13 皮膚硬化性疾病

1、皮膚硬化性疾病皮膚硬化是指因真皮膠原纖維增生和細(xì)胞浸潤(rùn)，真皮或皮下水腫而引起的局限性或彌 漫性皮膚組織硬度增加、發(fā)緊和彈性降低等皮膚改變；而皮膚硬化性疾病是指以皮膚硬化為 特征的包括各種不同病因的一組疾病。現(xiàn)根據(jù)病因分類將可以引起硬皮樣病變的疾病分述如 下。免疫異常（一）系統(tǒng)性硬皮?。?為可累及皮膚、消化道、肺、心臟和腎的全身性疾病。皮損大 致可分為水腫期、硬化期和萎縮期。根據(jù)皮膚受累程度和血管的改變，本病可分為肢端硬化 癥（占95% ）和彌漫性硬皮病（5%）兩型。此外尚有亞型CREST綜合征。本病成纖維細(xì)胞膠原合成率增高，原因可能是存在高膠原產(chǎn)量成纖維細(xì)胞亞群，毛細(xì)血 管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷也可能

2、是引起纖維化的原發(fā)因素；約 2030%病人有特異性很高的標(biāo)志抗 體一SCL-70抗體（在彌漫型中可高達(dá)60%）, 24%病人有抗著絲點(diǎn)抗體（CREST綜合征中 陽性率可達(dá) 4996%），在彌漫型病人中可有抗核仁抗體。以上三種較特異的抗體有助于分 類和判斷預(yù)后。（二）嗜酸性筋膜炎：1974 年由 Shulman 首先報(bào)告。好發(fā)于前臂和小腿，發(fā)生緊張性 水腫，繼而硬化，其下方組織固著，皮膚和皮下組織肥厚，表現(xiàn)為結(jié)節(jié)性或硬斑病樣斑塊。 大靜脈和肌腱部位可呈明顯條溝狀凹陷，上肢皮膚可呈桔皮樣外觀。面部和指（趾）很少受 侵犯，常無雷諾現(xiàn)象，內(nèi)臟一般不受侵犯，病程緩慢，預(yù)后好。實(shí)驗(yàn)室檢查主要有高丙球蛋 白

3、血癥、末梢血嗜酸細(xì)胞增高。皮膚組織病理變化主要在深筋膜，呈彌漫性筋膜增厚，有嗜 酸粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。（三）皮肌炎：是皮膚和肌肉的彌漫性炎癥性疾病。皮膚發(fā)生水腫性紅斑，肌肉發(fā)生炎 癥變性而致無力、疼痛。約10%的病人在患病后6 月3 年可發(fā)生皮膚硬化改變，稱為硬化 性皮肌炎。（四）混合結(jié)締組織?。?972年Sharp等首先報(bào)告，同時(shí)具有SLE、系統(tǒng)性硬皮病和 皮肌炎的臨床特點(diǎn)。典型的臨床癥狀包括雷諾現(xiàn)象、多關(guān)節(jié)病、手部腫脹呈香腸狀、手指硬 化、食道運(yùn)動(dòng)減弱和肺動(dòng)脈高壓。實(shí)驗(yàn)室特征為血清中有高滴度的抗 RNP 抗體和直接免疫 熒光試驗(yàn)顯示表皮細(xì)胞核內(nèi)有 IgG 呈斑點(diǎn)（或顆粒狀）型沉積。（五）

4、移植物抗宿主病：是由于移植組織中的免疫活性細(xì)胞與免疫受抑制的、組織不相 容性抗原受體者的組織間反應(yīng)所引起的疾病。皮膚是主要的靶器官，其臨床表現(xiàn)在早期可發(fā) 生扁平苔蘚樣損害，其后可發(fā)生硬皮病樣皮疹，主要見于上肢、面部和軀干，其皮膚改變?cè)?臨床和組織學(xué)上與硬皮病均不能區(qū)別。DIF顯示在基底膜和真皮血管周圍有Ig和補(bǔ)體沉積。代謝或內(nèi)分泌異常（一）硬腫病：9095%病人在傳染性急性熱病后16 周開始發(fā)病。皮損開始于頭頸部， 最后累及四肢，但手足不受累，皮損硬而發(fā)亮，不能捏起，呈非凹陷性腫脹，由于腫脹可致 吞咽困難和關(guān)節(jié)活動(dòng)受限。病理組織學(xué)變化為真皮增厚，膠原纖維腫脹、均質(zhì)化，間隙增寬， 其間充滿豐富的

