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1、第九章 生產(chǎn)管理概述 生產(chǎn)管理是獸藥生產(chǎn)個(gè)的重要環(huán)節(jié),也是獸藥GMP的重要組成部分。按照獸藥GMP的精神,合格的產(chǎn)品質(zhì)量是設(shè)計(jì)和生產(chǎn)出來(lái)的,而不是僅僅依靠檢驗(yàn)檢出來(lái)的。實(shí)施獸藥GMP就是要使企業(yè)的質(zhì)量工作的重點(diǎn)從傳統(tǒng)的產(chǎn)品檢驗(yàn)轉(zhuǎn)向?qū)ιa(chǎn)過(guò)程的控制。只有嚴(yán)格控制生產(chǎn)全過(guò)程以及影響生產(chǎn)質(zhì)量的各種因素,才能確保最終的產(chǎn)品萬(wàn)無(wú)一失,獸藥GMP的“預(yù)防為主”的原則在生產(chǎn)管理的環(huán)節(jié)中得到了較多的體現(xiàn)。 獸藥生產(chǎn)過(guò)程是一個(gè)以工序生產(chǎn)為基礎(chǔ)的過(guò)程,任何一個(gè)工序出現(xiàn)波動(dòng)(如人員、環(huán)境、設(shè)備、原輔料、工藝等),必然要引起成品質(zhì)量的波動(dòng)。因此,通過(guò)生產(chǎn)過(guò)程的控制來(lái)保證質(zhì)量是獸藥GMP的基本思想。企業(yè)的生產(chǎn)管理部門(mén)的
2、工作目標(biāo)是:確保生產(chǎn)按照預(yù)定的生產(chǎn)方法和其他相關(guān)程序及獸藥GMP的要求進(jìn)行,確保生產(chǎn)過(guò)程是處在受控狀況下,從而保證產(chǎn)品符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求和獸藥GMP的要求。 要實(shí)現(xiàn)這個(gè)目標(biāo),需要具備三個(gè)基本要素:要有具備專(zhuān)業(yè)知識(shí)和操作技能的生產(chǎn)管理人員和操作人員,即需要訓(xùn)練有素的人員。需要各種優(yōu)良的文件,如文件化的工藝規(guī)程、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程、批生產(chǎn)記錄等。需要非常有效的過(guò)程監(jiān)控,對(duì)生產(chǎn)全過(guò)程和相關(guān)措施進(jìn)行嚴(yán)格的監(jiān)控,并進(jìn)行記錄,保證生產(chǎn)按預(yù)定工藝進(jìn)行。本章主要介紹怎樣在清晰、準(zhǔn)確、有效的生產(chǎn)管理文件的支撐下,對(duì)生產(chǎn)的全過(guò)程進(jìn)行嚴(yán)格控制,同時(shí)根據(jù)不同的獸藥制劑生產(chǎn)過(guò)程,分別介紹一些有關(guān)的生產(chǎn)管理技術(shù)要求。第一節(jié) 生產(chǎn)
3、管理文件 本節(jié)生產(chǎn)管理文件是指生產(chǎn)管理中的工作標(biāo)準(zhǔn),包括:工藝規(guī)程、崗位操作法或標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程和生產(chǎn)記錄。 一、工藝規(guī)程的制訂、修改和更改 (一)制訂 獸藥GMP在第七十二條明確規(guī)定了生產(chǎn)獸藥必須制訂生產(chǎn)工藝規(guī)程、崗位操作法或標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程。工藝規(guī)程是獸藥生產(chǎn)和質(zhì)量控制中最重要的文件,是規(guī)定生產(chǎn)所需要原料和包裝材料等的數(shù)量、質(zhì)量,以及工藝、加工說(shuō)明、注意事項(xiàng)、生產(chǎn)過(guò)程控制的一個(gè)或一套文件,是企業(yè)組織和指導(dǎo)生產(chǎn)的重要依據(jù),也是技術(shù)管理工作的基礎(chǔ)。制訂工藝規(guī)程的目的是為生產(chǎn)各部門(mén)提供了一個(gè)共同遵守的技術(shù)準(zhǔn)則,以保證每一獸藥產(chǎn)品在整個(gè)有效期內(nèi)都能保持預(yù)定設(shè)計(jì)的質(zhì)量。工藝規(guī)程的制訂及管理沒(méi)有一個(gè)固定的模式
4、,與各企業(yè)的機(jī)構(gòu)設(shè)置有關(guān)。一般工藝規(guī)程必須由具有足夠制藥知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)并通曉產(chǎn)品的生產(chǎn)和質(zhì)量管理的人員組織編寫(xiě)。編寫(xiě)后,應(yīng)由質(zhì)量管理部門(mén)組織企業(yè)的專(zhuān)業(yè)人員進(jìn)行審核,經(jīng)主管生產(chǎn)和質(zhì)量的負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)后執(zhí)行。這一活動(dòng)需有文字記錄,并有編寫(xiě)人、審核人、批準(zhǔn)人的簽字、日期及批準(zhǔn)執(zhí)行的日期。(二)主要內(nèi)容工藝規(guī)程雖沒(méi)百千篇一律的格式,但從獸藥GMP要求和實(shí)踐來(lái)看,通常原料藥的工藝規(guī)程按每一品種編制,制劑除可按品種編制外,也可按劑型編制通用的工藝規(guī)程,然后再按具體品種的特性編制產(chǎn)品的工藝規(guī)程,涉及通用部分可只體現(xiàn)文件號(hào)。一般工藝規(guī)程出以下幾部分組成:1封面與首頁(yè) 封面上應(yīng)明確本工藝規(guī)程是某一產(chǎn)品或某一劑型的生產(chǎn)工
5、藝規(guī)程,明確編制人、審核人、批準(zhǔn)人簽字及日期,明確批準(zhǔn)執(zhí)行日期。2目錄 工藝規(guī)程可分若干單元,每一單元可細(xì)分,目錄中應(yīng)注明單元際題及所在頁(yè)碼。3正文 正文是工藝規(guī)程的核心部分,應(yīng)根據(jù)本企業(yè)的產(chǎn)品和獸藥GMP的要求來(lái)分別制訂原料和制劑的工藝規(guī)程。4補(bǔ)充部分 指附錄和附頁(yè),一方面對(duì)正文內(nèi)容所作的補(bǔ)充,另一方面是用以幫助理解標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)容,以便于正確掌握和使用。附:工藝規(guī)程制訂示意圖附:制劑工藝規(guī)程的主要內(nèi)容。1. 產(chǎn)品名稱(chēng)、劑型、規(guī)格。2. 處方和依據(jù)。3. 生產(chǎn)工藝流程。4. 操作過(guò)程及工藝條件。5. 工藝衛(wèi)生和環(huán)境衛(wèi)生(包括對(duì)凈化化級(jí)別要求)。6. 本產(chǎn)品工藝過(guò)程中所需的SOP名稱(chēng)及要求。7. 原
6、輔材料、中間產(chǎn)品和成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和技術(shù)參數(shù)及貯存注意事項(xiàng)。8. 中間產(chǎn)品的檢查方法及控制。9. 需要進(jìn)行驗(yàn)證的關(guān)鍵工序及其工藝驗(yàn)證的具體要求。10. 包裝要求、標(biāo)簽、說(shuō)明書(shū)(附樣本)與產(chǎn)品貯存方法及有效期。11. 原輔材料的消耗定額、技術(shù)經(jīng)濟(jì)指標(biāo)、物料平衡以及各項(xiàng)指標(biāo)的計(jì)算方法。12. 設(shè)備一覽表、主要設(shè)備生產(chǎn)能力。13. 技術(shù)安全及勞動(dòng)保護(hù)。14. 勞動(dòng)組織及崗位定員。15. 附錄(常用理化常數(shù)、曲線、圖表、計(jì)算公式及換算表等)。16. 附頁(yè)(供修改時(shí)登記批準(zhǔn)日期、文號(hào)和內(nèi)容用)。(三)工藝規(guī)程編制中應(yīng)注意的事項(xiàng)(1)內(nèi)容全面。如從獸藥批準(zhǔn)文件到生產(chǎn)控制的方法、各種質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)直至該品種工藝規(guī)程
7、變更的登記等。(2)有較多內(nèi)容相同或重復(fù)時(shí),可采取將相同內(nèi)容匯編等形式,集中為一個(gè)或幾個(gè)文件,工藝規(guī)程中可只體現(xiàn)版本號(hào)成文件號(hào)等。(3)以體現(xiàn)生產(chǎn)方法為原則,不必過(guò)細(xì);但可形式多樣化,以實(shí)用、能作為其他文件的重要依據(jù)為原則。(四)修訂與更改工藝規(guī)程一經(jīng)批準(zhǔn),不得任意改動(dòng),各級(jí)操作人員和管理人員都應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行。對(duì)不符合工藝規(guī)程的指令或無(wú)批準(zhǔn)手續(xù)變更操作的指令,操作人員應(yīng)該拒絕執(zhí)行。工藝規(guī)程一般35年修訂一次。當(dāng)有重大工藝改革、設(shè)備更新、原輔料變更等,需要組織工藝驗(yàn)證,證明對(duì)質(zhì)量無(wú)影響時(shí)才能通過(guò)批準(zhǔn)更改工藝規(guī)程。一般的工藝和設(shè)備改進(jìn)項(xiàng)目,由有關(guān)部門(mén)提出書(shū)面報(bào)告,經(jīng)試驗(yàn)在不影響產(chǎn)品質(zhì)量情況下,通過(guò)規(guī)定
