年修訂版非酒精性脂肪性肝病診療指南2010年版急性藥物性肝損傷診治建議（草案）2007年版肝纖維化中西醫(yī)結(jié)合診療指南2004年版肝衰竭診療指南，2006年版 抗炎保肝藥物蘭州 黃河 2013年7月21日攝第六頁，共三十二頁。甘草甜素片2005年1994年1988年1948年甘草酸粗提混合物以體單銨鹽為主的混合復(fù)方制劑體甘草酸為主體甘草酸單銨強力新、強力寧、復(fù)

7、方甘草酸苷甘利欣甘草酸二銨異甘草 酸 鎂第一代第二代第三代第四代甘草酸二銨脂質(zhì)復(fù)合物天晴甘平甘草酸自1948 年發(fā)現(xiàn)以來,因可有效治療各種原因引起的肝損傷,延緩甚至逆轉(zhuǎn)疾病的進程,在肝病的整體治療策略中占有重要的地位。因此,開發(fā)安全、有效的治療肝損傷藥物對肝病的治療具有重大意義。體含量體含量成分不能確定30%99.9% 天晴甘美手性藥物甘草酸領(lǐng)域手性藥物技術(shù)的實際應(yīng)用單一的甘草酸構(gòu)型鎂鹽制劑甘草酸的理想構(gòu)型甘草酸制劑中的全新的化合物甘草酸制劑的研發(fā)歷程土耳其 愛琴海 2015年3月13日攝第七頁，共三十二頁。Ref：研究天晴甘美與體甘草酸在小鼠體內(nèi)分布的研究 胡琴等 南京醫(yī)科大學(xué)藥理系20睪丸

8、0406080肺腦心肝胰脾胃小腸腎肌肉皮膚脂肪%天晴甘美體甘草酸-甘草酸靶向分布增加抗炎作用降低副反應(yīng)甘草酸是手性藥物體甘草酸體甘草酸肝臟分布：體:體2倍腎臟分布：體：體1/4倍-甘草酸組織分布的肝臟靶向性顯著高于-甘草酸，更適合治療肝臟疾病-甘草酸組織分布的腎臟靶向性顯著低于-甘草酸，降低了不良反應(yīng)風(fēng)險 -甘草酸抑制腎臟11-羥基類固醇脫氫酶(11-OHSD )活性，長期使用會引起偽醛固酮癥(pseudo-aldosteronism，PA)引起鹽皮質(zhì)激素過量的綜合癥，顯示水鈉潴留、高血壓、低血鉀癥及尿鉀排泄。第八頁，共三十二頁。病 例 分 享第九頁，共三十二頁。病例一主訴 ：間斷乏力、腹脹5

9、余年，加重2月現(xiàn)病史：5年前查出肝硬化腹水，HBV DNA：5.203E+06IU/ml； 腹部超聲示：門脈性肝硬化并門脈高壓，巨脾 腹水。給予拉米夫定100mg/日，3月后復(fù)查HBV DNA：5.203E+04IU/ml，2012年12月因疲乏、腹脹、雙下肢水腫10天收入院?；颊咝詣e：女 年齡53 住院號：351671第十頁，共三十二頁。乙型肝炎病毒表面抗原HBsAg陽性*COI陰性乙型肝炎病毒e抗原HBeAg陽性*COI陰性乙型肝炎病毒核心抗體HBcAb陽性*COI陰性乙肝病毒DNAHBVDNA1.78*10501000cps/ml白蛋白ALB25 40.055.0 g/L丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶

10、ALT224 740 U/L天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶AST203 1335 U/L總膽紅素TBIL78.4 3.430.0 mol/L白細(xì)胞計數(shù)WBC1.6 3.59.5 109/L中性粒細(xì)胞NEU0.9 1.86.3 109/L血紅蛋白HGB6115150 g/L血小板計數(shù)PLT27 100320 109/L凝血酶原時間PT18.31116s凝血酶原活動度PTA46.7% 75%100%標(biāo)準(zhǔn)比值INR1.44 0.91.15年前生化檢測數(shù)據(jù)第十一頁，共三十二頁。腹部超聲：肝硬化、脾大，大量腹水；胃鏡提示食管靜脈曲張（LmF2CBRC+E0,Lg+）。肝功Child-Pugh C級。曾服用拉米夫定

