億帆醫(yī)藥專題研究報(bào)告：創(chuàng)新藥業(yè)務(wù)縱橫四海-制劑業(yè)務(wù)保駕護(hù)航

1、億帆醫(yī)藥專題研究報(bào)告：創(chuàng)新藥業(yè)務(wù)縱橫四海_制劑業(yè)務(wù)保駕護(hù)航1. 傳統(tǒng)板塊穩(wěn)定發(fā)展，創(chuàng)新藥即將進(jìn)入收獲期1.1. 三大板塊齊發(fā)展創(chuàng)新藥可期 億帆醫(yī)藥主業(yè)務(wù)分為三大板塊，分別是原料藥及高分子材料、制劑和創(chuàng)新藥。原料藥主要產(chǎn)品是泛酸鈣（維生素B5）與泛醇（維生素原B5），高分子材料是PBS、PVB產(chǎn)品；制劑包括以復(fù)方黃黛片、小兒金翹顆粒、除濕止癢軟膏、縮宮素鼻噴霧劑、皮敏消膠囊等為核心的制劑；創(chuàng)新藥進(jìn)展最快的是Ryzneuta（F-627）和F-652。公司發(fā)展至今，已形成以原料藥、制劑傳統(tǒng)業(yè)務(wù)為穩(wěn)健增長(zhǎng)點(diǎn)，以創(chuàng)新藥業(yè)務(wù)為新增長(zhǎng)點(diǎn)的多業(yè)務(wù)模式。1.2. 持續(xù)并購整合打造豐富產(chǎn)品管線公司上市后從201

2、4年開始，陸續(xù)收購了多家制藥公司，豐富公司藥品種類，其中通過收購四川科美獲得核心產(chǎn)品縮宮素鼻噴霧劑，收購天康藥業(yè)獲得復(fù)方黃黛片。2016年通過收購創(chuàng)新藥公司健能隆，獲得雙分子技術(shù)平臺(tái)（Di-KineTM）和免疫抗體技術(shù)平臺(tái)（ITabTM）以及基于平臺(tái)的在研創(chuàng)新藥，包括F627，F(xiàn)652等。2017年通過收購NovoTek Pharmaceuticals Limited為后續(xù)公司繼續(xù)引進(jìn)產(chǎn)品打開通道，進(jìn)一步豐富公司產(chǎn)品結(jié)構(gòu)，打開國(guó)際化渠道。2018年收購SciGen獲得亞太地區(qū)的銷售渠道。2019年收購PTV和Dongren Singapore獲得胰島素生產(chǎn)能力。1.3. 公司經(jīng)營(yíng)狀況和業(yè)務(wù)結(jié)構(gòu)

3、穩(wěn)定公司多年來經(jīng)營(yíng)穩(wěn)定，2021年一季度受泛酸鈣價(jià)格下降導(dǎo)致收入、凈利潤(rùn)下降。2016至2020年，公司收入穩(wěn)健增長(zhǎng)，年復(fù)合增長(zhǎng)率達(dá)11.41%，歸母凈利潤(rùn)年復(fù)合增長(zhǎng)率達(dá)8.25%。2020年公司營(yíng)業(yè)收入54.00億，歸母凈利潤(rùn)9.68億。2021年一季度收入和凈利潤(rùn)同比下滑，我們認(rèn)為主要是由于泛酸鈣產(chǎn)品價(jià)格下降影響導(dǎo)致。2. 雙分子技術(shù)平臺(tái)和免疫抗體技術(shù)平臺(tái)奠定創(chuàng)新藥研發(fā)基石2.1. 雙分子技術(shù)平臺(tái)助力長(zhǎng)期研發(fā)管線雙分子技術(shù)平臺(tái)Di-KineTM是基于單克隆抗體技術(shù)而建立的。雙分子技術(shù)平臺(tái)使用單抗的恒定區(qū)結(jié)構(gòu)（Fc段），配體分子和Fc片段連接，形成融合蛋白，每個(gè)融合蛋白攜帶兩個(gè)配體。雙分子融

