耐藥肺結(jié)核化學(xué)治療指南課件

1、耐藥肺結(jié)核化學(xué)治療指南 耐藥相關(guān)定義（體外證實(shí)）： 單耐藥：對(duì)一種抗結(jié)核藥物耐藥。 多耐藥：對(duì)一種以上的抗結(jié)核藥物耐藥（同時(shí)耐異煙肼和利福平除外）。 耐多藥：至少對(duì)異煙肼和利福平耐藥。 嚴(yán)重耐多藥：對(duì)任意一種氟喹諾酮類藥物及對(duì)三種二線抗結(jié)核藥物注射劑（卷曲霉素、卡那霉素和丁胺卡那霉素）中的至少一種耐藥 的耐多藥結(jié)核病。 Company Logo抗結(jié)核藥物分組第一組一線口服抗結(jié)核藥物：H、R、Z、E、Rft、Rfb第二組注射用抗結(jié)核藥物：SM、KM、AM、CM第三組氟喹諾酮類藥物：OFX、LFX、MFX第四組口服抑菌二線抗結(jié)核藥物：Eto、Pto、Cs、PAS、Pa、Trd特立齊酮、Thz氨硫脲

2、第五組療效不確切的抗結(jié)核藥物：fz（氯法齊明）、Amx/Clv、Clr、Lzd（利奈唑胺）、亞胺培南、大劑量異煙肼。Company Logo2+2+1VIVI,II,III方案療效尚不確切藥物有效藥物核心藥物五組藥物選用時(shí)的進(jìn)一步歸類Company Logo間歇療法與每日用藥 抗生素后效應(yīng)( post -ant ibio tic effect , PAE)和藥物作用后所產(chǎn)生的細(xì)菌延緩生長(zhǎng)期是抗結(jié)核藥物間歇使用的理論基礎(chǔ)。鑒于用于耐藥尤其是耐多藥結(jié)核病化療藥物的不良反應(yīng)往往要大于標(biāo)準(zhǔn)初、 復(fù)治化療藥物,為了將這類不良反應(yīng)盡可能減至最低, 以提高患者對(duì)藥物的接受性,并確保一個(gè)相對(duì)穩(wěn)態(tài)的殺菌內(nèi)環(huán)境,

3、 原則上不推薦在耐多藥結(jié)核病的化療過程中采用間歇療法,而建議每日用藥,注射用藥是個(gè)例外。當(dāng)患者痰菌陰轉(zhuǎn)或不能接受每日注射用藥時(shí), 可采用間歇用藥,但每次用藥量并不增加。Company Logo頓服與分次服用 絕大多數(shù)口服抗結(jié)核藥物為濃度依賴型藥物,應(yīng)采用頓服法,其注射制劑也往往是這樣,強(qiáng)調(diào)1 日量1 次注入,以求達(dá)到最佳的殺菌血藥濃度。但是,第 5 組藥物中的一部分屬于時(shí)間依賴型藥物, 例如阿莫西林克拉維酸鉀和克拉霉素等,則以1 日量分次使用為佳。逐步增量用藥 部分耐藥結(jié)核病對(duì)某些抗結(jié)核藥物有嚴(yán)重的消化道反應(yīng),例如丙硫異煙胺,可考慮從小劑量開始逐步加量使用, 以提高患者對(duì)藥物的可接受性。Com

4、pany LogoCompany LogoCompany Logo 耐藥結(jié)核病化療方案制定原則和藥物選擇Company Logo 1.化療方案的制定條件需要具備有質(zhì)量保證實(shí)驗(yàn)室提供的藥物敏感試驗(yàn)的結(jié)果和或地區(qū)耐藥檢測(cè)資料, 作為方案制定和藥物選擇的依據(jù)。掌握地區(qū)既往用藥情況和/或患者既往用藥歷史,了解既往各種藥物應(yīng)用總量及聯(lián)合用藥的情況,便于選擇用藥。需要充分估計(jì)地區(qū)不同情況耐藥病例的數(shù)量和二線藥物使用的種類,頻度,以便有把握地挑選用于耐藥結(jié)核病治療的藥物品種。對(duì)每一個(gè)體必須有一線抗結(jié)核藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果,其中異煙肼和利福平的藥敏試驗(yàn)結(jié)果是最基本的要求,有條件的地區(qū)或單位應(yīng)做二線藥物的敏感試驗(yàn),

5、以確定耐藥的種類。必需具備提供充足藥物的資金和渠道。Company Logo.2 .化療方案的設(shè)計(jì)原則方案中至少選擇 4 種以上有效的藥物組成方案。治療耐多藥結(jié)核病藥物品種應(yīng)可達(dá)到5 種或以上。應(yīng)以二線注射劑和氟喹諾酮類藥物各1 種為核心,配以2 3種口服二線藥和尚敏感的一線藥組成方案。未獲藥敏試驗(yàn)結(jié)果前應(yīng)根據(jù)患者的既往用藥史,選擇未曾應(yīng)用的或估計(jì)敏感藥組成方案, 待獲得藥敏試驗(yàn)結(jié)果后再以藥敏結(jié)果為依據(jù)調(diào)整方案。方案中需包括1 種敏感的注射劑,耐藥結(jié)核病至少連續(xù)應(yīng)用3 個(gè)月, 耐多藥結(jié)核病和廣泛耐藥結(jié)核病分別至少連續(xù)應(yīng)用6 和12 個(gè)月。在1 4組抗結(jié)核藥物不足以組成有效的耐藥結(jié)核病化療方案時(shí)