5、基質(zhì)，用組織化學(xué)染色可證實(shí)為酸性粘多糖。（二）遲發(fā)性皮膚卟啉癥（PCT）：囑肝性卟啉病，發(fā)病與飲酒、服用雌激素等有關(guān)。 皮損好發(fā)于露出部位，常由光照和輕微外傷引起，包括水皰、皮膚脆性增加、多毛、色素沉 著等，約1/3 的病人在發(fā)病多年后可發(fā)生硬皮病樣損害，見于面、頸、頭皮、胸和手背皮膚， 皮膚變硬，局部毳毛消失，色素改變明顯，面部皮損酷似系統(tǒng)性硬皮病。皮膚組織病理改變 為膠原束增厚，整個(gè)真皮有 PAS 陽性耐淀粉酶物質(zhì)?；颊吣蛑羞策判巩惓Ｔ黾樱懈?臟損害。另有土耳其中毒性卟啉癥，為發(fā)生于土耳其的因接觸外源性化學(xué)物質(zhì)六氯化苯引起 的 PCT 樣綜合征。（三）硬化性粘液水腫：是粘液水腫性苔蘚

6、的一種特殊類型。皮損常累及手指背、足背、 四肢伸側(cè)、胸部及面部，特征性損害為圓頂形丘疹，有蠟樣光澤，常從毛囊為中心，在密集 的丘疹下皮膚彌漫性浸潤(rùn)、增厚，呈硬皮病樣改變，但可活動(dòng)和被捏起，嚴(yán)重或晚期患者可 出現(xiàn)四肢、指趾彎曲受限及張口困難，臨床上似系統(tǒng)性硬皮病，但損害僅限于皮膚。組織病 理上以皮膚內(nèi)成纖維細(xì)胞增生和酸性粘多糖沉積為特征。（四）新生兒硬化癥：為一嚴(yán)重的新生兒皮下脂肪凝固性疾病，常于出生后一周內(nèi)發(fā)病， 開始于頰部、小腿背面和臀部皮膚變硬，呈蠟樣外觀，嚴(yán)重時(shí)可侵及全身。患兒體溫低下， 脈搏微弱，常可合并肺炎、腹瀉，黃疸和敗血癥等而死亡。組織病理變化顯示皮下脂肪細(xì)胞 增大和脂肪小葉間結(jié)

7、締組織間隙增寬，脂肪細(xì)胞內(nèi)見針狀結(jié)晶，旋光顯微鏡下呈雙折光。（五）原發(fā)性系統(tǒng)性皮膚淀粉樣變：系淀粉樣蛋白沉積在間質(zhì)中所致，累及心、肝、腎 和胃腸道等許多臟器，常有巨舌。皮損約占 25%，以面部紫癜最常見，其他有散在或融合 的丘疹和斑塊，少數(shù)患者有堅(jiān)硬的皮膚和皮下結(jié)節(jié)，似硬皮病或粘液性水腫，波及手指時(shí)局 部紅腫變硬。患者血漿Y球蛋白升高，骨髓漿細(xì)胞增生，尿中有Bence-Jones蛋白。（六）苯丙酮尿癥：為一種罕見的遺傳病。因苯丙氨酸氧化酶缺乏，引起血液內(nèi)苯丙氨 酸蓄積，尿中出現(xiàn)苯酮酸和苯乙酸，苯丙氨酸抑制了酪氨酸-酪氨酸酶反應(yīng)，使黑色素減少。 臨床上表現(xiàn)為毛發(fā)和皮膚色素減退，白斑部位易發(fā)生濕疹

8、，常對(duì)光過敏，皮損可呈硬皮病樣 改變。并常伴有智力障礙。（七）糖尿病性硬腫病：由于長(zhǎng)期患糖尿病可使頸、背部上方及肩部皮膚硬化增厚，癥 狀同硬腫病，但無壓痕，即使糖尿病被控制，病變也很少減輕。此外，30%的糖尿病人有部 分或輕度關(guān)節(jié)僵硬，其中1/3 有明顯的皮膚肥厚，表現(xiàn)為臘腸指，皮膚肥厚以手指末端為主， 很少累及手背，皮膚硬厚不可捏起，病理組織象與硬皮病相似。環(huán)境因素（一）職業(yè)性皮膚硬化癥：最多見的是因接觸氯乙烯、三氯乙烯、聚氯乙烯而致的肢端 骨皮質(zhì)溶解癥（氯乙烯?。哂腥?lián)的臨床癥狀，即雷諾現(xiàn)象，硬皮病樣皮損和骨溶 解性損害。硬皮病樣皮膚改變的表現(xiàn)各異，從腕部和手指背側(cè)的象牙小丘疹到手部皮