4、合蛋白具有長(zhǎng)效性和強(qiáng)效性兩個(gè)特點(diǎn)。長(zhǎng)效性是由于分子內(nèi)含有恒定區(qū)結(jié)構(gòu)，穩(wěn)定性高，降解速度慢，延長(zhǎng)了融合蛋白在體內(nèi)作用的時(shí)間；潛在的強(qiáng)效性是由于在生物體內(nèi)，配體和細(xì)胞膜上受體結(jié)合時(shí)，雙分子配體聚合是其中重要的一個(gè)步驟，因此從理論上說，雙分子配體融合蛋白天然聚合，更大概率激活下游信號(hào)通路。目前公司基于雙分子平臺(tái)技術(shù)開發(fā)的藥物中，進(jìn)入臨床階段/上市申報(bào)階段有三款，分別是Ryzneuta（F-627）、F-652與F-899。F-899是長(zhǎng)效重組人生長(zhǎng)激素的Fc融合蛋白，于2021年3月12日收到國(guó)家藥品監(jiān)督管理局核準(zhǔn)簽發(fā)的藥物臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)通知書，同意開展兒童生長(zhǎng)激素缺乏癥和成人生長(zhǎng)激素缺乏相關(guān)疾病的臨

5、床試驗(yàn)。2.2. 免疫抗體技術(shù)平臺(tái)已有多款藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)iTab（Immuno-therapeutic antibody，免疫治療抗體）是雙特異性抗體藥物。抗體通過激活T細(xì)胞并將之定位到腫瘤表面抗原部分，進(jìn)而殺死腫瘤細(xì)胞。iTab藥物具有多項(xiàng)優(yōu)點(diǎn)：1）與正常組織相比，iTab藥物可以顯著提高T細(xì)胞對(duì)腫瘤組織的靶向定位與富集；2）靶細(xì)胞依賴的T細(xì)胞活化進(jìn)一步降低了非特異性T細(xì)胞活化引起的毒副作用；3）藥物穩(wěn)定性更強(qiáng)，半衰期更長(zhǎng)，使得大規(guī)?？贵w的生產(chǎn)更為容易、可控。目前公司兩款iTab平臺(tái)藥物I期臨床試驗(yàn)病人入組進(jìn)行中，其中A-337臨床I期在澳洲共入組9例病人，A-319臨床I期在中國(guó)共入組6

6、例病人。通過前期初步臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的分析，靶點(diǎn)刺激效果，T細(xì)胞和B細(xì)胞的反應(yīng)率都達(dá)到預(yù)期，同時(shí)也存在藥代動(dòng)力學(xué)上可以進(jìn)一步優(yōu)化的可能，目前公司正在考慮能否進(jìn)行優(yōu)化的相應(yīng)策略來決定下一步的具體研發(fā)方案。3. Ryzneuta（F-627）計(jì)劃中美歐三地申報(bào)，預(yù)計(jì)3年內(nèi)相繼上市Ryzneuta（F-627）是重組人粒細(xì)胞集落刺激因子-Fc融合蛋白（rhG-CSF-Fc，recombinant human Granulocyte Colony-Stimulating Factor-Fc fusion protein）。重組人粒細(xì)胞集落刺激因子（rhG-CSF）是一種人工合成的細(xì)胞因子，可以促進(jìn)中性粒細(xì)

7、胞產(chǎn)生、釋放或存活?；煂?dǎo)致的骨髓抑制常常引起中性粒細(xì)胞減少，因此臨床上通常給予 rhG-CSF進(jìn)行干預(yù)以減少由于免疫力下降而導(dǎo)致的感染，提高患者對(duì)化療的依從性，避免降低化療藥物或延遲治療從而導(dǎo)致臨床療效降低。rhG-CSF包括短效rhG-CSF和長(zhǎng)效rhG-CSF。 長(zhǎng)效短效rhG-CSF的差別在于穩(wěn)定性，通常長(zhǎng)效rhG-CSF通過連接PEG提高穩(wěn)定性。rhG-CSF通常被稱為短效化制劑，PEG-rhG-CSF被稱為長(zhǎng)效化制劑。由于短效rhG-CSF穩(wěn)定性差，在每個(gè)化療周期內(nèi)需要每日給藥1次，而長(zhǎng)效rhG-CS在一個(gè)化療周期中只需給藥1次，大幅增加患者依從性。3.1. 美國(guó)市場(chǎng)進(jìn)度：申報(bào)已獲