8、的程序,批準(zhǔn)修訂稿,修訂稿的編寫(xiě)、審核、批淮程序與制訂程序相同,并注明修改日期、實(shí)施日期、各級(jí)人員的簽字。二、崗位操作法和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程的制訂、修改和更改1制訂 崗位操作法是對(duì)備具體生產(chǎn)操作崗位的生產(chǎn)操作程序、技術(shù)、質(zhì)量管理等方面作進(jìn)一步詳細(xì)要求。標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程也稱(chēng)SOP,是經(jīng)批準(zhǔn)用以指示操作的通用性文件或管理辦法,也就是對(duì)某項(xiàng)具體操作所作的書(shū)面文件企業(yè)可選擇一種形式進(jìn)行編制。目前多數(shù)企業(yè)選擇制訂SOP文件。這二份文件也均應(yīng)有專(zhuān)人組織編寫(xiě),經(jīng)技術(shù)負(fù)責(zé)人審核,質(zhì)量管理部門(mén)批準(zhǔn)后執(zhí)行,崗位操作法和SOP應(yīng)有編寫(xiě)人、審核人、批準(zhǔn)人的簽字及批準(zhǔn)執(zhí)行日期。附:SOP的制訂程序(見(jiàn)下頁(yè)示意圖)2主要內(nèi)容(1)
9、崗位操作法內(nèi)容雖不同于工藝規(guī)程,但也可分為封面與首頁(yè)、目錄、正文和補(bǔ)充幾個(gè)部分,其中封面、目錄、補(bǔ)充部分參考前述工藝規(guī)程,正文內(nèi)容有不同的側(cè)重。附:制劑崗位操作法。1) 崗位操作法名稱(chēng)。2) 編號(hào)、頒發(fā)部門(mén)、生效日期。3) 所屬生產(chǎn)車(chē)間名稱(chēng)(如必要,指明產(chǎn)品名稱(chēng))、崗位名稱(chēng)。4) 原輔材料、上工段中間產(chǎn)品名稱(chēng)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、性能及每批使用量。5) 生產(chǎn)操作方法與要點(diǎn)。6) 重點(diǎn)操作的復(fù)核制度以及防止混藥、差錯(cuò)的注意事項(xiàng)。7) 工藝衛(wèi)生和環(huán)境衛(wèi)生,以及防止污染的注意事項(xiàng)。8) 主要設(shè)備或工器具的名稱(chēng)、規(guī)格要求以及維護(hù)、使用與清洗及檢查方法及驗(yàn)收。9) 安全防火和勞動(dòng)保護(hù)。10) 異?,F(xiàn)象的報(bào)告及處理
10、。11) 本崗位制成品的名稱(chēng)及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。12) 度量衡器的檢查與校正。13) 綜合利用與“三廢”治理。14) 本崗位物料平衡、技術(shù)經(jīng)濟(jì)指標(biāo)及其計(jì)算。15) 附錄(有關(guān)理化常數(shù)、計(jì)算公式、換算表等)。16) 附頁(yè)(供修改時(shí)登記批準(zhǔn)日期、文號(hào)和內(nèi)容用)。(2)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(SOP)。標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(SOP)是指經(jīng)批準(zhǔn)用以指示操作的通用性文件或管理辦法。也可作為組成崗位操作法的基礎(chǔ)單元。SOP包括生產(chǎn)操作、輔助操作以及管理操作規(guī)程。企業(yè)可根據(jù)產(chǎn)品或崗位的操作需要制訂SOP或崗位操作法,只要能滿(mǎn)足生產(chǎn)和質(zhì)量管理的要求,不強(qiáng)求崗位操作法或SOP的名稱(chēng)或數(shù)量。附:SOP主要內(nèi)容1) 操作法名稱(chēng)。2) 編號(hào)、
11、頒發(fā)部門(mén)、生效日期。3) 所屬生產(chǎn)(或管理)部門(mén)、產(chǎn)品、崗位、適用范圍。4) 操作方法(或工作方法)及程序。5) 采用原輔材料(中間產(chǎn)品、包裝材料)的名稱(chēng)、規(guī)格。6) 采用工器具的名稱(chēng)、規(guī)格及用量。7) 操作人員。8) 附錄。9) 附頁(yè)。(3)SOP編制中的注意事項(xiàng)。1) 對(duì)要進(jìn)行的工序操作(作業(yè))給出一個(gè)合適的名稱(chēng)。2) 對(duì)要達(dá)到的目的,和本作業(yè)的職責(zé)規(guī)定明確。3) 對(duì)本SOP規(guī)定的范圍應(yīng)明確。4) 工作程序流程化,逐步展開(kāi),明確由誰(shuí)作業(yè),作業(yè)內(nèi)容是什么,作業(yè)所應(yīng)達(dá)到的標(biāo)準(zhǔn),5) 如何達(dá)到,誰(shuí)來(lái)監(jiān)控,作業(yè)的批準(zhǔn)人或授權(quán)人明確。6) 對(duì)較大系統(tǒng)的作業(yè)管理,可先有個(gè)原則,然后再細(xì)化。7) 切忌教
12、條,生搬硬套。(例SOP范文,參考附表)3修訂與更改 崗位操作法和SOP一般不超過(guò)2年修訂一次,其修訂、審核、批準(zhǔn)程序與制訂時(shí)相同。(一) 制訂與修訂 企業(yè)根據(jù)生產(chǎn)規(guī)程的要求,按照SOP的操作程序進(jìn)行生產(chǎn)操作,必然要產(chǎn)生一系列的生產(chǎn)管理記錄。這些記錄是生產(chǎn)過(guò)程的操作憑證,反映生產(chǎn)環(huán)節(jié)的實(shí)際情況,是文件管理的一部分,因此生產(chǎn)管理的記錄應(yīng)根據(jù)工藝規(guī)程、操作要點(diǎn)、技術(shù)參數(shù)等內(nèi)容設(shè)計(jì),能體現(xiàn)出產(chǎn)品的特點(diǎn)。記錄的設(shè)計(jì)、修改等程序應(yīng)該與工藝規(guī)程等制訂、修訂程序相同。 (二)生產(chǎn)記錄類(lèi)文件的主要內(nèi)容 1崗位操作記錄 崗位操作記錄是指執(zhí)行崗位操作法或SOP的記錄。崗位操作記錄可與崗位操作法或SOP設(shè)計(jì)在一起,
13、便于對(duì)照操作要求及檢查;也可以表格形式作為執(zhí)行崗位操作內(nèi)容填寫(xiě)。以表格形式記錄時(shí)必須按崗位操作法或SOP要點(diǎn)設(shè)計(jì),防止關(guān)鍵操作記錄的遺漏,以充分體現(xiàn)操作過(guò)程的受控情況及記錄的可溯性。附:崗位操作記錄主要內(nèi)容1) 崗位操作法或SOP的名稱(chēng)。2) 編號(hào)、頒發(fā)部門(mén)、生效日期。3) 產(chǎn)品名稱(chēng)、所屬部門(mén)及本崗位名稱(chēng)。4) 本崗位半成品名稱(chēng)及批號(hào)、規(guī)格。5) 操作開(kāi)始及完成時(shí)間。6) 上批清場(chǎng)工作記錄、操作人及檢查人姓名。7) 本崗位投入物料的品名、批號(hào)、規(guī)格、數(shù)量、質(zhì)量情況及來(lái)源、投料人及復(fù)核人姓名(簽名)。8) 本崗位操作過(guò)程、工藝條件及參數(shù)。9) 設(shè)備的清洗、運(yùn)轉(zhuǎn)情況。10) 本崗位半成品(或成品)
14、質(zhì)控內(nèi)容及結(jié)果,質(zhì)控人員姓名及報(bào)告單編號(hào)。11) 物料平衡及差異情況說(shuō)明。12) 特殊情況紀(jì)要及注釋。13) 本崗位操作人員、檢查人員及崗位負(fù)責(zé)人姓名。括各崗位操作記錄和其他相關(guān)記錄。批生產(chǎn)記錄能提供該產(chǎn)品的生產(chǎn)歷史,以及與質(zhì)量有關(guān)的所有情況,批生產(chǎn)記錄有質(zhì)量的可追溯性,通過(guò)記錄可以了解生產(chǎn)全過(guò)程的產(chǎn)品數(shù)量和質(zhì)量情況,全面反映產(chǎn)品工藝規(guī)程的執(zhí)行過(guò)程和結(jié)果。 附:(1)批生產(chǎn)記錄主要內(nèi)容:1) 編號(hào)。2) 產(chǎn)品名稱(chēng)、規(guī)格。3) 生產(chǎn)批號(hào);生產(chǎn)指令。4) 開(kāi)始生產(chǎn)日期和時(shí)間,各工序半成品及成品完成的日期。5) 各工序生產(chǎn)負(fù)責(zé)人、操作者及檢查員姓名。6) 各工序清場(chǎng)操作記錄,操作者及檢查員姓名。7)
15、 各工序采用的原物料名稱(chēng)、規(guī)格、質(zhì)量及數(shù)量。8) 工藝過(guò)程各種關(guān)鍵參數(shù)及產(chǎn)出數(shù)量。9) 各工序使用的設(shè)備及使用情況。10) 各工序生產(chǎn)過(guò)程質(zhì)控記錄及質(zhì)控人員姓名。11) 各工序的物料平衡及評(píng)估和說(shuō)明。12) 本批產(chǎn)量。13) 本批產(chǎn)品成品檢驗(yàn)記錄及報(bào)告單號(hào)碼。14) 對(duì)特殊情況的紀(jì)要和注釋。15) 該產(chǎn)品生產(chǎn)負(fù)責(zé)人簽名。(2)批生產(chǎn)記錄的組成:1) 生產(chǎn)計(jì)劃單和生產(chǎn)指令。2) 各工序崗位操作記錄。3) 各工序的交接記錄。4) 中間品、半成品的質(zhì)量控制記錄。5) 工藝查證記錄。6) 各工序的清場(chǎng)記錄。7) 質(zhì)量檢驗(yàn)報(bào)告等。 3批包裝記錄 批包裝記錄是指每批產(chǎn)品包裝工序操作內(nèi)容的記錄。實(shí)際上是包裝