6、可考慮選擇第 5 組藥物, 組成有效方案。Company Logo 耐單藥和多耐藥結(jié)核病治療總療程 9 18個(gè)月(注射期3 個(gè)月,繼續(xù)期6 15 個(gè)月) ,耐多藥結(jié)核病和廣泛耐藥結(jié)核病需 24 個(gè)月或以上(注射期6 12個(gè)月, 繼續(xù)期18 24 個(gè)月)。耐藥結(jié)核病治療方案分2 個(gè)階段,第1 階段為注射期,第2 階段為非注射期。全程采用每日用藥法,為減少二線口服藥的胃腸道反應(yīng),提高患者的可接受性, 可采用1 d 量分次服用法;長(zhǎng)時(shí)間使用注射劑或在藥物毒性增加的情況下,可考慮采用每周3 次的間歇療法。實(shí)施全程督導(dǎo)下化學(xué)治療管理( DOT) 。Company Logo 具有雙向交叉耐藥的抗結(jié)核藥物

7、諸如卡那霉素和阿米卡星、乙硫異煙胺和丙硫異煙胺以及環(huán)絲氨酸和特立齊酮,當(dāng)其中任一藥物耐藥時(shí),不能再選用同組中的另一藥物。選擇的藥物需足量使用,胃腸道反應(yīng)較大的藥物可從低劑量開始采用遞增的方法在2 周內(nèi)達(dá)到足量。關(guān)于對(duì)氨基水楊酸異煙肼的選擇應(yīng)用問題該藥是對(duì)氨基水楊酸和異煙肼的化合物。有報(bào)道提示自20 世紀(jì)90 年代該藥在我國(guó)應(yīng)用至今, 不良反應(yīng)發(fā)生率較低,對(duì)低耐異煙肼者以及因異煙肼引發(fā)肝功能損害者具有療效。鑒于我國(guó)口服二線抗結(jié)核藥物的品種較少, 在組成耐藥結(jié)核病化療方案有困難時(shí),可考慮應(yīng)用該藥組成方案。Company Logo4 耐藥結(jié)核病的化療方式和實(shí)施步驟化療方式 耐多藥結(jié)核病的化療方式有標(biāo)

8、準(zhǔn)化治療, 經(jīng)驗(yàn)治療及個(gè)體化治療 3 種方式。這 3 種方式也適用于單耐藥和多耐藥結(jié)核病。標(biāo)準(zhǔn)化治療 依據(jù)國(guó)家或地區(qū)耐藥檢測(cè)的資料而設(shè)計(jì)的治療方案, 用于某一群體或同一類別的耐藥患者。經(jīng)驗(yàn)治療 是未獲得藥敏結(jié)果前采用的治療方法, 避免病情的加重和耐藥菌的傳播。依據(jù)當(dāng)?shù)鼐哂写硇缘哪退帣z測(cè)資料和既往用藥狀況而設(shè)計(jì)的方案,當(dāng)獲得藥敏試驗(yàn)結(jié)果后,及時(shí)對(duì)原方案進(jìn)行調(diào)整的治療方法。個(gè)體化治療 依據(jù)個(gè)體既往用藥歷史和藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果而設(shè)計(jì)的方案, 用于某個(gè)個(gè)體。標(biāo)準(zhǔn)化治療或經(jīng)驗(yàn)治療均可在獲得藥敏試驗(yàn)結(jié)果后必要時(shí)進(jìn)行方案的調(diào)整,分別被稱為標(biāo)準(zhǔn)化治療及隨后的個(gè)體化治療; 經(jīng)驗(yàn)治療及隨后的個(gè)體化治療。Compa

9、ny Logo有藥敏結(jié)果就診者對(duì)已有藥敏結(jié)果者,根據(jù)其藥敏結(jié)果初步確定耐藥種類。確定是否適合標(biāo)準(zhǔn)化方案或需要重新選擇敏感藥和未曾應(yīng)用的藥物, 設(shè)計(jì)治療方案予以治療即經(jīng)驗(yàn)治療。同時(shí)再次送檢痰結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)和藥物敏感試驗(yàn)。目的是驗(yàn)證以往藥敏結(jié)果和發(fā)現(xiàn)新的藥物耐藥。獲得藥敏試驗(yàn)結(jié)果后,根據(jù)其結(jié)果確定繼續(xù)采用原方案或調(diào)整個(gè)體化方案治療。當(dāng)藥敏試驗(yàn)結(jié)果與患者用藥史不相符合時(shí),應(yīng)與實(shí)驗(yàn)室溝通, 有必要重復(fù)藥敏試驗(yàn)。Company Logo耐藥結(jié)核病的化療方案Company Logo單耐藥和多耐藥結(jié)核病化療方案的確定藥物選擇原則盡量選擇對(duì)藥物敏感的藥物。耐異煙肼或耐利福平者,根據(jù)病情可選擇氟喹諾酮中的氧氟