11、100mg/日1年，入院前3個月自行停用。入院后保肝、補充白蛋白等治療，采用拉米夫定+阿德福韋酯聯(lián)合治療。治療4周復(fù)查HBVDNA陰轉(zhuǎn)。肝功能改善。第十二頁，共三十二頁。白蛋白ALB30 40.055.0 g/L丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶ALT30 740 U/L天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶AST50 1335 U/L總膽紅素TBIL51.2 3.430.0 mol/L2014年1月生化檢測數(shù)據(jù)白細(xì)胞計數(shù)WBC1.0 3.59.5 109/L中性粒細(xì)胞NEU0.6 1.86.3 109/L血小板計數(shù)PLT15 100320 109/L凝血酶原時間PT18.31116s凝血酶原活動度PTA46.7% 75%100

12、%標(biāo)準(zhǔn)比值INR1.44 0.91.1HBVDNA（-）第十三頁，共三十二頁。胃鏡示：Li F3 CB RC+E0,Lg+腹部CT：肝硬化并腹水，脾大。2014年2月25日普外科行脾切除+食管下端胃吻合術(shù)2014年3月患者自行停用拉米夫定+阿德福韋酯，開始服用中藥制劑。2014年02月份在我院行“脾切斷流術(shù)”。術(shù)后繼續(xù)口服“拉米夫定 100mg 1/日+阿德福韋酯片 10mg 1/日”抗病毒治療，病情控制尚可，但于2016年04月自行停藥。近半月乏力、腹脹再次加重，為求進一步診療收入院。第十四頁，共三十二頁。第十五頁，共三十二頁。乙型肝炎病毒表面抗原HBsAg陽性*COI陰性乙型肝炎病毒e抗原

13、HBeAg陽性*COI陰性乙型肝炎病毒核心抗體HBcAb陽性*COI陰性白蛋白ALB30.2 40.055.0 g/L球蛋白GLO37.7 20.040.0 g/L前白蛋白PA46 200400 mg/L膽堿酯酶CHE2872 500014000 U/L總膽固醇TCHO3.10 3.895.17 mol/L丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶ALT196 740 U/L天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶AST382 1335 U/L總膽紅素TBIL48.7 3.430.0 mol/L2016年9月13日生化數(shù)據(jù)白細(xì)胞計數(shù)WBC8.33.59.5 109/L中性粒細(xì)胞NEU5.21.86.3 109/L血紅蛋白HGB611515

14、0 g/L血小板計數(shù)PLT93 100320 109/L第十六頁，共三十二頁。第十七頁，共三十二頁。2016年2月體檢 WBC 6.5*109/L，NEU3.1*109/L，PLT 230*109/L。肝功能ALB正常，ALT、AST正常，HBVDNA（-）； 乙肝三系統(tǒng)定量HBsAg3454 COI，HBeAg 9.00 COI，HBeAb 0.812 COI，HBcAb 0.006 COI 腹部超聲示：肝彌漫性病變第十八頁，共三十二頁。治療方案第十九頁，共三十二頁。白蛋白ALB29.5 40.055.0 g/L球蛋白GLO32.120.040.0 g/L丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶ALT51 740

15、U/L天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶AST56 1335 U/L總膽紅素TBIL29.23.430.0 mol/L2016-09-22白蛋白ALB34.1 40.055.0 g/L球蛋白GLO35.820.040.0 g/L丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶ALT42 740 U/L天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶AST47 1335 U/L總膽紅素TBIL42.8 3.430.0 mol/L2016-09-28第二十頁，共三十二頁。心得體會第二十一頁，共三十二頁。病例二女性，26歲，住院號：358252主述：停經(jīng)36-2周，產(chǎn)檢發(fā)現(xiàn)肝功能異常1周現(xiàn)病史： 入院前2周常規(guī)產(chǎn)檢肝功能 5天后復(fù)查肝功。丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶ALT162 74

16、0 U/L天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶AST171 1335 U/L丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶ALT175 740 U/L天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶AST190 1335 U/L總膽紅素TBIL213.430.0 mol/L第二十二頁，共三十二頁。丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶ALT197 740 U/L天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶AST223 1335 U/L總膽紅素TBIL213.430.0 mol/L門診口服藥物治療5天：甘草酸二胺100mg/次，tid+雙環(huán)醇50mg/次，tid治療5天后肝功能故以“1.肝功能異常；2.妊娠36-2周,G3P1,LOA,待產(chǎn)”，收入婦產(chǎn)科。第二十三頁，共三十二頁。入院檢查：皮膚、粘膜無黃染。心界不

17、大，心率90次/分，律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及雜音。腹部膨隆，無腸型，無蠕動波，腹壁靜脈無曲張，Murphy征陰性。肝脾肋下未及，移動性濁音陰性，腸鳴音3次/分，無氣過水聲?；橛罚?3歲結(jié)婚，孕3產(chǎn)1，于2012年2月自娩一男嬰、2015年10月孕4月引產(chǎn)一次第二十四頁，共三十二頁。入院檢查白蛋白ALB38.3 40.055.0 g/L丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶ALT197 740 U/L天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶AST223 1335 U/L總膽紅素TBIL15.93.430.0 mol/L乙型肝炎病毒表面抗原HBsAg陰性*COI陰性乙型肝炎病毒表面抗體HBsAb陽性*COI陽性乙型肝炎病毒e抗原HBeA

18、g陰性*COI陰性乙型肝炎病毒e抗原體HBeAb陰性*COI陰性乙型肝炎病毒核心抗體HBcAb陰性*COI陰性人免疫缺陷病毒抗體試驗：人免疫缺陷病毒抗體 陰性； 丙型肝炎病毒抗體 陰性， 甲型肝炎病毒抗體IgM 陰性；第二十五頁，共三十二頁。會診意見及診斷：1.肝功能異常：自身免疫性肝炎？遺傳代謝性疾??？妊娠性脂肪肝？；2.妊娠36-2周,G3P1,LOA,待產(chǎn)；處理意見：1.查上腹部超聲、血清鐵蛋白（外送項目）、自身抗體（5種、12種抗體）、血清銅藍蛋白（總院查，紅管血）、甲肝抗體、戊肝抗體； 保肝降酶治療，必要時終止妊娠。鐵蛋白測定：鐵蛋白 9.9ng/ml；自身抗體（4種）：抗線粒體抗體

19、 陰性，抗核抗體 陰性，抗胃壁細(xì)胞抗體 陰性，抗平滑肌抗體 陰性。血清銅藍蛋白測定：正常第二十六頁，共三十二頁。治療方案入院后給予5%葡萄糖 200ml +異甘草酸鎂 150mg 靜滴 /日； 雙環(huán)醇 50mg 口服 3次/日； 2天后順利誕下一男嬰。白蛋白ALB33.3 40.055.0 g/L丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶ALT106 740 U/L天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶AST123 1335 U/L總膽紅素TBIL10.93.430.0 mol/L堿性磷酸酶AKP21940110 U/L7日后復(fù)查第二十七頁，共三十二頁。白蛋白ALB33.3 40.055.0 g/L丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶ALT37 740 U/L天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶AST87 1335 U/L總膽紅素TBIL10.93.430.0 mol/L堿性磷酸酶AKP21940110 U/L甘油三酯4.231.70mmol/L總膽固醇7.8835.2mmol/L出院前復(fù)查第二十八頁，共三十二頁。心得體會妊娠晚期的肝功能異常分為生理性和病理性第二十九頁，共三十二頁?？偨Y(jié)第三十頁，共三十二頁。異甘草酸鎂可明顯降低ALT 、AST 的活性( P 0.01) 異甘草酸鎂降低肝組織中MDA 、XOD 、NO 、NOS、iNOS 的含量;異甘草酸鎂升高肝組織中S