16、與貼簽工序在SOP指令下的記錄。為保證所用的標(biāo)簽、標(biāo)示物和包裝材料的使用正確性,應(yīng)制定嚴(yán)格的SOP并記錄整個(gè)操作過(guò)程。批包裝記錄與批生產(chǎn)記錄一起組成批檔案。批包裝記錄的主要內(nèi)容:(1)編號(hào)。(2)產(chǎn)品名稱(chēng)、規(guī)格、包裝規(guī)格。(3)生產(chǎn)批號(hào)。(4)操作開(kāi)始及完成日期。(5)上一批清場(chǎng)操作記錄(副本)及本次包裝清場(chǎng)記錄(正本)。(6)重要階段操作者和檢查者姓名。(7)待包裝產(chǎn)品的數(shù)量、計(jì)劃生產(chǎn)成品量與實(shí)際產(chǎn)品量及說(shuō)明。(8)包裝過(guò)程質(zhì)控記錄及質(zhì)控人員姓名,以及包裝完成后的檢驗(yàn)核對(duì)結(jié)果,核對(duì)人簽名。(9)包裝操作過(guò)程,包括設(shè)備及包裝生產(chǎn)線的使用情況。(10)使用的包裝材料記錄,包括有批號(hào)的標(biāo)簽和使用說(shuō)
17、明書(shū)樣張及產(chǎn)品合格證。(11)領(lǐng)、退料及銷(xiāo)毀記錄以及發(fā)放、領(lǐng)用、核對(duì)人員的簽名。(12)裝箱記錄,有無(wú)并批,并批的批號(hào)記錄以及本批的零頭去向。(13)包裝工序負(fù)責(zé)人簽名。需要特別說(shuō)明的是:待包裝產(chǎn)品的名稱(chēng)應(yīng)依據(jù)國(guó)家獸藥典標(biāo)準(zhǔn)或經(jīng)批準(zhǔn)的法定標(biāo)準(zhǔn)來(lái)填寫(xiě),不同的規(guī)格也應(yīng)在標(biāo)示物上明顯標(biāo)示,避免混淆。記錄包裝產(chǎn)品應(yīng)分別記錄大、小包裝數(shù)量,以便于核對(duì)數(shù)量,避免漏裝。4清場(chǎng)記錄 清場(chǎng)包括清理場(chǎng)地和清潔場(chǎng)地,清場(chǎng)的目的在于有效地防止生產(chǎn)中獸藥混淆和差錯(cuò)事故產(chǎn)生,防止交叉污染的產(chǎn)生,所以,清場(chǎng)也是獸藥GMP的重要內(nèi)容。清場(chǎng)記錄就是對(duì)清場(chǎng)過(guò)程進(jìn)行準(zhǔn)確記錄,內(nèi)容至少包括:工序名稱(chēng)、產(chǎn)品名稱(chēng)、生產(chǎn)批號(hào)、清場(chǎng)日期、檢
18、查項(xiàng)目及結(jié)果、清場(chǎng)負(fù)責(zé)人簽名等。清場(chǎng)記錄可以與批生產(chǎn)記錄設(shè)計(jì)在一起,其中檢查項(xiàng)目至少涉及四個(gè)方面:(1)物料(原輔料、半成品、包裝材料、成品、剩余材料、散裝品、印刷標(biāo)志物等)。(2)生產(chǎn)指令、生產(chǎn)記錄等書(shū)面文字材料。(3)生產(chǎn)中的各種狀態(tài)標(biāo)志等。(4)清潔衛(wèi)生工作。(三)批生產(chǎn)記錄設(shè)計(jì)編制注意事項(xiàng)(1)應(yīng)有反映生產(chǎn)過(guò)程的主要環(huán)節(jié)及重要細(xì)節(jié)的記錄。(2)應(yīng)能反映工序的順序性,確保工藝暢通,對(duì)工序依次進(jìn)行編號(hào)。(3)應(yīng)能反映各工序是否按規(guī)定的步驟執(zhí)行,有檢查的記錄。(4)更好的設(shè)計(jì)應(yīng)能指導(dǎo)備工序的操作人員按SOP執(zhí)行。(5)應(yīng)能反映各工序操作過(guò)程中各工藝參數(shù)允許或合理的偏差范圍,并有在受控狀態(tài)下的
19、記錄。(6)記錄應(yīng)具有可追溯性、惟一性,能正確反映不同批的生產(chǎn)情況。(四)記錄填寫(xiě)中的注意事項(xiàng):(1)內(nèi)容真實(shí),數(shù)據(jù)完整,記錄及時(shí),不能造假記錄。(2)字跡消晰,端正,不能用鉛筆填寫(xiě)。(3)不得撕毀或任意涂改記錄,更改錯(cuò)誤時(shí),不能用刀刮,不能用橡皮和涂改液,應(yīng)在錯(cuò)誤處劃一橫線,在旁邊重寫(xiě),簽名并注明日期。(4)按表格設(shè)計(jì)的內(nèi)容填寫(xiě)齊全,不能留有空格,如無(wú)內(nèi)容填寫(xiě)時(shí)要用“”表示,重復(fù)上面內(nèi)容記錄時(shí),不能用“同上”或簡(jiǎn)寫(xiě)符號(hào)“、”表示,應(yīng)重新抄寫(xiě)。(5)品名不得簡(jiǎn)寫(xiě),應(yīng)寫(xiě)全名,如硫酸慶大霉素,不能寫(xiě)成“慶大”。(6)與其他崗位、班組或車(chē)間有關(guān)聯(lián)的操作記錄應(yīng)做到致性、連貫性。(7)操作者、復(fù)核者均血
20、填寫(xiě)全名,不能只寫(xiě)出姓或名。(8)填寫(xiě)日期應(yīng)橫寫(xiě),不能簡(jiǎn)寫(xiě)。如2002年1月20日不行寫(xiě)成02、1/20或20/1等形式。四、生產(chǎn)管理文件的管理和發(fā)放一經(jīng)批準(zhǔn)生效的生產(chǎn)工藝規(guī)程、SOP等文件,均應(yīng)建立編號(hào),確定保密級(jí)別、打印數(shù)量和發(fā)放部門(mén),并填寫(xiě)發(fā)放登記表。初稿及正式件應(yīng)由技術(shù)檔案室存檔。當(dāng)上述文件修訂和更改時(shí),應(yīng)將批準(zhǔn)的修訂稿及時(shí)發(fā)放至有關(guān)部門(mén),同時(shí)收回作廢的文件,并將收回的文件置技術(shù)檔案室存檔。五、生產(chǎn)管理文件編制的若干規(guī)定(1)各種工藝技術(shù)參數(shù)和技術(shù)經(jīng)濟(jì)定額之計(jì)量單位均按國(guó)家規(guī)定采用法定計(jì)量單位。(2)成品按中華人民共和國(guó)獸藥典或獸藥管理部門(mén)批準(zhǔn)的法定名稱(chēng)為準(zhǔn)。(3)原輔料名稱(chēng)一律采用化
21、學(xué)名,適當(dāng)附注商品名或其他通用別名。(4)成品、中間體、原料分子量一律以最新國(guó)際原子量表計(jì)算,取兩位小數(shù)。11附錄:(略)12附頁(yè):(略)第二節(jié) 生產(chǎn)過(guò)程的管理 生產(chǎn)管理系統(tǒng)的運(yùn)作以生產(chǎn)過(guò)程的有效受控為手段,從根本上保證產(chǎn)品的質(zhì)量。生產(chǎn)過(guò)程實(shí)際上包含了二個(gè)過(guò)程,一是物料的加工過(guò)程,即原輔料一加工一成品入庫(kù)的過(guò)程;二是文件的傳遞過(guò)程,即從生產(chǎn)指令開(kāi)始,下發(fā)各種批生產(chǎn)文件,完成各種批生產(chǎn)記錄,最后逐級(jí)上報(bào)匯總,這二個(gè)過(guò)程是互相交織的,通過(guò)對(duì)文件傳遞過(guò)程的控制來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)物料流轉(zhuǎn)過(guò)程的控制,其中真正控制生產(chǎn)過(guò)程的,還是各級(jí)員工,人是獸藥生產(chǎn)的主體。因此,生產(chǎn)過(guò)程的管理也是各級(jí)人員依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)文件,在物料加工
22、過(guò)程中對(duì)各個(gè)環(huán)節(jié)的質(zhì)量控制。 一、生產(chǎn)指令的下達(dá) 一批獸藥的生產(chǎn)起始于該產(chǎn)品的生產(chǎn)指令的正式下達(dá),生產(chǎn)指令應(yīng)為書(shū)面的文件。由誰(shuí)發(fā)出生產(chǎn)指令,沒(méi)有統(tǒng)一的規(guī)定,通常情況下由生產(chǎn)管理部門(mén)根據(jù)生產(chǎn)計(jì)劃下達(dá)。有些獸藥企業(yè)和一些人用藥生產(chǎn)企業(yè)使用計(jì)算機(jī)來(lái)控制物流,他們的生產(chǎn)指令通常由計(jì)劃部門(mén)下達(dá)。指令告訴人們應(yīng)做什么,如何才能做好。生產(chǎn)指令一般應(yīng)有品名、規(guī)格、批號(hào)、批量、操作要求等內(nèi)容。 生產(chǎn)車(chē)間一般有專(zhuān)人接收生產(chǎn)指令。接收的過(guò)程也是對(duì)指令中數(shù)量和內(nèi)容準(zhǔn)確性的確認(rèn)。只有核對(duì)無(wú)誤后才能將其分發(fā)至各工段。一般由各工段長(zhǎng)負(fù)責(zé)接收相應(yīng)的文件,再下發(fā)至相應(yīng)的班組。通過(guò)這樣一個(gè)生產(chǎn)指令的傳遞過(guò)程,使每個(gè)與該批有關(guān)的生