10、沙星或左氧氟沙星。耐鏈霉素者可選用乙胺丁醇替代,也可選擇1種二線注射劑藥物。注射劑至少應(yīng)用 3 個(gè)月,耐 3 4 種藥物者需用6 個(gè)月。PZA 可全療程應(yīng)用。單耐利福平者療程一般為 12 月,單耐其他藥物者療程至少 9 個(gè)月, 耐 2 種藥物者療程為 12月,耐3 4 種藥物者療程至少18 月。對(duì)病變廣泛者宜同時(shí)選擇氟喹諾酮類藥物和注射劑,或適當(dāng)延長(zhǎng)療程。Company Logo單耐藥和多耐藥結(jié)核病推薦化學(xué)治療方案單耐異煙肼 推薦方案: 3RZSE + Ofx( Lfx ) / 6RZE + Ofx( Lfx )。方案注解: 以利福平、 吡嗪酰胺和鏈霉素為核心加用乙胺丁醇, 根據(jù)病史及病變嚴(yán)重

11、程度、 確定是否加用氟喹諾酮類藥物。至少注射 3 個(gè)月, 總療程不少于9 個(gè)月。單耐利福平 推薦方案: 3HZSE + Ofx( Lfx ) / 9EHZ + Ofx( Lfx )方案注解:以異煙肼、 吡嗪酰胺、 鏈霉素和乙胺丁醇為主,根據(jù)病史和病情可加用氟喹諾酮類。鏈霉素過敏者, 用阿米卡星至少注射 3 個(gè)月, 總療程12 個(gè)月。Company Logo 耐2 種藥物含異煙肼耐藥者 推薦方案: 3ROfx( Lfx) Am( Km) E + Z/ 9ROfx( Lfx) E + Z 。方案注解:以利福平、 氧氟沙星(左氧氟沙星)、阿米卡星(卡那霉素)為核心,乙胺丁醇敏感時(shí)加用乙胺丁醇,耐乙胺

12、丁醇者加用吡嗪酰胺。阿米卡星至少注射3 個(gè)月, 利福平、 氧氟沙星( 左氧氟沙星) ,乙胺丁醇或吡嗪酰胺全程使用?？偗煶?2 個(gè)月。Company Logo含利福平耐藥者 方案: 3HOfx ( Lfx )Am( Km) E + Z / 9HOfx( Lfx ) E + Z 。方案注解: 以異煙肼、 氧氟沙星( 或左氧氟沙星)、 阿米卡星(或卡那霉素) 為核心, 乙胺丁醇敏感時(shí)用乙胺丁醇加或不加吡嗪酰胺。耐乙胺丁醇者采用吡嗪酰胺、 阿米卡星(卡那霉素)至少注射3個(gè)月,異煙肼、 氧氟沙星(左氧氟沙星) 、 乙胺丁醇或吡嗪酰胺全程使用?？偗煶?2 個(gè)月。Company Logo耐多藥結(jié)核病化療方案

13、的確定 耐多藥結(jié)核病主要來源于復(fù)治失敗或復(fù)發(fā)的慢性病例?；煼桨傅闹贫ū仨氁詫?shí)驗(yàn)室提供的藥物敏感試驗(yàn)的結(jié)果為基礎(chǔ), 或地區(qū)耐藥監(jiān)測(cè)資料為依據(jù),同時(shí)必須了解患者既往的治療經(jīng)過和用藥狀況,才可準(zhǔn)確選擇二線藥, 在未獲得藥敏結(jié)果前均以患者的既往用藥史或地區(qū)耐藥資料作為選擇藥物和確定方案的依據(jù),獲得藥敏結(jié)果后進(jìn)行調(diào)整。Company Logo藥物選擇原則首選氟喹諾酮類藥物,以選擇左氧氟沙星和氧氟沙星為宜。其中選擇左氧氟沙星最符合成本效益的原則,建議莫西沙星用于治療廣泛耐藥結(jié)核病。選擇1 種二線注射劑,卡那霉素或阿米卡星,若其一耐藥再選用卷曲霉素。注射劑至少應(yīng)用6 個(gè)月。選擇2 3 種口服二線藥, 選擇

14、順序?yàn)閷?duì)氨基水楊酸,環(huán)絲氨酸,丙硫異煙胺。對(duì)仍敏感的一線抗結(jié)核藥可繼續(xù)選擇應(yīng)用,但不作為方案的核心藥物使用。若采用PZA 需全療程使用。當(dāng)所選擇的 1 4 組藥物不能組成方案時(shí),可選擇2 種第5 組藥應(yīng)用。推薦使用阿莫西林克拉維酸鉀,不伴有HIV/ A IDS 者可用克拉霉素。Company Logo關(guān)于第4 組藥物的選擇 ( 1)在尚未解決環(huán)絲氨酸供應(yīng)問題前,只能選擇2 種口服二線藥; 待可以提供該藥后可選用對(duì)氨基水楊酸+ 環(huán)絲氨酸,丙硫異煙胺+ 環(huán)絲氨酸或?qū)Π被畻钏? 丙硫異煙胺+ 環(huán)絲氨酸組成方案。( 2) 對(duì)注射劑和氟喹諾酮類藥尚敏感者, 一般選擇2 種第4 組藥物;而只對(duì)氟喹諾酮類

15、藥物敏感或只對(duì)注射劑敏感者需選擇3 種第4 組藥物。Company Logo 廣泛耐藥結(jié)核病化學(xué)方案和選擇藥物的原則目前對(duì)廣泛耐藥結(jié)核病尚缺乏有效的化學(xué)治療方案,也無新抗結(jié)核藥物上市和大規(guī)模隨機(jī)臨床試驗(yàn)結(jié)果的報(bào)道,因此, 藥物的選擇非常有限, 化療方案的制定只能遵照耐多藥結(jié)核病治療原則進(jìn)行。首選莫西沙星作為方案的主要用藥, 并需全療程使用。選擇1 種估計(jì)相對(duì)敏感的注射劑,注射時(shí)間可根據(jù)病情延長(zhǎng)至12 個(gè)月。Company Logo使用可能有效的 1 組及4 組藥物和 2 種第5 組藥物組成方案, 如果對(duì)低濃度異煙肼耐藥,也可采用大劑量異煙肼( 16 20 mg/ kg) ?？刹捎镁C合治療的方法

