脂質(zhì)體及其用物包裝課件

1、脂質(zhì)體及其用物包裝課件脂質(zhì)體及其用物包裝課件脂質(zhì)體及其用物包裝課件脂質(zhì)體及其用物包裝課件載藥脂質(zhì)體的結(jié)構(gòu)示意圖 載藥脂質(zhì)體的結(jié)構(gòu)示意圖 1靶向性2長效性 3細(xì)胞親和性與組織相容性 4降低藥物毒性 5提高藥物穩(wěn)定性 藥物被脂質(zhì)體包封后有以下特點(diǎn)：1靶向性藥物被脂質(zhì)體包封后有以下特點(diǎn)：靶向性 （1）被動靶向性這是脂質(zhì)體靜脈給藥時的基本特征：脂質(zhì)體被巨噬細(xì)胞作為異物吞噬自然傾向所產(chǎn)生的靶向性。 （2）主動靶向性這種靶向性是在脂質(zhì)體上，聯(lián)接一種識別分子，即所謂的配體。通過配體分子的特異性專一地與靶細(xì)胞表面的互補(bǔ)分子相互作用，而使脂質(zhì)體在指定的靶區(qū)釋放藥物。 （3）物理和化學(xué)靶向性這種靶向性是應(yīng)用某種物

2、理因素或化學(xué)因素的改變（如用藥局部的pH、病變部位的溫度等）而明顯改變脂質(zhì)體膜的通透性，引發(fā)脂質(zhì)體選擇性地釋放藥物。 目前利用物理靶向性設(shè)計最成功的例子是溫度敏感脂質(zhì)體,這種脂質(zhì)體是使用具有一定的相變溫度的脂質(zhì)混合物作為膜材，在腫瘤局部熱療機(jī)的作用下，當(dāng)溫度敏感脂質(zhì)體進(jìn)入腫瘤區(qū)的毛細(xì)血管床時，脂質(zhì)體達(dá)到相變溫度，轉(zhuǎn)變?yōu)橐壕B(tài)，使脂質(zhì)體中的藥物迅速釋放。 靶向性靶向性靶向性長效性（緩釋性）脂質(zhì)體及包封的藥物在血循環(huán)中保留的時間，多數(shù)要比游離藥物長得多.而且可以根據(jù)需要, 設(shè)計具有不同半衰期的脂質(zhì)體作為長效的藥物載體。這種藥物載體, 使藥物緩慢地從脂質(zhì)體中釋放出來, 在細(xì)胞的生長周期中更好地發(fā)揮作

3、用, 從而提高治療指數(shù)。有細(xì)胞親和性與組織相容性脂質(zhì)體是類似生物膜結(jié)構(gòu)的囊泡，有細(xì)胞親和性與組織相容性，并可長時間吸附于靶細(xì)胞周圍，使藥物能充分向靶細(xì)胞滲透，因而脂質(zhì)體可通過融合方式進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，經(jīng)溶酶體消化、釋放藥物。長效性（緩釋性）脂質(zhì)體及包封的藥物在血循環(huán)中保留的時間，能降低藥物毒性藥物被脂質(zhì)體包封后，主要被單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)的吞噬細(xì)胞所攝?。ㄔ诟?、脾和骨髓等網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞較豐富的器官中濃集），而藥物在心臟和腎臟中的累積量比游離藥物低得多，從而使藥物的心、腎毒性降低能提高藥物的穩(wěn)定性顯然脂質(zhì)體可可以增加藥物在體外的穩(wěn)定性，同時也會增加藥物在體內(nèi)的穩(wěn)定性，這是由于藥物在進(jìn)入靶區(qū)前被包在脂質(zhì)體內(nèi)，

4、使藥物免受機(jī)體酶等因素的分解。能降低藥物毒性藥物被脂質(zhì)體包封后，主要被單核巨噬細(xì)胞系對于脂溶性的、與磷脂膜親和力高及水溶性較好的藥物，被動載藥法較為適用。薄膜分散法、冷凍干燥法、注入法、超聲波分散法對于水溶性藥物采用逆相蒸發(fā)法包封率很高，因為水溶性藥物可以溶解在脂質(zhì)體的內(nèi)水相中對于兩親性藥物其油水分配系數(shù)受介質(zhì)的pH值和離子強(qiáng)度的影響較大，包封條件不易掌握，包封率不會太高，這種情況就應(yīng)該采用主動載藥法,不僅可大大提高兩親性藥物的包封率(特別是弱酸、弱堿類藥物)還能降低藥物的泄露。K+-Na+梯度 pH梯度制備脂質(zhì)體的方法對于脂溶性的、與磷脂膜親和力高及水溶性較好的藥物，被動載藥法部分國外脂質(zhì)體