23、產(chǎn)人員都能準(zhǔn)確無(wú)誤地知道自己的任務(wù),這是生產(chǎn)過(guò)程中受控的第一步。 二、生產(chǎn)前的準(zhǔn)備 (1)各工序向倉(cāng)庫(kù)、車(chē)間中間庫(kù)或上工序領(lǐng)取原輔料、半成品(中間產(chǎn)品)、包裝材料等,應(yīng)有專(zhuān)人驗(yàn)收,記錄登帳,并辦理交接手續(xù)。通過(guò)查驗(yàn)代號(hào)、名稱(chēng)、批號(hào)、清點(diǎn)數(shù)量等,確認(rèn)收到物料的品種、批號(hào)和數(shù)量準(zhǔn)確無(wú)誤。劇毒物的領(lǐng)料應(yīng)有特殊的規(guī)定,應(yīng)符合國(guó)家的有關(guān)規(guī)定。 (2)對(duì)有些影響制劑和原料藥質(zhì)量的原輔料,在質(zhì)量、批號(hào)有所改變時(shí),應(yīng)進(jìn)行產(chǎn)前小樣試制,憑小樣合格報(bào)告,經(jīng)有關(guān)部門(mén)批準(zhǔn)才能投入正式生產(chǎn)。 (3)生產(chǎn)操作開(kāi)始前,操作人員必須對(duì)工藝衛(wèi)生、設(shè)備狀況、管理文件等進(jìn)行檢查,并記錄撿查結(jié)果。檢查內(nèi)容主要為: 生產(chǎn)場(chǎng)所的環(huán)境、設(shè)
24、施衛(wèi)生是否符合該區(qū)域清潔衛(wèi)生要求。 上一班是否進(jìn)行過(guò)清場(chǎng),清場(chǎng)者、檢查者是否簽字,末取得“清場(chǎng)合格證”不得進(jìn)行下一步生產(chǎn)。 對(duì)設(shè)備狀況進(jìn)行嚴(yán)格檢查,檢查合格并掛上“合格”標(biāo)牌后才能使用。正在檢修或停用用的設(shè)備應(yīng)掛上相應(yīng)的標(biāo)志。所有的工具、容器、設(shè)備是否已按清洗SOP完成并符合標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)生產(chǎn)用計(jì)量容器、度量衡器以及測(cè)定、測(cè)試儀器、儀表要進(jìn)行必要的檢查、校正,符合規(guī)定以后才能使用。對(duì)超過(guò)計(jì)量檢查周期的計(jì)量設(shè)備不能使用。檢查與生產(chǎn)相適應(yīng)的相關(guān)文件,記錄(如工藝規(guī)程、SOP、批生產(chǎn)記錄等)是否齊全、準(zhǔn)確。對(duì)所用原輔料、半成品(中間體)進(jìn)行核對(duì),準(zhǔn)確無(wú)誤后方可使用。三、生產(chǎn)過(guò)程中的工藝管理 (1)所有的崗
25、位操作必須嚴(yán)格執(zhí)行工藝規(guī)程、崗位操作法或GMP的規(guī)定,不得擅自改動(dòng)。 (2)獸用生物制品必須嚴(yán)格按照獸用生物制品規(guī)程或農(nóng)業(yè)部批報(bào)的工藝規(guī)程生產(chǎn)。 (3)無(wú)菌產(chǎn)品的藥液從配制到滅菌(或除菌過(guò)濾)的時(shí)間間隔要有明確的規(guī)定,如大容量最終滅菌注射液,一般規(guī)定從配制到灌裝4h內(nèi)完成,灌裝完到滅菌6h內(nèi)完成最終滅菌的小容量注射劑應(yīng)在24h內(nèi)完成配制、灌封、滅菌的過(guò)程。非無(wú)菌的液體制劑也應(yīng)在規(guī)定時(shí)間內(nèi)完成配制、灌裝的過(guò)程。 (4)直接接觸無(wú)菌藥而的包裝材料,設(shè)備容器的清洗、干燥、滅菌到使用時(shí)間應(yīng)行規(guī)定。如瓶子經(jīng)滅菌后貯序時(shí)間不超過(guò)2天,超過(guò)時(shí)間尚未用完的瓶子,需要滅菌或重新清洗滅菌。 (5)生產(chǎn)中的稱(chēng)量、計(jì)
26、算及投料要有人復(fù)查,操作人、復(fù)查人均應(yīng)簽字。稱(chēng)量、投料等都是關(guān)鍵崗位,操作者必須嚴(yán)格按照SOP的要求,使用經(jīng)質(zhì)量管理部門(mén)檢驗(yàn)合格的原輔料,并對(duì)名稱(chēng)和數(shù)量實(shí)施有效的復(fù)核、復(fù)查制度,生產(chǎn)記錄上應(yīng)充分體現(xiàn)復(fù)查結(jié)果,操作人和復(fù)查人都應(yīng)按實(shí)際稱(chēng)量數(shù)據(jù)進(jìn)行記錄,并簽上全名。 (6)對(duì)檢測(cè)所需時(shí)間較長(zhǎng)的中間品以及中藥制劑生產(chǎn)中所需貴重、毒性藥材和中藥飲片,在下一步操作時(shí),需有兩人監(jiān)控投料,并有記錄,操作者和監(jiān)控者均應(yīng)簽字。 (7)各工序生產(chǎn)的半成品(中間品)應(yīng)按工藝規(guī)程規(guī)定的半成品(中間品)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),作為上下工序交接驗(yàn)收的依據(jù)。車(chē)間應(yīng)設(shè)立半成品(中間品)的中轉(zhuǎn)庫(kù)。中轉(zhuǎn)庫(kù)也應(yīng)按合格、待檢、不合格分別堆放,待中
27、間品檢驗(yàn)合格后才能進(jìn)入下工序,并填寫(xiě)半成品(中間品)交接記錄。不合格的半成品(中間用)應(yīng)貼上不合格證,不得流入下工序。 (8)車(chē)間工藝員應(yīng)按照“工藝規(guī)程”規(guī)定和質(zhì)量控制要點(diǎn),進(jìn)行工藝查證,及時(shí)預(yù)防、發(fā)現(xiàn)和消除事故差錯(cuò),并做好工藝查證記錄。應(yīng)根據(jù)不同的產(chǎn)品劑型特點(diǎn)來(lái)設(shè)計(jì)工藝查證的內(nèi)容和記錄表。 (9)生產(chǎn)中所用的容器、轉(zhuǎn)移容器等均應(yīng)有標(biāo)簽,標(biāo)吸所生產(chǎn)獸藥的名稱(chēng)、規(guī)格、批號(hào)。 (10)生產(chǎn)中發(fā)生偏差或需要更改參數(shù)時(shí),應(yīng)有變更程序并有審批手續(xù)。 (11)生產(chǎn)中發(fā)生事故,包括安全事故和質(zhì)量事故,均應(yīng)按制定的事故管理和質(zhì)量事故處理程序的有關(guān)規(guī)定及時(shí)處理、報(bào)告,并作好相應(yīng)的記錄。 四、批號(hào)的管理 1批號(hào)的
28、含義 在規(guī)定期限內(nèi)具有同一性質(zhì)和質(zhì)量,并存同一連續(xù)生產(chǎn)周期中生產(chǎn)出來(lái)的一定數(shù)量的獸藥,為一批。用于識(shí)別“批”的一組數(shù)字或字母加數(shù)字稱(chēng)為批號(hào)。每批產(chǎn)品均應(yīng)編制生產(chǎn)批號(hào)。使用批號(hào)可以追溯該批獸藥的生產(chǎn)歷史和生產(chǎn)質(zhì)量的全過(guò)程。批號(hào)的編制方法由各企業(yè)自行決定,通常的批號(hào)編制為:年一月一流水號(hào),返工批號(hào)在正常批號(hào)后面加(R),混合批號(hào)可在生產(chǎn)批號(hào)后加(M),或標(biāo)明哪二批混合例如:20020120(13,17)表明是由第13批和17批混合而成,同時(shí)車(chē)間應(yīng)填寫(xiě)混合批號(hào)登記表。 2批號(hào)的劃分 一個(gè)批量的獸藥,編為一個(gè)批號(hào),批號(hào)的劃分應(yīng)具有代表性,從下達(dá)生產(chǎn)指令時(shí)批號(hào)已經(jīng)生成,該批號(hào)將跟隨生產(chǎn)的全過(guò)程并貫穿在生
29、產(chǎn)記錄中。 批的劃分原則如下: (1)大、小容量注射劑以同一配液罐一次配制的藥液所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批,如使用數(shù)臺(tái)滅菌設(shè)施,過(guò)濾設(shè)備,灌封設(shè)備,則必須經(jīng)驗(yàn)證,確有同一性能者。當(dāng)一個(gè)配制批用多臺(tái)滅菌器時(shí),每次滅菌數(shù)可作為一個(gè)小批。 (2)無(wú)菌分裝注射劑以同批原料粉在同一連續(xù)生產(chǎn)周期內(nèi)生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批,如使用多臺(tái)分裝設(shè)備時(shí),經(jīng)驗(yàn)證確有同一性能者。否則批號(hào)應(yīng)能表示出所用的分裝設(shè)備。 (3)凍干無(wú)菌分裝注射劑以同一批藥液使用同一臺(tái)凍干設(shè)備在同一生產(chǎn)周期內(nèi)生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批,當(dāng)使用多臺(tái)凍干設(shè)備時(shí),則應(yīng)驗(yàn)證確有同一性能者。否則批號(hào)應(yīng)能表示出所用的凍干設(shè)備。 (4)片劑、膠囊劑等以壓片前或膠囊灌封前使