16、、 如病情合適可采用手術(shù)介入等療法輔助治療。治療療程應(yīng)大于24 個(gè)月。Company Logo耐藥結(jié)核病化學(xué)治療方案的調(diào)整指征患者對(duì)藥物的耐受性差。發(fā)生較為嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)。藥敏試驗(yàn)結(jié)果提示方案存在缺陷。藥物和方案的調(diào)整必須最終符合化療原則,必須經(jīng)過集體討論認(rèn)可。Company Logo依從性降低 臨床實(shí)踐證明相當(dāng)一部分耐多藥結(jié)核病難以承受長(zhǎng)達(dá) 6 個(gè)月的注射用藥,可根據(jù)患者具體情況, 將注射用藥的療程適當(dāng)縮短, 同時(shí)還可以采用間歇用藥的方法來提高患者的依從性。藥物過敏 停用過敏藥物。 禁止對(duì)鏈霉素、 利福類藥物行脫敏療法。 禁用同一類化學(xué)結(jié)構(gòu)具交叉過敏的藥物進(jìn)行替代,例如硫胺類與異煙肼/吡

17、嗪酰胺。Company Logo臟器功能損害 肝功能損害 采用主要經(jīng)腎臟排泄的藥物替代,例如注射用抗結(jié)核藥物和左氧氟沙星。 腎功能損害 避免使用注射用抗結(jié)核藥。 血小板減少或咯血 避免使用對(duì)氨基水楊酸及其復(fù)合制劑。Company Logo耐多藥結(jié)核病化學(xué)治療轉(zhuǎn)歸以實(shí)驗(yàn)室痰涂片和痰培養(yǎng)檢查作為耐多藥肺結(jié)核患者治療轉(zhuǎn)歸判定的主要手段。Company Logo治愈 符合下列條件之一者。 患者完成療程,在療程的后12 個(gè)月, 至少最后5 次連續(xù)痰培養(yǎng)陰性, 每次間隔至少30 d。 患者完成療程,在療程的后 12 個(gè)月, 僅有1次痰培養(yǎng)陽性, 其后最少連續(xù)3 次培養(yǎng)陰性, 其間隔至少30 d:且不伴有臨

18、床癥狀加重。完成治療 患者完成了療程,但由于缺乏細(xì)菌學(xué)檢查結(jié)果(即在治療的最后12 個(gè)月痰培養(yǎng)的次數(shù)少于5 次) ,未達(dá)到治愈的標(biāo)準(zhǔn)。死亡 在治療過程中患者由于各種原因?qū)е碌乃劳觥ompany Logo失敗 符合下列條件之一者。療程的后12 個(gè)月的最后 5 次痰培養(yǎng)中有2次或2 次以上陽性。治療最后的3 次培養(yǎng)中有任何1 次是陽性。臨床決定提前終止治療者(如因嚴(yán)重不良反應(yīng))。丟失 由于任何原因治療中斷連續(xù) 2 個(gè)月或以上。遷出 患者轉(zhuǎn)診到其他結(jié)防機(jī)構(gòu)。拒治 確診后拒絕服用抗結(jié)核病藥物的患者。Company Logo耐藥結(jié)核病化學(xué)治療藥品不良反應(yīng)的防治1.驚厥、外周神經(jīng)炎：增加維生素 B6 至

19、最大劑量( 200 mg/ d)。關(guān)節(jié)痛 1. 用非類固醇抗炎藥物治療。2. 在影響治療效果不大情況下, 降低可疑藥物的用量或停用可疑藥物。即使不給予任何干預(yù)措施, 關(guān)節(jié)痛癥狀會(huì)隨著時(shí)間逐漸緩解。應(yīng)用吡嗪酰胺的患者尿酸水平會(huì)增高, 此類患者采用別嘌呤醇治療并不能糾正尿酸的水平。出現(xiàn)肌肉骨骼疼痛，關(guān)節(jié)痛，頭痛 ，可用布洛芬，撲熱息痛，可待因（WHO）。Company Logo甲狀腺功能低下是對(duì)氨基水楊酸以及乙硫異煙胺導(dǎo)致的遲發(fā)性反應(yīng)。通過臨床評(píng)估和檢查血清促甲狀腺激素（TSH）的水平而診斷。同時(shí)使用這些藥物可造成高達(dá)10%的患者發(fā)生甲狀腺功能低下。由于癥狀可能不明顯，建議在 69個(gè)月時(shí)檢查血TS

20、H篩選甲狀腺功能低下，之后每6個(gè)月或出現(xiàn)癥狀時(shí)重復(fù)。甲狀腺素替代治療的劑量應(yīng)參考血TSH水平。對(duì)氨基水楊酸、乙硫異煙胺/丙硫異煙胺可引起甲狀腺腫大。（WHO指南，非國(guó)家指南）Company Logo耐藥結(jié)核病腎功能不全患者部分抗結(jié)核藥物劑量與用法的調(diào)整異煙肼利福平莫西沙星丙硫異煙胺對(duì)氨基水楊酸肌酸酐清除率 左氧氟沙星 氧氟沙星。考慮到這類藥物間的交叉耐藥性, 只要條件許可,仍推薦使用高一級(jí)的氟喹諾酮類藥物,以確保其發(fā)揮最佳效果并使耐本類藥物的幾率降至最低。Company Logo近期的國(guó)內(nèi)外研究結(jié)果提示高代氟喹諾酮類藥物對(duì)低代氟喹諾酮類藥物耐藥菌仍有一定的抗菌活性,因此在懷疑或藥敏試驗(yàn)證實(shí)低代