9、膚全部 粘連，伴手的活動(dòng)受限，面部皮膚紅、硬化，末節(jié)指骨的溶解性損害使指甲變短。有些病人 脫離接觸后，皮膚的硬皮病樣損害可自然消退。此外，長(zhǎng)期接觸環(huán)氧樹脂、硅、有機(jī)溶媒和 殺蟲劑者也可以產(chǎn)生相似的皮損。（二）Erasmus綜合征：為矽肺并發(fā)硬皮病的一種罕見疾病，肺有纖維化征象，且矽肺發(fā)生在硬皮病之前。本病可能與二氧化碳的細(xì)胞毒性作用引起細(xì)胞免疫功能降低有關(guān)。（三）藥物：用博萊霉素治療腫瘤時(shí)，除可發(fā)生脫發(fā)、口腔炎和甲變化等常見副反應(yīng)外， 還可見到一些少見的變化，既色素沉著和皮膚硬化，后者表現(xiàn)為手部發(fā)生浸潤(rùn)斑、結(jié)節(jié)和帶 狀損害，晚期可產(chǎn)生指端壞疽，重者影響手功能。其組織學(xué)變化似硬皮病，其發(fā)生機(jī)制與

10、博 萊霉素可刺激膠原和氨基多糖合成的能力有關(guān)。維生素K肌注后也可引起硬皮病樣皮下組織炎（腰臀部），先在注射處出現(xiàn)紅色斑塊， 并擴(kuò)展，兩側(cè)損害可在腰骶部融合，皮下組織逐漸發(fā)生浸潤(rùn)，數(shù)月后形成象牙色的局限性硬 皮病樣損害，與深部組織粘連。組織象為真皮網(wǎng)狀層、皮下組織和筋膜的硬化和炎癥。此外，服用異煙肼、噴他佐辛和卡比多巴也偶可發(fā)生類似的損害。另有人類輔藥病注 入硅酮和石蠟后發(fā)生，其發(fā)生是一種自身免疫反應(yīng)。（三）中毒性流行性綜合征：是 1981 年在西班牙因攝入變質(zhì)后經(jīng)處理過的菜油而流行 的一種多系統(tǒng)的新病種，臨床上分為急性期、間歇期和慢性期，主要侵犯呼吸系統(tǒng)、心血管 系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)和血液

11、系統(tǒng)。大部分患者均有皮膚損害，在慢性期（發(fā)病 45 月后）病人多出現(xiàn)硬皮病樣皮損，表現(xiàn)為皮膚硬腫、無皺紋或皮膚硬而發(fā)亮，四肢近遠(yuǎn)端常 同時(shí)開始發(fā)病，大多數(shù)均有硬皮病的其它特征雷諾現(xiàn)象、吞咽困難、關(guān)節(jié)活動(dòng)受限、四肢 關(guān)節(jié)屈曲攣縮和手部 X 線攝片顯示廣泛性骨質(zhì)疏松。（四）嗜酸粒細(xì)胞增多一肌痛綜合征。已報(bào)道有1500例，與攝入L-色氨酸有關(guān)，有嚴(yán) 重的致無能力的肌痛及外周血嗜酸性粒細(xì)胞增多。（五）PUVA治療：可發(fā)生硬皮病樣改變，組織學(xué)檢查顯示光線性彈力纖維變性改變。新生物（一）類癌綜合征：系惡性內(nèi)分泌腫瘤，可產(chǎn)生 5-羥色胺、胰舒血管素、組胺和前列 腺素等而引起明顯的皮膚、消化道、呼吸系統(tǒng)、心臟