30、用同臺(tái)混合設(shè)備的一次混合量生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。使用多臺(tái)壓片、填充設(shè)備時(shí),則應(yīng)驗(yàn)證確有同一性能者。 (5)口服液體制劑以灌裝前經(jīng)最后混合的藥液所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。使用多臺(tái)灌裝設(shè)備時(shí),則應(yīng)驗(yàn)證確有同一性能者。 (6)粉劑、可溶性粉劑、預(yù)混劑以分裝前使用同一臺(tái)混合設(shè)備一次混合且生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。 (7)原料藥的批劃分出幾種情況: 連續(xù)生產(chǎn)的原料藥,在一定時(shí)間間隔內(nèi)生產(chǎn)的在規(guī)定限度內(nèi)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。 間歇生產(chǎn)的原料藥,可由一定數(shù)量的產(chǎn)品經(jīng)最后混合所得的在規(guī)定限度內(nèi)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批,混合前的產(chǎn)品必須按同一工藝生產(chǎn)并符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),并具有可追蹤的記錄。 原料藥生產(chǎn)中的中間體參照以上原則另行編制生
31、產(chǎn)批號(hào)。(8)中藥提取物已經(jīng)最后一次混合所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。(9)獸醫(yī)生物制品的批號(hào)按獸用生物制品規(guī)程確定。 五、包裝管理 包裝生產(chǎn)一般指從包裝操作至入庫(kù)的過(guò)程。獸藥產(chǎn)品質(zhì)量不僅包含了內(nèi)在質(zhì)量,也包含了外在質(zhì)量,所以,包裝生產(chǎn)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量起到十分重要的作用。 1包裝操作的前提條件 對(duì)生產(chǎn)過(guò)程中既符合工藝規(guī)程和SOP的要求,又符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品,方能進(jìn)行包裝操作,下達(dá)批包裝指令。 2包裝操作前準(zhǔn)備 包裝車(chē)間在接到生產(chǎn)指令后,應(yīng)核對(duì)待包裝物的品名、規(guī)格、數(shù)量、包裝要求等。同時(shí)對(duì)包裝材料進(jìn)行核對(duì),調(diào)整打印批號(hào)和有效期的設(shè)備,并打印一張,核對(duì)是否正確,份量是否合適。并設(shè)有專(zhuān)人進(jìn)行復(fù)核,防止差錯(cuò)產(chǎn)生。
32、 3標(biāo)簽、說(shuō)明書(shū)的使用 用于包裝生產(chǎn)的標(biāo)簽、說(shuō)明書(shū)等經(jīng)質(zhì)量部門(mén)檢驗(yàn)合格后才能使用。生產(chǎn)前必須由車(chē)間填寫(xiě)需料送料單,并由專(zhuān)人到倉(cāng)庫(kù)限額領(lǐng)取。未印批號(hào)的剩余標(biāo)簽、說(shuō)明書(shū)應(yīng)退回倉(cāng)庫(kù),已印有批號(hào)的剩余標(biāo)簽和廢標(biāo)簽應(yīng)按“標(biāo)簽報(bào)廢程序”等有關(guān)規(guī)定予以銷(xiāo)毀。已印制標(biāo)簽與說(shuō)明書(shū)內(nèi)容的包裝材料,其領(lǐng)用、使用、銷(xiāo)毀程序與標(biāo)簽相同。 4入庫(kù) 包裝結(jié)束,尚未獲得質(zhì)量管理部門(mén)簽發(fā)的合格證的產(chǎn)品,不能入庫(kù),應(yīng)移入待檢區(qū),并用明顯的狀態(tài)標(biāo)志,當(dāng)取得合格證后,才能正式入庫(kù)、入帳,進(jìn)入銷(xiāo)售環(huán)節(jié)。 某些已包裝的制劑產(chǎn)品,因檢驗(yàn)周期長(zhǎng),在未取得檢驗(yàn)結(jié)果前已包裝的,可按成品寄庫(kù)的規(guī)定辦理寄庫(kù)手續(xù),收到檢驗(yàn)合格的報(bào)告單后再重新辦理入庫(kù)
33、手續(xù)。 5批包裝記錄 在整個(gè)包裝生產(chǎn)過(guò)程中,應(yīng)及時(shí)按SOP的規(guī)定,填寫(xiě)批包裝記錄,通過(guò)及時(shí)、準(zhǔn)確的慷,從各個(gè)方面反映對(duì)SOP的執(zhí)行情況,使差錯(cuò)降至最低。包裝操作完成后所形成的批包裝記錄,應(yīng)與批生產(chǎn)記錄一起保存,保存應(yīng)該一致,批包裝記錄的管理與批生產(chǎn)記錄管理相同。6包裝注意事項(xiàng)1) 同一車(chē)間同時(shí)有數(shù)條生產(chǎn)線進(jìn)行包裝時(shí),應(yīng)有防止混淆的措施,或有明顯的隔離欄等。2) 每個(gè)包裝線現(xiàn)場(chǎng)應(yīng)持牌明示包裝物名稱(chēng)、批號(hào)。3) 包裝車(chē)間使用的潤(rùn)滑油、粘貼劑、清潔劑、油墨等應(yīng)分別定點(diǎn)放置,并且有明顯標(biāo)記顯示,以免用錯(cuò)。4) 獸藥零頭包裝最多可以2個(gè)批號(hào)合為一箱,合箱外應(yīng)標(biāo)明箱內(nèi)所有批號(hào),并且填寫(xiě)裝箱記錄。六、物料平
34、衡的檢查物料平衡可以包括兩個(gè)方面,一是指收得率必須在規(guī)定的限度內(nèi),二是指印刷包裝材料的數(shù)額平衡。1) 制劑生產(chǎn)必須按處方量的100%投料,不能因?yàn)橘|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定含量有一定的幅度而采取低限投料的錯(cuò)誤做法,不能保證在有效期內(nèi)藥物質(zhì)量還能保持在合格狀態(tài),對(duì)一些已知某成分在生產(chǎn)或貯存期間含量會(huì)下降的產(chǎn)品,應(yīng)在工藝規(guī)程中規(guī)定增加投料量,以保證產(chǎn)品在有效期內(nèi)有效。2) 產(chǎn)品的理論產(chǎn)量與實(shí)際產(chǎn)量之間應(yīng)該有一個(gè)合理的可允許的偏差??紤]到生產(chǎn)中的誤差、損耗,不會(huì)沒(méi)有偏差,因此要在計(jì)算出一個(gè)理論產(chǎn)量后,還要在工藝規(guī)程中規(guī)定一個(gè)合理的、允許的正常偏差。3) 每批產(chǎn)品在生產(chǎn)作業(yè)完成后,應(yīng)該填寫(xiě)物料的結(jié)存量,對(duì)照理論產(chǎn)量
35、對(duì)物料平衡進(jìn)行檢查,檢查偏差是否在限定的范圍內(nèi)。印刷包裝材料的數(shù)額平衡可能通過(guò)以下方法計(jì)算:偏差=發(fā)放數(shù)使用數(shù)報(bào)廢數(shù)退庫(kù)數(shù)X100%使用數(shù)+報(bào)廢數(shù) 如果出現(xiàn)較大的負(fù)偏差,超出規(guī)定的范圍,有可能是漏貼標(biāo)簽引起的,所以需要返工檢查,在查明原因,得出合理的解釋?zhuān)⑶遗懦丝赡艹霈F(xiàn)的質(zhì)量隱患后,才能按正常產(chǎn)品處理。 因此,物料平衡的檢查,不僅是從經(jīng)濟(jì)方面考慮,也是考核生產(chǎn)過(guò)程是否受控的一個(gè)重要方面。七、生產(chǎn)記錄的管理 1崗位操作記錄設(shè)計(jì)與編制 獸藥生產(chǎn)應(yīng)有完整的操作記錄,記錄應(yīng)該根據(jù)工藝程序、操作要點(diǎn)等內(nèi)容設(shè)計(jì)和編制。內(nèi)容要求見(jiàn)本章記錄制定部分。 2崗位操作記錄的填寫(xiě) 崗位操作記錄必須由崗位操作人員填
36、寫(xiě),其他人員不能替代,崗位負(fù)責(zé)人或崗位工藝員審核并簽字,以示負(fù)責(zé)。記錄的填寫(xiě)應(yīng)符合本章“記錄填寫(xiě)注意事項(xiàng)”的要求。 3崗位操作記錄的復(fù)核 復(fù)核人必須對(duì)每批崗位操作記錄作串聯(lián)復(fù)核,必須將記錄內(nèi)容與工藝規(guī)程相對(duì)照,上下工序間,成品記錄中的數(shù)量、質(zhì)量、批號(hào)、桶號(hào)必須一致、正確,復(fù)核人應(yīng)簽字。 對(duì)不符合要求的填寫(xiě)方法,或填寫(xiě)上的錯(cuò)誤,必須由填寫(xiě)人查明原因并更正,在更正處簽上名字。 4批生產(chǎn)記錄的管理 (1)批生產(chǎn)記錄是該獸藥生產(chǎn)各工序全過(guò)程(包括中間產(chǎn)品檢驗(yàn))的完整記錄,它由生產(chǎn)指令、有關(guān)崗位操作記錄、清場(chǎng)記錄、偏差調(diào)查自理情況、上下工序交接記錄、工藝查證記錄、檢驗(yàn)報(bào)告單等匯總而成,批生產(chǎn)記錄具有該批