21、氟喹諾酮類藥物耐藥時(shí),仍可考慮使用高代氟喹諾酮類藥物,但此時(shí)不應(yīng)將其視為耐藥結(jié)核病化療中的核心藥物。需要注意的是, 丙硫異煙胺( 或乙硫異煙胺) 與異煙肼有部分的交叉耐藥性, 但有人將其與高劑量異煙肼聯(lián)合使用治療耐多藥結(jié)核病亦取得了良好的效果,且不良反應(yīng)較輕。丙硫異煙胺(或乙硫異煙胺)一旦耐藥則不易恢復(fù)敏感性,停藥后亦是如此。丙硫異煙胺( 或乙硫異煙胺) 宜從小劑量( 200 mg)開始使用, 3 5 d 后逐漸加大至足量。對(duì)氨基水楊酸可干擾利福平的吸收,與之聯(lián)用時(shí)2 者給藥時(shí)間宜相隔 6 8 h。與阿司匹林并用, 加重腸道刺激, 嚴(yán)重時(shí)可產(chǎn)生潰瘍。Company Logo 對(duì)氨基水楊酸的主要

22、應(yīng)用價(jià)值在于不僅自身能抑制結(jié)核分枝桿菌, 還可以預(yù)防耐異煙肼菌群的產(chǎn)生, 是異煙肼的有效聯(lián)用藥物。對(duì)氨基水楊酸異煙肼是一種復(fù)合制劑, 化學(xué)名為4 -吡啶甲酰肼 -4 -氨基水楊酸鹽,是由異煙肼和對(duì)氨基水楊酸組成的分子化合物, 對(duì)部分耐異煙肼或耐對(duì)氨基水楊酸菌株仍敏感。對(duì)氨基水楊酸異煙肼多用于難以組成有效方案時(shí)。Company LogoThank You !大劑量INH治療MDR-TB的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)異煙肼可能會(huì)起作用，尤其是在大劑量的情況下，900mg/d 調(diào)整潛在的混雜因素后，服用大劑量異煙肼的病人痰轉(zhuǎn)陰的速度要比沒有服用大劑量異煙肼的病人快2.38倍。 6個(gè)月時(shí)痰轉(zhuǎn)陰的可能性高出2.37倍C

23、ompany Logo所有細(xì)菌都通過rpoB片段內(nèi)的突變產(chǎn)生利福平耐藥性，rpoB是對(duì)結(jié)核分枝桿菌依賴于DNA的RNA聚合酶的b-亞單位進(jìn)行編碼的基因。rpoB的突變通常會(huì)導(dǎo)致對(duì)所有利福霉素類藥物的高水平耐藥（MIC32ug/ml）和交叉耐藥。密碼子511、516、518和522的突變會(huì)導(dǎo)致對(duì)利福平的低水平耐藥含有在rpoB 531或526密碼子出現(xiàn)特異性突變的質(zhì)體的重組結(jié)核分枝桿菌菌株對(duì)所有利福霉素藥物都具有高度的耐藥性含有在516密碼子出現(xiàn)突變的質(zhì)體的菌株顯示出對(duì)利福平和利福噴丁的高度耐藥性，但對(duì)利福布丁敏感。Company Logo在耐RFP菌株中有15-20%（30%）對(duì)RFB敏感，但

24、在實(shí)踐中存在著差異。當(dāng)前在實(shí)踐中無法考察RFB的敏感性WHO主張R與其它利福類藥物不用于MDR-TB治療。RFB用于治療非結(jié)核分枝桿菌病Company LogoSm對(duì)TB的高耐藥率，即使敏感，在MDR-TB治療盡量避免使用在所有病例中耐H（19.0%）耐S（28.9%）高于其他藥在多耐藥病例中，耐2種藥物的比例以耐S、H最多，為61%在MDR-TB中Sm的耐藥率73%在MDR-TB的新病例中Sm的耐藥率78%在MDR-TB復(fù)治病例中Sm的耐藥率69%全國(guó)耐藥基線調(diào)查MDR-TB病例中耐Km 14%Company Logo氧氟沙星由于成本低廉被普遍使用，但莫西沙星和左氧氟沙星更為有效暫時(shí)先選擇左

25、氧氟沙星，直到有更多數(shù)據(jù)能確認(rèn)莫西沙星的長(zhǎng)期安全性為止建議采用新的氟喹諾酮類藥物治療廣泛耐藥結(jié)核病 不良反應(yīng): 神經(jīng)系統(tǒng),過敏和光敏,肝腎損害,骨關(guān)節(jié)損害（肌肉或肌腱的疼痛。腫脹或撕裂樣疼痛，關(guān)節(jié)痛）注意：避免日光，禁止非甾體消炎藥同用，兒童、有精神病、癲癇禁用Q-T間期延長(zhǎng)禁用Company Logo莫西沙星對(duì)對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期的結(jié)核分枝桿菌的抗菌活性優(yōu)于左氧氟沙星，對(duì)靜止期的抗菌活性略低于左氧在小鼠的模型中與INH的活性相當(dāng)2004年報(bào)道在小鼠體內(nèi)INH+PZA+MTX的殺菌活性高于INH+PZA+RFP更有效，4個(gè)月即可治愈，無復(fù)發(fā)報(bào)道將MTX加入標(biāo)準(zhǔn)化療方案，在前兩周代替SM,治愈率高，復(fù)發(fā)率