5、藥物產(chǎn)品研發(fā)進(jìn)展情況脂質(zhì)體藥物產(chǎn)品 商品名 進(jìn)展情況兩性霉素 BAmBisome 已上市Amphotec 已上市Abelect 已上市阿霉素 Myscet 已上市表阿霉素DaunoXome 已上市長效-脂質(zhì)體阿霉素Doxil 已上市長春新堿臨床II/III紫杉醇臨床II/III 胰島素DepoInsul 已上市CytarabineDepoCyt 已上市部分國外脂質(zhì)體藥物產(chǎn)品研發(fā)進(jìn)展情況GileadGilead 的脂質(zhì)體技術(shù)主要來自Nexstar。Nexstar 在被Gilead 收并之前，曾經(jīng)開發(fā)了2 個脂 質(zhì)體產(chǎn)品，AmBisome.和DaunoXome.，即兩性霉素B 脂質(zhì)體和柔紅霉素脂質(zhì)

6、體。兩性霉素B 是一種有效的抗真菌藥物, 但對多數(shù)哺乳動物的毒性也較大。若用脂質(zhì)體包封,則可使其毒性顯著降低而不影響抗真菌活性其中柔紅霉素脂質(zhì)體的制備主要得力于主動載藥法-pH 梯度法的發(fā)明。GileadGileadGilead阿霉素是常用抗癌藥物, 但其具有心臟毒性, 常引起心律失常、心肌損害, 甚至心功能不全。經(jīng)脂質(zhì)體包封后, 在提高治療指數(shù)的同時對心臟的毒性作用也大大降低阿霉素是常用抗癌藥物, 但其具有心臟毒性, 常引起心律失常、Myocet是一種脂質(zhì)體包裹的阿霉素檸檬酸鹽復(fù)合物。改變了藥物在人體的釋放，從而降低阿霉素的毒性。SopherionMyocet是一種脂質(zhì)體包裹的阿霉素檸檬酸鹽

7、復(fù)合物。改變了藥ALZA ALZA 是一個專門從事藥物傳遞系統(tǒng)（drug delivery systems，DDSs）開發(fā)的公司。它的主要技術(shù)平臺就是隱型脂質(zhì)體（STEALTH. liposomes，實(shí)際上就是長循環(huán)脂質(zhì)體）技術(shù)。盡管傳統(tǒng)的脂質(zhì)體可以提高藥物的療效，降低藥物的不良反應(yīng)，但是它們在體內(nèi)很容易被免疫系 統(tǒng)識別和吞噬；因此脂質(zhì)體可能還沒有到達(dá)靶區(qū)，就已經(jīng)被機(jī)體清除掉了。采用STEALTH.技術(shù)，脂質(zhì)體表面覆蓋著一層PEG(polyethylene glycol)凝膠，它可以成功的逃脫免疫系統(tǒng)的吞噬和破壞。并且，如果長循環(huán)脂質(zhì)體的粒徑小于150 nm，它可以有效的 穿透腫瘤區(qū)的血管，在

8、腫瘤區(qū)富集，這樣就改變了藥物在體內(nèi)的分布，降低了毒性。 ALZA 采用STEALTH.技術(shù)，已經(jīng)成功的開發(fā)了阿霉素脂質(zhì)體注射液Doxil. (鹽酸阿霉素脂質(zhì)體注射劑 ) 。Doxil.主要用于 治療復(fù)發(fā)性卵巢癌和AIDS 相關(guān)的Kaposis 肉瘤。ALZAALZA ALZA可促進(jìn)微管雙聚體裝配并阻止其解聚，也可導(dǎo)致整個細(xì)胞周期微管的排列異常和細(xì)胞分裂期間微管星狀體的產(chǎn)生，從而阻礙細(xì)胞分裂，抑制腫瘤生長。紫杉醇可促進(jìn)微管雙聚體裝配并阻止其解聚，也可導(dǎo)致整個細(xì)胞周期微管Aphios Aphios 之所以在脂質(zhì)體公司中擁有一席之地,主要是由于它發(fā)展了一種獨(dú)特的脂質(zhì)體制備工藝-超臨界流體技術(shù)制備納米

9、級單分散的脂質(zhì)體。該技術(shù)和常規(guī)的醇注入技術(shù)有類似之處，所不同的是溶解磷脂和膽固醇時用的是超臨界流體。采用該技術(shù)，Aphios 已經(jīng)成功的將紫杉醇（paclitaxel）, 喜樹堿（camptothecin）等難溶性藥物制成了脂質(zhì)體制劑。臨床實(shí)驗表明：Taxosomes.（紫杉醇脂質(zhì)體）的毒性遠(yuǎn)小于Taxol.（紫杉醇注射液），并且其治療乳腺癌的有效 性是Taxol.的2 倍左右。AphiosAphios Aphios 之所以在脂質(zhì)體公司中擁有一席之開發(fā)療效高、生物利用度高、毒副作用低、投入風(fēng)險大、工業(yè)化存在困難等原因，至今國內(nèi)上市的品種仍然較少。開發(fā)療效高、生物利用度高、毒副作用低、2009年10月18日，在廈門舉辦的第十二屆全國臨床腫瘤學(xué)大會暨二00九CSCO學(xué)術(shù)年會上，上海復(fù)旦張江生物醫(yī)藥股份有限公司宣布，歷時六年研發(fā)，中國自主創(chuàng)新的首枚