37、產(chǎn)品質(zhì)量和數(shù)量的可追蹤性。 (2)批生產(chǎn)記錄匯總表可以由崗位工藝員將崗位原始記錄整理后分段填寫(xiě),跨車(chē)間的產(chǎn)品,由各車(chē)間分別填寫(xiě),生產(chǎn)部門(mén)技術(shù)人員匯總,生產(chǎn)部門(mén)負(fù)責(zé)人審核并簽字。最后送質(zhì)量管理部門(mén),由質(zhì)量管理部門(mén)審核通過(guò)后,決定產(chǎn)品的發(fā)放。 (3)批生產(chǎn)記錄應(yīng)該出廠生產(chǎn)管理部門(mén)按批號(hào)歸檔,保存至獸藥有效期后1年,未規(guī)定有效期的獸藥批生產(chǎn)記錄至少保存3年。 (4)批包裝記錄是該批產(chǎn)品包裝過(guò)程的完整記錄,可單獨(dú)設(shè)置,也可作為批生產(chǎn)記錄的部分,但建議和批生產(chǎn)記錄一起歸檔。八、不合格品的管理 生產(chǎn)過(guò)程中由于各種原因造成的不合格品,應(yīng)該按照不合格品的處理規(guī)定來(lái)執(zhí)行。不合格品,它不僅對(duì)本廠的信譽(yù)造成影響,還
38、對(duì)社會(huì)造成危害。為了防止不合格品流入社會(huì),企業(yè)都必須建立一套完善的不合格品處理制度,將不合格品消滅在企業(yè)內(nèi)部。對(duì)不合格品的管理至少應(yīng)有以下幾個(gè)方面: (1)不合格的原輔料不投入生產(chǎn),不合格半成品不流人下道工序;不合格成品不出廠。 (2)當(dāng)發(fā)現(xiàn)已出現(xiàn)不合格的原輔料、半成品(中間產(chǎn)品)、成品時(shí),應(yīng)采取以下措施。 立即將不合格品放于規(guī)定的區(qū)域內(nèi),掛上明顯的不合格標(biāo)志。 必須在每一個(gè)不合格品的最小包裝單元或容器上標(biāo)明品名、批號(hào)、規(guī)格、日期,以防止某一單元被搞錯(cuò)。 認(rèn)真填寫(xiě)不合格品處理報(bào)告單,應(yīng)寫(xiě)明不合格品的名稱(chēng)、規(guī)格、批號(hào)、數(shù)量,查出不合格的日期、來(lái)源、不合格項(xiàng)目和原因、檢驗(yàn)數(shù)據(jù)及有關(guān)人員等,分送各部
39、門(mén)。 由質(zhì)量管理部門(mén)會(huì)同生產(chǎn)管理部門(mén)共同查明原因,提出書(shū)面的處理意見(jiàn),或返工、或銷(xiāo)毀。按不合格品的處理程序,由質(zhì)量管理部門(mén)負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)后執(zhí)行。 不合格品的處理過(guò)程應(yīng)有詳細(xì)的記錄。需返工的不合格品應(yīng)規(guī)定返工次數(shù),一般返工2次仍不合格者應(yīng)作銷(xiāo)毀處理,不能多次返工直至合格。必須銷(xiāo)毀的不合格品,應(yīng)由倉(cāng)庫(kù)或生產(chǎn)部門(mén)填寫(xiě)銷(xiāo)毀單,經(jīng)質(zhì)量管理部門(mén)批準(zhǔn)后按規(guī)定銷(xiāo)毀。 生產(chǎn)中剔除的不合格品,必須標(biāo)明品名、規(guī)格、批號(hào),盡快撤離生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng),妥善隔離存放,與正常生產(chǎn)的產(chǎn)品要有明顯的區(qū)別,同時(shí)按企業(yè)制定的有關(guān)規(guī)定進(jìn)行處理。 對(duì)整批不合格的產(chǎn)品,應(yīng)由生產(chǎn)部門(mén)寫(xiě)書(shū)面報(bào)告詳細(xì)說(shuō)明該批產(chǎn)品的質(zhì)量情況、事故差錯(cuò)的原因、采取的補(bǔ)救措施、
40、對(duì)其他批號(hào)的影響以及以后防止再發(fā)生類(lèi)似錯(cuò)誤的措施等,報(bào)告經(jīng)質(zhì)量管理部門(mén)審核后,決定處理程序。 1處理措施 當(dāng)生產(chǎn)過(guò)程因各種原因造成非正常偏差時(shí),可能導(dǎo)致產(chǎn)品質(zhì)量出現(xiàn)偏差,應(yīng)做出相應(yīng)的修改措施。以下偏差之一出現(xiàn)時(shí)必須及時(shí)補(bǔ)救處理: (1)物料平衡超出收率的正常范圍。如果實(shí)際收率高于理論收率,可能單劑量的裝置偏少或者輔料過(guò)多造成含量太低等原因,所以應(yīng)及時(shí)查出原因,按規(guī)定的程序處理。 (2)生產(chǎn)過(guò)程的時(shí)間控制超出工藝規(guī)程規(guī)定的范圍,出現(xiàn)這種偏差可能導(dǎo)致產(chǎn)品質(zhì)量發(fā)生變化,如發(fā)酵生產(chǎn)、種子培養(yǎng)時(shí)間超過(guò)控制的時(shí)間,可引起發(fā)酵品質(zhì)量變異,影響后工序的生產(chǎn)。 (3)生產(chǎn)過(guò)程中工藝條件發(fā)生偏移、變化。 (4)生
41、產(chǎn)過(guò)程中設(shè)備狀況突然發(fā)生異常,影響產(chǎn)品質(zhì)量,如滅菌設(shè)備突然達(dá)不到規(guī)定的溫度等。 (5)產(chǎn)品質(zhì)量(外觀、含量等)發(fā)生偏移。 (6)跑料現(xiàn)象。 (7)包裝結(jié)束后,標(biāo)簽的數(shù)額平衡超出范圍,尤其是出現(xiàn)領(lǐng)用數(shù)遠(yuǎn)大于實(shí)用數(shù)(包括殘損數(shù)、剩余數(shù)之和)時(shí),說(shuō)明有漏貼的可能,所以必須返工檢查。 2偏差處理的程序 企業(yè)應(yīng)制訂有關(guān)偏差處理的制度和程序,當(dāng)出現(xiàn)偏差時(shí),可能已經(jīng)埋下了質(zhì)量事故的隱患,應(yīng)根據(jù)規(guī)定及時(shí)糾正,一般處理程序應(yīng)有以下幾個(gè)步驟: (1)崗位操作人員發(fā)現(xiàn)超限的偏差時(shí),必須填寫(xiě)偏差報(bào)告處理單。處理單上應(yīng)寫(xiě)明品名、批號(hào)、規(guī)格、批量、工序、偏差內(nèi)容、發(fā)生的過(guò)程及原因、地點(diǎn)、填表人、日期等,交生產(chǎn)管理人員。
42、(2)生產(chǎn)部門(mén)負(fù)責(zé)人會(huì)同有關(guān)人員進(jìn)行調(diào)查,根據(jù)調(diào)查結(jié)果提出處理建議,對(duì)質(zhì)量無(wú)影響可繼續(xù)加工,對(duì)質(zhì)量有些影響需重新加工,或采取回收及其他補(bǔ)救措施,如偏差較嚴(yán)重,確認(rèn)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量有影響,應(yīng)報(bào)廢或銷(xiāo)毀。 (3)生產(chǎn)部門(mén)將上述處理建議寫(xiě)成書(shū)面報(bào)告,經(jīng)生產(chǎn)部門(mén)負(fù)責(zé)人簽字后連同偏差處理單交質(zhì)量管理部門(mén),由該部門(mén)負(fù)責(zé)人審核批準(zhǔn)。般書(shū)面報(bào)告一式2份,生產(chǎn)部門(mén)和質(zhì)量管理部門(mén)各留1份。 (4)經(jīng)批準(zhǔn)處理后,由生產(chǎn)部門(mén)負(fù)責(zé)實(shí)施,同時(shí)將偏差處理單、調(diào)查報(bào)告、處理措施及實(shí)施結(jié)果歸檔。 (5)當(dāng)發(fā)現(xiàn)本偏差批次與前后批次產(chǎn)品有關(guān)聯(lián)時(shí),必須立即通知質(zhì)量管理部門(mén),通過(guò)上述的程序作出相應(yīng)的處理。 十、清場(chǎng)管理 1清場(chǎng)的概念 顧名思
43、義,清場(chǎng)指清理和清潔生產(chǎn)場(chǎng)地,清場(chǎng)不僅是清潔和清掃的過(guò)程、還具有整理歸攏的過(guò)程;場(chǎng)地的概念也不僅是指地面,還包括整個(gè)生產(chǎn)環(huán)境,從空氣凈化系統(tǒng)到地面這樣一個(gè)立體的空間,所以清場(chǎng)不是一個(gè)簡(jiǎn)單的平面的概念,而是一個(gè)立體的、具體的、細(xì)致的概念。為了將生產(chǎn)過(guò)程中的差錯(cuò)降至最低程度,防止引起交叉污染和混淆,生產(chǎn)過(guò)程中必須要有清場(chǎng)的程序,也就是說(shuō)清場(chǎng)是生產(chǎn)過(guò)程中一個(gè)重要環(huán)節(jié),必須在產(chǎn)品的工藝規(guī)程中規(guī)定清場(chǎng)的要求。 2清場(chǎng)的時(shí)間 根據(jù)獸藥GMP的要求,每批產(chǎn)品的每一個(gè)生產(chǎn)階段完成后必須由生產(chǎn)操作人員清場(chǎng)。為了防止獸藥生產(chǎn)中不同批號(hào)、品種、規(guī)格之間產(chǎn)生污染和交叉污染,各生產(chǎn)工序在以下情況之一時(shí)都應(yīng)進(jìn)行清場(chǎng): (