26、低正在進(jìn)行全球多中心的臨床試驗(yàn)，縮短療程到4個(gè)月Company Logo口服抑菌藥首先Pto，成本低且療效確切不考慮成本、首選PAS如果需要加2種藥物，Cs，Pto或PAS對(duì)低濃度H耐藥，對(duì)高濃度H敏感的菌株通常對(duì)Eto，Pto耐藥（inhA基因）對(duì)低濃度和高濃度H都耐藥的菌株，通常對(duì)H完全耐藥，但可能對(duì)Eto敏感H低耐時(shí)不能用Eto，Pto替代對(duì)異煙肼低度耐藥菌往往對(duì)丙硫異煙胺（或乙硫異煙胺）也耐藥，而對(duì)異煙肼高度耐藥菌卻對(duì)丙硫異煙胺（或乙硫異煙胺）敏感，當(dāng)高劑量異煙肼殺死低度耐藥菌后，高度耐藥菌也被丙硫異煙胺（或乙硫異煙胺）所殺滅。 Company Logo核心藥物的定義核心藥物殺菌作用對(duì)

27、TB菌敏感或宿主 從未使 用過具有非完全性雙向交叉耐藥的同組殺菌藥物中的一種出現(xiàn)耐藥、另一種表現(xiàn)為部分敏感（低濃度耐藥、高濃度敏感）時(shí)，不能被視為核心藥物。例如利福平耐藥時(shí)使用利福噴汀或利福布汀，卡那霉素或丁胺卡那霉素耐藥時(shí)使用卷曲霉素(Cm)。僅具單向交叉耐藥的鏈霉素與卡那霉素/丁胺卡那霉素、鏈霉素與卷曲霉素，即便是前者耐藥，只要后者是完全敏感仍可以被視為核心藥物。Company LogoONETWOTHREE有效藥物有效藥物的定義抑菌作用藥物對(duì)TB菌敏感，或低濃度耐藥高濃度敏感從未使用或累計(jì)使用時(shí)間不超過6個(gè)月具有殺菌作用的抗結(jié)核藥物，敏感試驗(yàn)結(jié)果提示對(duì)TB菌只是部分敏感。Company

28、Logo療效尚不確切藥物的選用原則當(dāng)有效藥物的數(shù)量仍顯不足時(shí)，療效不確切藥物可增加至2個(gè)以上。療效不確切藥物使用的前題有二點(diǎn)：一是核心藥物和有效藥物缺乏，不足以組成有效的化療方案；二是患者從未使用過。WHO指南如果需要使用第5組藥物，考慮到對(duì)其療效了解有限，建議至少使用該組中的2種藥物。Company Logo 耐多藥治療全程應(yīng)直接面視督導(dǎo)下服（DOT），每次服藥后均在治療卡上標(biāo)記； 注射劑（氨基糖苷類或卷曲霉素）至少使用6個(gè)月，且培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)后使用至少4個(gè)月。 治療療程應(yīng)為培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)后至少18個(gè)月。具有廣泛肺部病變的“慢性患者”推薦的治療時(shí)間延長(zhǎng)培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)后至24個(gè)月。Company Logo痰菌陰

29、轉(zhuǎn)定義為：連續(xù)2次痰涂片和培養(yǎng)陰性，間隔至少30天。兩種細(xì)菌學(xué)方法（涂片和培養(yǎng)）用于對(duì)患者全療程監(jiān)測(cè)。首次得到涂片和培養(yǎng)陰性結(jié)果的標(biāo)本收集時(shí)間作為痰菌陰轉(zhuǎn)的時(shí)間（該日期用于確定初期治療的療程）。結(jié)核病治療：國(guó)家規(guī)劃指南（1）推薦按照結(jié)核病診斷分類制定治療方案，診斷分類如下： 類：新發(fā)涂陽患者；伴廣泛實(shí)質(zhì)病變的新發(fā)涂陰肺結(jié)核（PTB）；并發(fā)嚴(yán)重HIV感染或肺外結(jié)核的嚴(yán)重類型；類：既往已經(jīng)治療的涂陽肺結(jié)核：復(fù)發(fā)；中斷后治療；治療失敗；類：新發(fā)涂陰肺結(jié)核（類以外的）和非嚴(yán)重類型的肺外結(jié)核；類：慢性患者（督導(dǎo)復(fù)治后仍舊涂陽）及耐多藥結(jié)核病。Company Logo治療過程中應(yīng)該密切監(jiān)測(cè)痰涂片和培養(yǎng)。W