12、和肝臟癥狀。其皮膚表現(xiàn)有陣發(fā)性血管 舒縮現(xiàn)象，面部毛細(xì)血管擴(kuò)張和持續(xù)性紅斑、色素沉著和糙皮病樣改變，并逐漸波及到全身， 但無雷諾現(xiàn)象和內(nèi)臟病變， ANA 呈陰性。組織象為膠原纖維增粗和均化，彌漫性水腫，血 管壁增厚，血管周圍淋巴細(xì)胞和肥大細(xì)胞浸潤(rùn)。其原因可能是長(zhǎng)期 5-羥色胺增加引起的真 皮膠原纖維增生或是胰舒血管素起主要作用。（二）POEMS綜合征：本病系Shimpo（1968）首先描寫，多數(shù)病人伴有漿細(xì)胞惡病質(zhì) 變化。1982年Bandwish把本病的主要臨床特征多發(fā)性神經(jīng)病變、器官腫大、內(nèi)分泌病、M 蛋白和皮膚變化的英文首字母縮寫為病名，稱為POEMS綜合征。皮膚變化包括色素沉著、 硬皮

13、病樣改變、血管瘤、多毛、毳毛硬毛化、多汗癥和甲改變等，硬皮病樣改變的發(fā)生率為 77%，表現(xiàn)為皮膚繃緊、增厚、腫脹、肢端硬化不能握拳、舌系帶變短和雷諾現(xiàn)象等。皮膚 活檢符合硬皮病改變。先天性（一）先天性皮膚異色癥：為常染色體隱性遺傳病。常在出生后 3 天6 月間發(fā)病。皮 膚癥狀包括皮膚異色癥、毛發(fā)減少、對(duì)光過敏、甲營(yíng)養(yǎng)不良、在四肢和手足部可發(fā)生硬化性 疣贅狀小結(jié)節(jié)，尚可有先天性白內(nèi)障、骨骼缺陷、齒缺損和內(nèi)分泌紊亂等。（二）硬化性皮膚異色癥：患者有肢端硬化，同時(shí)伴有皮膚網(wǎng)狀色素沉著，萎縮和毛細(xì) 血管擴(kuò)張。（三）Werner 綜合征：主要臨床表現(xiàn)有硬化性皮膚異色癥。毛發(fā)灰白和脫發(fā)，身材矮 小和老人貌

14、、白內(nèi)障、骨質(zhì)疏松、性功能減退和糖尿病。（四）肢骨紋狀肥大：出生時(shí)或少年時(shí)發(fā)病，一側(cè)肢體疼痛運(yùn)動(dòng)受限，骨 X 線片示不 規(guī)則形骨硬化陰影，同時(shí)在遮蓋部的皮膚上發(fā)生線狀硬皮病。（五）厚皮性骨膜增生癥：分特發(fā)性和獲得性兩種，前者為常染色體顯性遺傳，后者繼 發(fā)于肺癌，癥狀有（1）前臂和小腿皮膚增生、硬化；（2）杵狀指樣手足部骨膜增生；（3） 回狀顱皮，病理象示真皮增厚，膠原纖維數(shù)量和大小增加，成纖維細(xì)胞和基質(zhì)量?jī)梢苍黾?。（六）僵硬皮膚綜合征（stiff skin syn）又稱先天性筋膜發(fā)育不良。屬常染色體顯性遺 傳，1971年由Estenly等首先報(bào)告，可能屬粘多糖類病，在出生或嬰兒早期即可出現(xiàn)皮膚局 限性僵硬，硬度如石，伴關(guān)節(jié)活動(dòng)受限或輕度多毛，皮損以腰部及臀部最為嚴(yán)重，但手足皮 膚正常，皮損病理示真皮有較多粘多糖沉積，本病目前無特殊療法。局限性皮膚硬化（一）局限性硬皮?。悍譃辄c(diǎn)滴狀、斑紋狀、線狀或帶狀及泛發(fā)性硬斑病。皮損一般僅 限于皮膚和皮損的皮下組織，其下的肌肉偶也可受侵，但內(nèi)臟不受累及。（二）慢性放射性皮炎：常由于長(zhǎng)期、反復(fù)小劑量放射線照射所致或因接受大劑量射線 引起急性放射皮炎轉(zhuǎn)變而來。多在接觸射線數(shù)年后在照射部位發(fā)生皮膚異色癥，同時(shí)伴有皮 膚硬化、潰瘍，甚至發(fā)生惡變。（三）木村?。汉冒l(fā)于耳下腺部位，皮膚增厚硬化，可能觸及浸潤(rùn)的結(jié)節(jié)，無自覺癥狀