44、1)各工序每大生產(chǎn)作業(yè)結(jié)束時(shí)。 (2)生產(chǎn)中更換品種或規(guī)格時(shí)。 (3)更換生產(chǎn)批號(hào)時(shí)。 3清場(chǎng)的要求 清場(chǎng)的過(guò)程也是一個(gè)操作的過(guò)程,每個(gè)工序清場(chǎng)的內(nèi)容要求不同,必須要根據(jù)本工序的實(shí)際建立各種有關(guān)清場(chǎng)的SOP。清場(chǎng)以后至少應(yīng)達(dá)到以下要求: (1)地面無(wú)積灰、結(jié)垢,門(mén)窗、室內(nèi)照明燈、風(fēng)管、墻面、開(kāi)關(guān)箱外殼無(wú)積灰,室內(nèi)沒(méi)有與生產(chǎn)無(wú)關(guān)的雜物。 (2)使用的工具、容器應(yīng)清潔、無(wú)異物,無(wú)前次產(chǎn)品的遺留物;非專(zhuān)用設(shè)備,管道、容器、工具應(yīng)拆洗或滅菌。 (3)設(shè)備內(nèi)外擦洗干凈,沒(méi)有前次生產(chǎn)遺留物,無(wú)油垢。 (4)凡直接接觸藥品的設(shè)備、容器、工具、管道,應(yīng)每天或每批清洗或清理,同一設(shè)備連續(xù)加工同一非無(wú)菌產(chǎn)品時(shí),其
45、清洗的周期可按該設(shè)備清洗的有關(guān)規(guī)定執(zhí)行。 (5)包裝工序調(diào)換品種或規(guī)格時(shí),多余的標(biāo)簽等包裝材料應(yīng)按規(guī)定處理。 (6)固體制劑更換品種時(shí),難以清洗的用品應(yīng)予更換,如烘布、布袋等。 4清場(chǎng)記錄 清場(chǎng)的操作過(guò)程,應(yīng)按清場(chǎng)SOP執(zhí)行,嚴(yán)肅填寫(xiě)清場(chǎng)記錄,清場(chǎng)記錄應(yīng)標(biāo)明工序,清場(chǎng)前產(chǎn)品的名稱(chēng)、規(guī)格、批號(hào)、清場(chǎng)的日期、項(xiàng)目、檢查情況,清場(chǎng)人、復(fù)核人員簽字。 清場(chǎng)記錄的填寫(xiě)要求同“記錄注意事項(xiàng)”,清場(chǎng)記錄作為批生產(chǎn)記錄一部分,與批生產(chǎn)記錄一并歸檔。 5“清場(chǎng)合格證”的發(fā)放 每次清場(chǎng)結(jié)束,出質(zhì)量管理部門(mén)或授權(quán)的崗位復(fù)查合格后,發(fā)給“清場(chǎng)合格證”?!扒鍒?chǎng)合格證”的內(nèi)容有:原生產(chǎn)品名、批號(hào),調(diào)換品名、批考、日期,清
46、場(chǎng)者和檢查者簽字。 “清場(chǎng)合格證”作為下一個(gè)的生產(chǎn)憑證附入生產(chǎn)記錄,與生產(chǎn)記錄一同管理,未領(lǐng)得“清場(chǎng)合格證”不得進(jìn)行下一步生產(chǎn)。取得“清場(chǎng)合格證”后,在進(jìn)行下一次生產(chǎn)前,生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)不能進(jìn)入人和物。第三節(jié) 防止生產(chǎn)中污柒和混淆的措施 防止污染和混淆是生產(chǎn)管理中的一項(xiàng)重要工作,也是為了確保獸藥質(zhì)量,需要采取的必要措施,這個(gè)工作也貫穿在獸藥生產(chǎn)的整個(gè)過(guò)程中。 1污染 污染是指原材料或成品被微生物或外來(lái)物質(zhì)所污染。按照污染的情況一般可分為三個(gè)方面,一是微生物引起的污染;二是由原料或產(chǎn)品被生產(chǎn)中另外的物料或產(chǎn)品混入引起的污染,如生產(chǎn)設(shè)備中的殘留物,操作人員的服裝引入或散發(fā)的塵埃、氣體、霧狀物等;三是除前述
47、兩種污染以外,由其他物質(zhì)或異物等對(duì)藥品造成污染。 2混淆 混淆指一種或一種以上的其他原料或成品與已標(biāo)明品名等的原輔料或成品相混,通俗的說(shuō)法,稱(chēng)為“混藥”。如原輔料與原輔料、成品與成品、標(biāo)簽與標(biāo)簽、有標(biāo)志的與未標(biāo)志的、已滅菌與未滅菌的混淆等。 二、造成污染和混淆的原因 1產(chǎn)生污染的原因 通常有以下幾個(gè)方面: (1)原輔料:購(gòu)進(jìn)的原輔料本身質(zhì)量不好,或在運(yùn)輸、貯存、檢驗(yàn)取樣、配料過(guò)程中造成污染。 (2)內(nèi)包裝材料:用于生產(chǎn)的直接接觸藥品的內(nèi)包裝材料在使用前消毒不徹底或消毒后存放條件不符合標(biāo)準(zhǔn),或放置時(shí)間過(guò)長(zhǎng)等造成污染。 (3)設(shè)備與容器:表間不光沽、平整、材質(zhì)不穩(wěn)定,選型與生產(chǎn)不配套,維修、保養(yǎng)不
48、及時(shí),生產(chǎn)結(jié)束后不進(jìn)行清場(chǎng)等造成污染。 (4)環(huán)境影響:生產(chǎn)環(huán)境如空氣中生物粒子過(guò)多,車(chē)間地面、墻壁、天花板等不平整、易脫落、長(zhǎng)霉、消毒不嚴(yán)格等造成污染。 (5)人員:操作人員患有傳染病、皮膚病等,未按要求穿戴工作服,未按工藝規(guī)程和SOP要求操作。 (6)生產(chǎn)過(guò)程:生產(chǎn)中敞口生產(chǎn),密閉不嚴(yán),管道中有死角,生產(chǎn)周期過(guò)長(zhǎng),操作不當(dāng)?shù)仍斐晌廴尽?產(chǎn)生混淆的原因 也是多方面的,但主要有以下幾種:(1)廠房:生產(chǎn)區(qū)域過(guò)于狹小,同一區(qū)域有不同規(guī)格、品種、批號(hào)的產(chǎn)品同時(shí)生產(chǎn);物流不合理,生產(chǎn)線交叉;非生產(chǎn)人員進(jìn)入等造成無(wú)意或有意的混淆。 (2)設(shè)備:生產(chǎn)中使用的設(shè)備、容器無(wú)狀態(tài)標(biāo)志,清場(chǎng)不徹底等造成混淆。
49、(3)材料:原捕料、包裝材料、半成品、中間體等無(wú)明顯標(biāo)志,放置混亂,散裝或放在易破損的包裝中,印刷性包裝材料管理不善等。(4)人員:生產(chǎn)人員未經(jīng)培訓(xùn)上崗,工作責(zé)任心不強(qiáng),壓力過(guò)大,操作中隨意性大等原因造成。 (5)制度:管理制度不健全,或執(zhí)行不力,無(wú)復(fù)核、統(tǒng)計(jì)、監(jiān)督,發(fā)現(xiàn)問(wèn)題未及時(shí)查找原因等,特別是配料、包裝等重要部門(mén),管理不嚴(yán)格造成。 三、采取的措施 生產(chǎn)過(guò)程中產(chǎn)生污染和混淆的可能隨時(shí)存在,必須在全過(guò)程各個(gè)環(huán)節(jié)都加強(qiáng)管理和監(jiān)控。除了對(duì)生產(chǎn)中的原材料、設(shè)備、生產(chǎn)方法、生產(chǎn)環(huán)境、人員操作等五大引起污染和混淆的因素進(jìn)行控制外,還應(yīng)采取相應(yīng)的措施。 (1)生產(chǎn)前應(yīng)該認(rèn)真檢查、核對(duì)生產(chǎn)指令、物料,應(yīng)確
50、認(rèn)生產(chǎn)環(huán)境無(wú)上批生產(chǎn)的遺留物,確認(rèn)設(shè)備、容器等已潔凈或已滅菌,生產(chǎn)結(jié)束已做好清場(chǎng)工作。 (2)工藝布局合理,生產(chǎn)流程應(yīng)順向布置,防止交叉污染,縮短生產(chǎn)區(qū)與原料、成品存放區(qū)的距離,控制生產(chǎn)過(guò)程的時(shí)間,減少可能存在的微生物的污染。 (3)嚴(yán)格按工藝規(guī)程的要求,在規(guī)定潔凈度的生產(chǎn)場(chǎng)所生產(chǎn),采取防止塵埃的產(chǎn)生和擴(kuò)散的措施,控制潔凈室人員,定期監(jiān)測(cè)生產(chǎn)環(huán)境的潔凈狀況。 (4)生產(chǎn)區(qū)域?qū)R?,不同品種、規(guī)格的生產(chǎn)操作包括不同批號(hào)的操作不能在同一生產(chǎn)操作間同時(shí)進(jìn)行,有數(shù)條包裝線同時(shí)進(jìn)行包裝時(shí),應(yīng)有一定的間隔距離,并采取適當(dāng)?shù)挠行У母綦x措施。 (5)生產(chǎn)過(guò)程中應(yīng)防止物料及產(chǎn)品所產(chǎn)生的氣體、蒸汽、噴霧或生物體引起
51、的交叉污染,應(yīng)安裝排風(fēng)等相應(yīng)的設(shè)備防止粉土飛揚(yáng)。 (6)狀態(tài)標(biāo)志明確:1) 生產(chǎn)狀態(tài)標(biāo)志應(yīng)標(biāo)明正在生產(chǎn)的情況,內(nèi)容包括正在生產(chǎn)的品名、規(guī)格、批號(hào)等。2) 生產(chǎn)設(shè)備狀態(tài)標(biāo)志應(yīng)標(biāo)明正在加工何種物料,停運(yùn)的設(shè)備應(yīng)標(biāo)明其性能狀況,能用與否、待修或維修,對(duì)已損壞報(bào)廢的設(shè)施,應(yīng)從生產(chǎn)線上搬出。3) 容器狀態(tài)標(biāo)志應(yīng)標(biāo)明內(nèi)容物的情況,如品名、規(guī)格、批號(hào)、狀態(tài)(半成品、中間體、回收料等)。4) 衛(wèi)生狀態(tài)標(biāo)志應(yīng)標(biāo)明生產(chǎn)線、設(shè)備、容器等衛(wèi)生狀況,如已清潔、已消毒、已清場(chǎng)等。(7)生產(chǎn)過(guò)程中必須按工藝要求、控制要點(diǎn)進(jìn)行中間檢查,填寫(xiě)生產(chǎn)記錄和檢查記錄,并歸入批生產(chǎn)記錄中。 (8)檢選后藥材的洗滌應(yīng)使用流動(dòng)水,用過(guò)的水
