非華法林抗凝治療：有合適的替代物嗎-項美香課件

1、非華法林抗凝治療：有合適的替代物嗎？浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院心內(nèi)科 項美香凝血途徑示意圖自身凝血途徑XIaIXaXaIIaVIIIaVa纖維蛋白原纖維蛋白血小板激活VIIa組織因子Davie EW. THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY.2003;278;51:5081950832Monroe DM, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2006;26:41-48接觸性血栓途徑XIIa 抗凝藥的歷史分類靶因子用藥途徑 Alban. Eur J Clin Invest. 2005;35(suppl 1):12. ATII

2、I + Xa + IIa(1:1)肝素胃腸外途徑1930sII, VII, IX, X(蛋白 C,S)華法林口服1940sATIII + Xa + IIa(Xa IIa)LMWH胃腸外途徑1980sATIII + XaXa 抑制劑胃腸外途徑凝血酶凝血酶直接抑制劑 胃腸外途徑1990s抗凝藥物種類抑制凝血因子合成藥物：香豆素類（華法林）、茚二酮類（雙苯茚二酮）增強凝血抑制因子活性藥物：肝素、低分子肝素以及類肝素（藻酸三酯、戊聚糖多硫酸酯）抑制凝血因子活性藥物：合成的蛋白酶抑制藥（甲磺酸奈莫司他、阿加曲班）、抗凝血酶藥（水蛭素）凝血抑制因子制劑：抗凝血酶III、蛋白C、血栓調(diào)節(jié)蛋白、肝素輔助因子I

3、I、組織因子途徑抑制因子等制劑傳統(tǒng)抗凝藥物作用于凝血過程中的多個靶點肝素低分子肝素 華法林: IXXIIVIITF/VIIaIXaVIIIaXIaIIaXIIa抗凝血酶 III+Xa間接影響蛋白 C and S+5+華法林華法林是一種雙香豆素衍生物，在體內(nèi)抑制維生素K依賴性凝血因子II、VII、IX和X，以及蛋白C和蛋白S的2羧基化，從而抑制上述凝血因子和抗凝蛋白的生物活性。凝血因子的半衰期較長，因此通常需要3天才起效蛋白C和蛋白S的半衰期較短，因此服用后12天，具有抗凝作用抗凝效應(yīng)能被小劑量維生素K1所拮抗華法林用藥前常規(guī)測定INR，第3天再次測定INR，如果此時INR在1.5以下，應(yīng)增加0

4、.5mg/d，如果INR在1.5以上，可以暫時不增加劑量；7d后INR測定結(jié)果若與基礎(chǔ)水平比較變化不大，可以增加1mg/d推薦在華法林服用開始的13天合用肝素IIaII纖維蛋白原纖維蛋白凝塊外源性途徑內(nèi)源性途徑ATXaATAT抗凝血酶 (AT)Adapted from Turpie AGG et al. N Engl J Med. 2001;344:619.Prescribing Information for 安卓.*磺達肝癸鈉 通過與ATIII 結(jié)合而間接抑制Xa因子Xa循環(huán)利用對一個Xa分子的抑制可以阻止大約50個凝血酶分子的生成磺達肝癸鈉特異性結(jié)合ATIII, 選擇性抑制Xa因子，不與

5、IIa因子、血小板和蛋白作用磺達肝癸鈉作用機理圖OASIS 520,078 UA/NSTEMI患者納入統(tǒng)計分析 20,066 (99.9%) 磺達肝癸鈉2.5 mg s.c. od up to 8 days隨機化依諾肝素1 mg/kg s.c. bid for 2-8 days1 mg/kg s.c. od if ClCr30mL/min1. Michelangelo OASIS 5 Steering Committee. Am Heart J 2005;150:1107.e1-.e102. OASIS 5 Investigators. N Engl J Med 1464-76 納入統(tǒng)計分析

6、20,066 (99.9%) 第9天失訪: 磺達肝癸鈉: n=7 依諾肝素: n=5阿司匹林、氯吡格雷、GP IIb/IIIa抑制劑 根據(jù)當?shù)貙嶋H情況制定導(dǎo)管/PCI計劃 9天出血率 磺達肝癸鈉VS依諾肝素磺達肝癸鈉可明顯減少出血率 OASIS-5 和OASIS 6 數(shù)據(jù)合并分析 普通肝素/依諾肝素vs磺達肝癸鈉30天主要顯效和出血事件比較Mehta SR. Circulation. 2008 ;118(20):2038-2046.終點普通肝素/依諾肝素 n=13 242 (%)磺達肝癸鈉n=13 270 (%)HR (95% CI)p死亡/心梗/中風8.07.20.91 (0.83-0.99

7、)0.030死亡4.33.80.89 (0.79-1.00)0.052心梗3.83.50.92 (0.81-1.04)0.196中風1.00.80.82 (0.64-1.07)0.143大出血4.43.00.67 (0.59-0.76)0.00001口服Xa因子抑制劑臨床研發(fā)情況利伐沙班（JNJ/Bayer） Phase II Phase III艾吡沙班（BMS） Phase III Phase IIYM150 （Astellas） Phase IIbDU176 b （Daiichi） Phase IIbLY 517 717 （Lilly） Phase IIb813893 （GSK） Phas

8、e I/IIPRT 054 021 （Portola） Phase II研發(fā)中的IIa因子抑制劑XimelagatranDabigatran口服制劑靜脈制劑XaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaIIFibrinFibrinogenAdapted from Weitz & Bates, J Thromb Haemost 2005Hirudin比伐盧定阿加曲班ACUITY試驗設(shè)計 Stone GW et al. NEJM, 2006,355:2203-2216安全性終點30天 Stone GW et al. NEJM, 2006,355:2203-22161年療效結(jié)果 Stone GW

9、 et al. JAMA, 2007,298:2497-25061年死亡率 Stone GW et al. JAMA, 2007,298:2497-2506REMOBILIZE試驗結(jié)果 Friedman RJ et al. 2007,Congress of the International Society on Thrombosis and Hemostasis;July7-13,2007,Geneva, Switzerland終點Dabigatran150mg（）Dabigatran220mg（）依諾肝素60mg（）近端DVT，遠端DVT，肺栓塞，全因死亡率（主要終點）33.731.125

10、.3 RE-NOVATE試驗主要結(jié)果終點Dabigatran150mg（）Dabigatran220mg（）依諾肝素40mg（）全部VTE，全因死亡8.66.06.7大出血1.32.01.6Friedman RJ et al. 2007,Congress of the International Society on Thrombosis and Hemostasis;July7-13,2007,Geneva, Switzerland Dabigatran試驗結(jié)果的聯(lián)合分析終點Dabigatran150mg（）Dabigatran220mg（）依諾肝素（）主要VTE及VTE相關(guān)死亡3.83.0

11、3.3大出血1.11.41.4Caprini JA et al. 2007,Congress of the International Society on Thrombosis and Hemostasis;July7-13,2007,Geneva, Switzerland Active-A trial 不適合于應(yīng)用華法林的高危房顫患者, 在阿斯匹林的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用氯吡格雷對復(fù)合終點事件的影響聯(lián)合終點包括腦卒中、心肌梗死、其他部位栓塞或各種血管性死亡Stuart J Connolly ACC2009Active-A trial33個國家、580個中心入選7554例ASP：75-100mg/d氯吡格雷:100mg/d平均隨訪：3.6年 國際，多中心，隨機對照研究結(jié)果分析聯(lián)合治療組腦卒中發(fā)生率減少了28% (2007年 Hart RG的Meta分析華法林與ASP比較，減