8、FDA受理，有望明年上市銷售3.1.1. 美國(guó)市場(chǎng)空間約50億，長(zhǎng)效化制劑占據(jù)主導(dǎo)地位重組人粒細(xì)胞集落刺激因子的原研廠家是安進(jìn)，安進(jìn)于1991年推出首款短效重組人粒細(xì)胞集落刺激因子rhG-CSF （Neupogen） ；于2002年推出首款長(zhǎng)效PEG-rhG-CSF（Neulasta）。經(jīng)修飾過的Neulasta能穩(wěn)定存在的時(shí)間更長(zhǎng)，半衰期相較Neupogen提高十余倍（半衰期Neulasta VS Neupogen：80小時(shí)VS 5.8小時(shí)）。美國(guó)長(zhǎng)效化制劑占據(jù)絕大部分市場(chǎng)份額。據(jù)IMS統(tǒng)計(jì)，2019年美國(guó)短效化和長(zhǎng)效化制劑合計(jì)市場(chǎng)規(guī)模為45億美元，其中長(zhǎng)效化制劑占比88%。長(zhǎng)效化制劑原研藥

9、Neulasta 2019年占比約73%；生物類似藥Fulphila和Udenyca占比15.56%。類似藥采取以價(jià)換量的策略，其售價(jià)為原研藥Neulasta的70%左右，例如Neulasta定價(jià)約6500美元/支，而類似藥Fulphila定價(jià)約4400美元/支。2018年7 月第一款生物類似藥Fulphila獲批上市，2019年1月第二款生物類似藥Udenyca獲批上市。2019年生物類似藥已對(duì)原研Neulasta的銷售造成一定沖擊。目前，共上市5款長(zhǎng)效化制劑，分別是Neulasta、Fulphila、Udenyca、Ziextenzo和Nyvepria。3.1.2. 多舉措推進(jìn)Ryzneu

10、ta（F-627）上市，未來空間可期兩個(gè)成功的大三期臨床試驗(yàn)。億一生物（原名：健能?。┽槍?duì)Ryzneuta（F-627）開展的兩個(gè)國(guó)際III期臨床試驗(yàn)均圓滿完成?！?4 試驗(yàn)”于2018年1月完成，并達(dá)到預(yù)設(shè)主要療效終點(diǎn)，受試者耐受情況良好，安全性達(dá)到預(yù)期?！?5 試驗(yàn)”于2020年6月完成，并且達(dá)到預(yù)設(shè)主要療效終點(diǎn)和次要療效終點(diǎn)，藥物療效與對(duì)照藥品相當(dāng)；2020年7月，完成了“05試驗(yàn)”有關(guān)免疫原性的中和抗體檢測(cè)，結(jié)果合格。自此，Ryzneuta（F-627）國(guó)內(nèi)外開展的I至III期臨床試驗(yàn)，均圓滿達(dá)到臨床試驗(yàn)預(yù)設(shè)目標(biāo)。公司于2021年3月30日向FDA提交BLA，于2021年5月27日收到

11、FDA的上市申請(qǐng)受理函，在2017 年 10 月，公司Ryzneuta（F-627）的“05 試驗(yàn)”方案與FDA達(dá)成具有約束力的協(xié)議（SPA）， 表明 FDA 認(rèn)可 Ryzneuta（F-627） 的 05 臨床試驗(yàn)方案和臨床結(jié)果統(tǒng)計(jì)分析方法，這將利于Ryzneuta（F-627）獲得FDA批準(zhǔn)，目前Ryzneuta（F-627）已正式進(jìn)入技術(shù)審核階段，預(yù)計(jì)2022年3月30日完成審批。FDA審批有兩個(gè)重點(diǎn)，一是對(duì)臨床數(shù)據(jù)的檢查和評(píng)估，二是對(duì)原液生產(chǎn)工廠的cGMP檢查。公司已完成原液工廠的建設(shè)并已開展多次FDA模擬核查，確保工廠順利通過FDA核查。Ryzneuta（F-627）上市以后所有原液