52、不宜再用于其他的藥材的洗滌。不同藥性的藥材不得在起洗滌,洗滌的藥材及切制的飲片和炮制品不得露天干燥、著地堆放。 (9)為防止藥材被微生物污染,可采用對(duì)藥材滅菌的方法來(lái)控制。藥材及中間產(chǎn)品的滅菌方法以不改變藥材的藥效、質(zhì)量為原則。目前較多采用的滅菌方法有:微波、射線照射、環(huán)氧乙烷蒸氣熏蒸等。第四節(jié) 工藝用水管理在獸藥生產(chǎn)中,不論容器洗滌還是原料、制劑的生產(chǎn)都離不開(kāi)水。水是制藥生產(chǎn)中的主要用料之一,也是污染源之。因此,水的質(zhì)量就關(guān)系到成品的質(zhì)量,必須對(duì)生產(chǎn)用水進(jìn)行合理選擇、嚴(yán)格的管理。一、工藝用水的概念凡是制劑生產(chǎn)中用于容器、包裝材料的清洗,配料等工序,原料藥生產(chǎn)中的精制、洗滌等工序所用的水,都稱(chēng)
53、為工藝用水。二、工藝用水的分類(lèi)工藝用水可分為飲用水、純化水和注射用水。三、工藝用水的要求和用途工藝用水的要求和用途見(jiàn)表9l。四、工藝用水的監(jiān)護(hù)1要求 企業(yè)要針對(duì)工藝用水的水質(zhì)、用途的要求制定工藝用水監(jiān)護(hù)規(guī)程,對(duì)制水過(guò)程、保存過(guò)程進(jìn)行水質(zhì)的監(jiān)督和養(yǎng)護(hù),這就需要對(duì)制訂SOP,讓操作者和使用者都明白為什么要對(duì)工藝用水進(jìn)行監(jiān)護(hù),目的是為了保證最終產(chǎn)品的質(zhì)量?jī)?yōu)良。規(guī)程中需包括的內(nèi)容有各類(lèi)水質(zhì)的檢查項(xiàng)目、水質(zhì)要求、取樣方法及監(jiān)測(cè)周期,純化水和注射用水的貯罐、管道的情況和消毒方法,清洗和消毒的周期以及記錄等表92。2檢查項(xiàng)目 工藝用水的檢查應(yīng)該定期進(jìn)行,多長(zhǎng)時(shí)間檢查一次或檢查哪些項(xiàng)目,可通過(guò)驗(yàn)證來(lái)決定。如一
54、般飲用水來(lái)源較穩(wěn)定,質(zhì)量較好的,可每月檢查一次部分項(xiàng)目,純化水可在制水工序中每2小時(shí)抽樣檢查一次部分項(xiàng)目,注射用水則至少每周進(jìn)行一次全面檢查(表93)。 3制水過(guò)程的監(jiān)護(hù) (1)純化水的維護(hù)。純化水與空氣接觸后,極易被空氣中二氧化碳、塵粒等污染。純化水能夠溶解多種物質(zhì),因而輸送和貯存的管道等材質(zhì)要穩(wěn)定,管線應(yīng)盡量避免有死角,要有防止微生物滋生和防污染的措施,高溫下宜用不銹銅貯灌貯存。 (2)注射用水的監(jiān)護(hù)。微生物很容易在滯水中滋生,注射用水除達(dá)到純化水的要求以外,更要避免微生物的產(chǎn)生,所以水的貯存條件尤為重要。注射用水的制備、貯存、分配過(guò)程都要有防止微生物滋長(zhǎng)和污染的措施,適宜貯存在優(yōu)質(zhì)低碳不
55、銹鋼貯灌內(nèi)密閉貯存。貯灌的通氣口要安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器。加在80以上保溫或65以上保溫循環(huán)或4以下的條件下保存。 (3)設(shè)備管道的清潔消毒。在室溫貯存、輸送純化水、注射用水的設(shè)備、管道及靜止管道(24h不流動(dòng))應(yīng)定期清洗、消毒,一般應(yīng)每周清洗一次,滅菌一次。 (4)驗(yàn)證。生產(chǎn)工藝用水系統(tǒng)(包括蒸餾器)安裝竣工使用前應(yīng)全面驗(yàn)證,并且在運(yùn)行一定周期后要進(jìn)行復(fù)驗(yàn)證。有關(guān)驗(yàn)證的內(nèi)容參考驗(yàn)證一章及其他有關(guān)專(zhuān)著。第五節(jié) 滅菌管理 滅菌方法是針對(duì)無(wú)菌產(chǎn)品而言的,無(wú)菌產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)是沒(méi)有微生物污染的產(chǎn)品。被稱(chēng)為無(wú)菌的產(chǎn)品中,有可能存在某種程度的微生物污染,無(wú)菌檢查則不能百分之百地將產(chǎn)品進(jìn)行檢查,并得出整批
56、無(wú)菌的結(jié)論。有實(shí)驗(yàn)證明,無(wú)菌檢查存在定的局限性,如,一批產(chǎn)品染菌率為10,槍查樣本數(shù)為4時(shí),通過(guò)無(wú)菌檢查的概率為66,即使把樣本數(shù)增加到20,則通過(guò)無(wú)菌檢有的概率也只降低為12,即幾乎每30批染菌產(chǎn)品就有1批要被誤判為合格,如果染菌率更大時(shí),則誤判的可能性更大,所以?xún)H靠無(wú)菌檢查的結(jié)果作為判別無(wú)菌合格與否的依據(jù),存在很大的風(fēng)險(xiǎn)。 GMP的根本思想是預(yù)防為主,加強(qiáng)生產(chǎn)過(guò)程中的管理,控制生產(chǎn)環(huán)境、工具容器和原輔材料的污染率,提高滅菌環(huán)節(jié)的控制將為至關(guān)重要。中華人民共和國(guó)藥典(2000年版)和歐洲藥典(1997年版)已收載了滅菌方法,對(duì)最終滅菌前的藥液須進(jìn)行微生物監(jiān)控,包括污染的檢查和耐熱性的檢查,這
57、些都是對(duì)獸藥GMP的一種補(bǔ)充。我國(guó)獸藥生產(chǎn)將逐步向高標(biāo)準(zhǔn)過(guò)渡,對(duì)滅菌管理的認(rèn)識(shí)也會(huì)逐步提高。一、滅菌方法 (一)熱力滅菌 熱力滅菌是使用熱力的方法將物質(zhì)中的微生物殺死。使用熱力方法滅菌必須記錄每一熱力滅菌過(guò)程,在測(cè)定滅菌時(shí)間前,必須有足夠的時(shí)間保證所有待滅菌品都升高溫度至所需的滅菌溫度,滅菌局溫階段后應(yīng)采取有效措施防止已被滅菌的產(chǎn)品受到污染。 1濕熱滅菌 濕熱滅菌法是在滅菌器內(nèi)利用高壓蒸汽或其他熱力滅菌手段,通過(guò)凝固菌體蛋白質(zhì),而使微生物死亡的方法,具有時(shí)間短、溫度低、效果好的特點(diǎn),為熱力學(xué)滅菌中最有效及應(yīng)用最廣的方法,藥品、藥液、玻璃器具、無(wú)菌衣、輔料等遇高溫濕熱穩(wěn)定的物質(zhì)均可采用本法。 如
58、果被滅菌物不是在密封容器中,應(yīng)用適當(dāng)?shù)牟牧蠈⑵浒?,包扎所用的材料和方法有利于排氣和蒸汽穿透,并防止二次污染?應(yīng)當(dāng)注意的是:在規(guī)定的滅菌時(shí)間內(nèi),所有滅菌物品均應(yīng)與水或飽和蒸汽接觸,并且達(dá)到所規(guī)定的溫度。滅菌過(guò)程所需要的時(shí)間和溫度等條件均需經(jīng)過(guò)驗(yàn)證來(lái)確定。 2干熱滅茵 干熱滅菌是通過(guò)干燥空氣加熱達(dá)到殺滅細(xì)菌的方法,空的玻璃容器、金屬容器、纖維制品以及濕熱不易穿透的物質(zhì)如甘油、液狀石蠟、脂肪油等均可采用本法,無(wú)菌分裝和凍干生產(chǎn)用的玻璃容器中的去除熱源也可采用本法,但效果需經(jīng)過(guò)驗(yàn)證來(lái)確定。 干熱滅菌過(guò)程中,滅菌器內(nèi)的空氣應(yīng)循環(huán)并保持相對(duì)正壓,防止非滅菌空氣進(jìn)入,滅菌器的空氣進(jìn)入口及排氣口應(yīng)安裝不脫
59、落纖維的無(wú)菌過(guò)濾裝置。 (二)濾過(guò)滅菌 濾過(guò)滅菌是利用細(xì)菌不能透過(guò)但具有微孔的濾材,除去細(xì)菌從而達(dá)到滅菌的要求,本法用于對(duì)熱水穩(wěn)定液體物質(zhì)。本法不能全部濾去病毒或支原體。 采用本法滅菌需配合無(wú)菌操作的過(guò)程,過(guò)濾裝置、接收濾液的容器及管道必須預(yù)先滅菌,濾膜的孔徑應(yīng)小于0227微米,過(guò)濾器不得吸附藥液中成分或向藥液釋放異物。同一個(gè)濾器可連續(xù)使用的時(shí)間應(yīng)經(jīng)驗(yàn)證確定。 (三)輻射滅菌 輻射滅菌是將最終產(chǎn)品的容器和包裝暴露在適宜的放射源(通常用60CO)輻射的射線中,或其他適宜的電子加速器發(fā)射的射線中達(dá)到殺菌的目的。只有以上子種方法都不適宜滅菌,并且對(duì)輻射不敏感、不被破壞的產(chǎn)品或物料才可采用本方法。紫外
60、線輻射法通常不是可行的產(chǎn)品最終滅菌方法。 輻射滅菌過(guò)程中,輻射劑量應(yīng)予測(cè)定。每個(gè)包裝上均應(yīng)行輻射敏感性指示片以區(qū)分是否已滅菌,防止已滅菌品與末滅菌品的混淆。同時(shí)加在規(guī)定時(shí)間內(nèi)將總輻射劑量釋放完畢。 (四)環(huán)氧乙烷滅菌 環(huán)氧乙烷滅菌是將產(chǎn)品暴露在充有環(huán)氧乙烷氣體的環(huán)境中達(dá)到滅菌的方法。本方法僅適用于在環(huán)氧乙烷氣體中穩(wěn)定的物質(zhì)。只有無(wú)法使用其他方法滅菌時(shí),同時(shí)確認(rèn)不破壞產(chǎn)品并不產(chǎn)生有害物質(zhì),方可考慮采用本方法。 由于環(huán)氧乙烷本身具有毒性,且與空氣以一定比例混合時(shí)有爆炸危險(xiǎn),應(yīng)注意使用時(shí)的安全。滅菌前,滅菌物宜先旨置于選定的溫度與濕度中平衡一定時(shí)間后滅菌,滅菌周期中應(yīng)嚴(yán)格控制溫、濕度與環(huán)氧乙烷濃度。
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