30、HO指南建議陰轉(zhuǎn)（陰轉(zhuǎn)定義為：連續(xù)兩次間隔30天以上的痰涂片和培養(yǎng)陰性）前每月檢查痰涂片和培 養(yǎng)。陰轉(zhuǎn)后細(xì)菌學(xué)監(jiān)測(cè)的最小間隔是每月一次痰涂片和每季度一次痰培養(yǎng)如果規(guī)劃有足夠的能力，應(yīng)選擇更頻繁的痰培養(yǎng)檢查次數(shù)，在痰菌陰轉(zhuǎn)后每12月一次。Company Logo藥敏結(jié)果的判讀及對(duì)臨床指導(dǎo)用藥的意義Company Logo藥敏試驗(yàn)準(zhǔn)確度（在最佳條件下操作）因藥物而不同：一線抗結(jié)核藥物中，利福平和異煙肼的準(zhǔn)確度最高，而鏈霉素、乙胺丁醇和吡嗪酰胺的可靠性和重復(fù)性相對(duì)較低。二線抗結(jié)核藥物的藥敏試驗(yàn)更為復(fù)雜：在不同的實(shí)驗(yàn)室條件下進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)氨基糖苷類、多肽類和氟喹諾酮類藥物顯示了較好的可靠性和可重復(fù)性，

31、而其它二線藥物藥敏試驗(yàn)的可重復(fù)性和可靠性的數(shù)據(jù)十分有限，還無法確定甚至還沒有相應(yīng)的檢測(cè)方法。Company Logo 并不建議對(duì)于第4組藥物（乙硫異煙胺、丙硫異煙胺、環(huán)絲氨酸、特立齊酮、PAS）和第5組藥物（氯法齊明、利奈唑胺、阿莫西林-克拉維酸、氨硫脲、克拉霉素、亞胺培南）常規(guī)開展藥敏試驗(yàn)， 因?yàn)椴荒鼙ＷC試驗(yàn)的可靠性和重復(fù)性。應(yīng)根據(jù)具有高度重復(fù)性和可靠性（來自質(zhì)量可靠實(shí)驗(yàn)室）的藥敏試驗(yàn)結(jié)果指導(dǎo)治療。某些一線抗結(jié)核藥物和大多數(shù)二線抗結(jié)核藥物 DST的可靠性及臨床價(jià)值仍未確定。藥敏試 驗(yàn)不能100預(yù)測(cè)藥物有效或無效。如乙胺丁醇、鏈霉素和 第4、5組藥物的藥敏試驗(yàn)不具有高度的重復(fù)性和可靠性，本指南

32、特別提醒不要根據(jù)這些藥物的藥敏試驗(yàn)結(jié)果制定個(gè)體化治療方案。Company Logo提醒根據(jù)乙胺丁醇、吡嗪酰胺和第4、5組中的藥物DST結(jié)果設(shè)計(jì)個(gè)體化治療方案時(shí)要慎重。這些藥物DST的可靠性和重復(fù)性尚有爭(zhēng)議。設(shè)計(jì)個(gè)體化治療方案時(shí)應(yīng)根據(jù)既往治療史以及異煙肼、利福平、二線注射劑和氟喹諾酮類藥物的DST。鑒于大多數(shù)DST需要數(shù)個(gè)月時(shí)間才得到結(jié)果，建議獲得DST結(jié)果前根據(jù)患者的治療史、接觸史制定經(jīng)驗(yàn)性治療方案。等待DST結(jié)果期間對(duì)患者采用經(jīng)驗(yàn)性方案治療，可避免病情加重以及疾病的傳播。Company Logo但也有例外，如果實(shí)驗(yàn)室采用快速耐藥檢測(cè)方法，12周就能得到DST結(jié)果，即可等DST結(jié)果得到后再進(jìn)行

33、治療。此外，慢性病例既往多采用二線抗結(jié)核藥物治療很長(zhǎng)時(shí)間，只要患者臨床穩(wěn)定、有適當(dāng)?shù)母腥究刂拼胧?，即使等待?shù)月的藥敏試驗(yàn)結(jié)果也可能是明智的。 Company Logo盡可能從患者原治療人員那里獲得患者客觀的治療信息，對(duì)患者回憶加以補(bǔ)充。詳細(xì)的臨床治療史能有助于發(fā)現(xiàn)可能無效的藥物。雖然某些藥物使用不足1個(gè)月即可產(chǎn)生耐藥，但一般情況下，患者使用某個(gè)藥物超過1個(gè)月，痰涂片或培養(yǎng)持續(xù)陽性，即使DST提示敏感，但該藥物也應(yīng)視為“可能耐藥”。在判斷某一藥物是否有效時(shí)，DST結(jié)果需要與其它來源數(shù)據(jù)結(jié)果相互補(bǔ)充。例如，既往治療史提示某種抗結(jié)核藥物可能無效，即使DST結(jié)果提示其敏感，但這種藥物不能作為4種核心藥

34、物之一。又如，DST顯示某種藥物耐藥，但患者既往未使用過該藥物，當(dāng)?shù)卦撍幬锬退幪貏e少見，這可能是實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)錯(cuò)誤或者一些二線藥物的藥敏試驗(yàn)特異性不強(qiáng)造成的。另一個(gè)局限是由于DST結(jié)果回報(bào)的時(shí)間問題，患者在得到DST結(jié)果前可能已經(jīng)接受了數(shù)月的標(biāo)準(zhǔn)化或經(jīng)驗(yàn)性治療。要考慮這期間產(chǎn)生進(jìn)一步的獲得性耐藥可能。收集了藥敏試驗(yàn)的痰標(biāo)本后，如果某種藥物產(chǎn)生獲得性耐藥的可能性大，該藥物不能作為4種核心藥物之一，但可以作為輔助藥物。Company Logo 個(gè)體化治療方案設(shè)計(jì)舉例例 1. 一名I類和II類治療失敗的患者。DST結(jié)果顯示對(duì)H-R-S 耐藥，但對(duì)包括E-Km-Cm-Ofx在內(nèi)的其它所有藥物敏感，對(duì)Z的耐