12、將由北京工廠提供。公司北京工廠在2020年疫情前完成了十一次GMP的FDA模擬核查，已做好隨時(shí)迎接FDA核查的準(zhǔn)備。如果FDA今年恢復(fù)境外核查，預(yù)計(jì)2021年年底FDA會(huì)對(duì)北京原液工廠進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)核查。參考首家通過FDA cGMP審批的中國(guó)公司進(jìn)度，現(xiàn)場(chǎng)核查后三個(gè)月內(nèi)可以完成整改。目前生物制劑企業(yè)國(guó)內(nèi)僅有藥明生物通過FDA的cGMP認(rèn)證。藥明生物TMB-355 (ibalizumab)生產(chǎn)地藥明生物無錫cGMP生產(chǎn)基地的批準(zhǔn)前檢查（Pre-License Inspection, PLI）認(rèn)證過程：2017年7月，5位FDA審查員對(duì)藥明生物無錫市生物藥原液及無菌制劑廠開展了為期13天的徹底檢查；20

13、17年8月3日藥明生物宣布已順利通過FDA檢查，并且在3個(gè)月內(nèi)完成后續(xù)改進(jìn)工作；2018年3月，TMB-355順利獲批上市。參考藥明生物的進(jìn)度，北京工廠若在年底接受核查，則不會(huì)影響FDA設(shè)定的2022年3月30日審批完成日期。若原液工廠的cGMP認(rèn)證順利完成，將利于Ryzneuta（F-627）獲得FDA批準(zhǔn)，順利上市。積極推進(jìn)Ryzneuta（F-627）商業(yè)化。Ryzneuta（F-627）作為 億一生物第一個(gè)上市的產(chǎn)品，已在歐洲、美國(guó)、日本和中國(guó)等主要市場(chǎng)進(jìn)行了商業(yè)合作伙伴的遴選，將通過收取預(yù)付款、里程碑付款和分成收益確定整體的權(quán)益。Ryzneuta（F-627）未來空間可期。根據(jù)CA發(fā)

14、布的數(shù)據(jù)，2020年美國(guó)新增癌癥患者人數(shù)為180.66萬人，我們?nèi)?016年至2020年發(fā)病率增長(zhǎng)的平均值1.13%作為預(yù)測(cè)的發(fā)病率增長(zhǎng)值，化療比例58%，由于多數(shù)患者會(huì)在化療期間發(fā)生粒細(xì)胞減少癥，我們假設(shè)使用rhG-CSF患者比例為90%，長(zhǎng)效化制劑2019年占比88%，預(yù)計(jì)隨更多長(zhǎng)效化制劑上市，滲透率有望進(jìn)一步提升超過90%，預(yù)計(jì)之后會(huì)形成Neulasta以及5個(gè)生物類似物共同競(jìng)爭(zhēng)的局面，我們預(yù)計(jì)Ryzneuta（F-627）銷售額有望達(dá)到2-3億美元。3.2. 歐洲市場(chǎng)進(jìn)度：計(jì)劃2021年三季度申報(bào)截至2019年9月底，共有7款rhG-CSF在歐洲上市，根據(jù)IQVIA統(tǒng)計(jì)，2018年歐洲

15、市場(chǎng)長(zhǎng)效化制劑和短效化制劑統(tǒng)一統(tǒng)計(jì)時(shí)，生物類似藥與原研藥各占比48.2%和51.8%?？紤]到多款長(zhǎng)效化制劑的生物類似藥在2018年或之后上市銷售，假設(shè)2018年長(zhǎng)效化制劑原研占比90%，安進(jìn)年報(bào)披露Neulasta 2018年在歐洲的銷售額為6.09億美元，則生物類似藥的長(zhǎng)效化制劑市場(chǎng)規(guī)模為0.68億美元。我們估計(jì)2018年歐洲長(zhǎng)效化制劑銷售規(guī)模約6.8億美元，由于長(zhǎng)效化制劑已上市銷售近20年，我們認(rèn)為銷售進(jìn)入穩(wěn)定期，我們給予1%的年增長(zhǎng)率。我們推測(cè)生物類似藥滲透率最高80%。公司預(yù)計(jì)2021年第三季度或第四季度申報(bào)，我們預(yù)計(jì)Ryzneuta（F-627）于2023年在歐洲上市，考慮到現(xiàn)在已有