35、藥情況不清。DST后患者已經(jīng)進(jìn)行了3個(gè)月的HRE 治療。應(yīng)推薦何種個(gè)體化治療方案？Company Logo答案：由于該患者已經(jīng)進(jìn)行了2個(gè)療程含E和Z的治療，且相當(dāng)于單用E進(jìn)行單藥治療至少3個(gè)月，因此不論DST結(jié)果如何，應(yīng)用這些藥物時(shí)都應(yīng)慎重。治療方案中可以包括這些藥物，但不能作為4種核心藥物。注射劑的選擇取決于該地區(qū)的耐藥情況，但由于該患者從未用過Km，Km價(jià)格低，DST又提示敏感，故在此患者中該藥物可以作為首選： Km(Cm)-Ofx-Eto(Pto)-Cs (許多臨床醫(yī)生常在方案中使用Z；另外一些醫(yī)生則用PAS替代Eto或Pto)。Company Logo例 2. DST結(jié)果顯示對(duì)H-R-

36、Z-E-S-Km耐藥，但對(duì)Cm-Ofx敏感。DST后該患者未接受過任何抗結(jié)核藥物治療。應(yīng)推薦何種個(gè)體化治療方案？答案：有兩種方案可供選擇 1、Cm-Ofx-Pto（Eto）-Cs 方案1需要較少藥物品種，且可以避免聯(lián)合應(yīng)用PAS和Eto（Pto）時(shí)產(chǎn)生的不良反 應(yīng)，因此對(duì)提高患者的依從性有利。然而，如果DST有一個(gè)或多個(gè)藥物的結(jié)果發(fā)生 錯(cuò)誤（二線抗結(jié)核藥物DST結(jié)果的可靠性甚至Cm和Ofx為中等）時(shí)，該方案可能出現(xiàn)僅有2或3種藥物有效。二線抗結(jié)核藥物的耐藥率及該國(guó)家二線抗結(jié)核藥物的可及性有助于方案的選擇。Company Logo2、Cm-Ofx-Pto-Cs-PAS 方案2考慮到二線抗結(jié)核藥物

37、DST結(jié)果的不確定性。該方案中使用了其它新的藥 物，以防DST結(jié)果不能反映檢測(cè)藥物的有效性。盡管同時(shí)應(yīng)用Pto和PAS很困難，但是很多患者尤其是耐受力強(qiáng)的患者常?？梢越邮堋Ｈ舴尾繌V泛病變，或者根據(jù) 病史不能確定任何藥物的敏感性，可以考慮使用含第5組藥物的方案。Company Logo一位患者接受I類治療方案HRZE治療，在治療3個(gè)月時(shí)涂片陽性而送培養(yǎng)物做藥敏試驗(yàn)。強(qiáng)化期增加1個(gè)月，在此期間痰涂片陰性，患者在繼續(xù)期以HR治療。治療4個(gè)月后得到藥敏試驗(yàn)結(jié)果，結(jié)果顯示對(duì)HE耐藥，對(duì)S敏感，對(duì)Z的耐藥情況不清?；颊咴谥委?個(gè)月時(shí)涂片陽性。對(duì)這一患者應(yīng)用何種治療方案？ 答案： 這一患者至少有1個(gè)月實(shí)際上

38、相當(dāng)于單用R治療，如果對(duì)Z耐藥，那么，他（或她）可能單用R治療了4個(gè)月。在這種情況下，假如患者現(xiàn)在可能已對(duì)R產(chǎn)生了耐藥，就需要根據(jù)MDR-TB治療設(shè)計(jì)原則來設(shè)計(jì)方案Company Logo 如果證實(shí)吡嗪酰胺有效，應(yīng)盡量全程使用。許多耐藥結(jié)核病患者伴 有肺部慢性炎癥，理論上說可產(chǎn)生利于吡嗪酰胺發(fā)揮作用的酸性環(huán)境。換言之，如果患者治療效果良好，且能繼續(xù)使用至少3種有效 或基本有效的藥物，吡嗪酰胺與注射劑可同時(shí)停用。Company Logo皮質(zhì)類固醇已證明在耐藥結(jié)核病嚴(yán)重呼吸困難、中樞神經(jīng)系統(tǒng)以及心包受累的情況下使用皮質(zhì)類固醇作為輔助治療不會(huì)增加死亡率，且對(duì)患者是有益的。強(qiáng)的松最常用，開始劑量大約1mgkg，長(zhǎng)期使用可逐漸減少劑量到10mg/周。皮質(zhì)類固醇也可減輕急性發(fā)作的阻塞性肺病的癥狀。這種情況下，強(qiáng)的松可使用12周，開始劑量大約1mg/kg，逐漸減少到510mg/天。皮質(zhì)類固醇注射劑常用于出現(xiàn)緊急反應(yīng)時(shí)。Company LogoWHO 確診或基本確診XDR-TB患者的處理指南1. 使用可能有效的第1組藥物；2. 使用敏感的注射劑，考慮延長(zhǎng)用藥時(shí)間（12個(gè)月，可能的話可全程使用）。如果對(duì)所有的注射劑耐藥，建議使用患者以前從未使用過的注射劑3. 使用新一代的氟喹諾酮類藥物，如莫西沙星；4. 使用所有以前方案中沒有廣泛使用的第4組藥物，或可能有效的藥物；5