16、6款生物類似藥，預(yù)計(jì)Ryzneuta（F-627）銷售額有望達(dá)0.3億美元。3.3. 國(guó)內(nèi)市場(chǎng)進(jìn)度：計(jì)劃年底申報(bào)3.3.1. 國(guó)內(nèi)長(zhǎng)效化制劑競(jìng)爭(zhēng)格局較好，銷售額增長(zhǎng)進(jìn)入快車道中國(guó)重組人粒細(xì)胞刺激因子市場(chǎng)空間大，根據(jù)標(biāo)點(diǎn)醫(yī)藥報(bào)告顯示，2017年，中國(guó)重組人粒細(xì)胞刺激因子制劑銷售規(guī)模約為34.71億元，2014-2017 年該品類藥物銷售額的復(fù)合增長(zhǎng)率約為 12.24%，市場(chǎng)規(guī)模增長(zhǎng)較快。2017年，PDB樣本醫(yī)院銷售總額為12.28億，PDB對(duì)應(yīng)擴(kuò)大系數(shù)為2.8。2020年，PDB銷售總額為29.58億，仍按2.8擴(kuò)大系數(shù)計(jì)算，推測(cè)2020年中國(guó)重組人粒細(xì)胞刺激因子市場(chǎng)空間為83.61億。短效化

17、制劑競(jìng)爭(zhēng)激烈，生產(chǎn)廠家多達(dá)10余家。根據(jù)PDB銷售數(shù)據(jù)， 2020年樣本醫(yī)藥短效化制劑銷售總額約6億人民幣，銷售排名前4的產(chǎn)品分別為齊魯制藥的瑞白、麒麟的惠爾血、特寶生物的特爾津以及杭州九源的吉粒芬，上述產(chǎn)品在短效化制劑的市場(chǎng)份額分別為35.11%、15.10%、11.66%和10.22%。近5年來，隨長(zhǎng)效化制劑進(jìn)入醫(yī)保降價(jià)，短效化制劑市場(chǎng)份額逐漸減低。長(zhǎng)效化制劑競(jìng)爭(zhēng)較少，已上市長(zhǎng)效化制劑共4款。包括石藥集團(tuán)的津優(yōu)力、齊魯制藥的新瑞白、恒瑞醫(yī)藥的艾多以及魯南制藥的申力達(dá)，上述品種分別于2011年、2015年、2018年和2021年5月上市。2017年醫(yī)保目錄調(diào)整，聚乙二醇重組人粒細(xì)胞刺激因子進(jìn)

18、入國(guó)家醫(yī)保乙類目錄，國(guó)內(nèi)長(zhǎng)效rhG-CSF進(jìn)入快速增長(zhǎng)期。以津優(yōu)力為例，進(jìn)入醫(yī)保前后價(jià)格分別為3400/支，1600元/支，降幅超50%。根據(jù)PDB銷售數(shù)據(jù)， 2016至2020年長(zhǎng)效化制劑年復(fù)合增長(zhǎng)率為107.86%。2020年樣本醫(yī)院長(zhǎng)效化制劑銷售總額約23.52億元，石藥集團(tuán)、齊魯和恒瑞分別占比42.53%，39.10%和18.37%。石藥集團(tuán)的津優(yōu)力最早上市，目前仍市占率第一。目前，定價(jià)上三款產(chǎn)品差異不大，按一個(gè)化療周期的費(fèi)用計(jì)算，三款費(fèi)用均在3000-3300元之間。3.3.2. Ryzneuta（F-627）預(yù)計(jì)2021年向NMPA提交上市申請(qǐng)1）臨床試驗(yàn)公司于2020年1月完成R

19、yzneuta（F-627）國(guó)內(nèi)III期臨床試驗(yàn)，Ryzneuta（F-627）中國(guó)III期臨床試驗(yàn)的有效性結(jié)果已全面達(dá)到臨床試驗(yàn)預(yù)設(shè)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，療效與對(duì)照藥物（原研進(jìn)口藥物重組人粒細(xì)胞集落刺激因子） 相當(dāng)。另外，Ryzneuta（F-627）的整體安全性良好，較對(duì)照藥物，不良事件發(fā)生率及嚴(yán)重程度等方面均無明顯差異，與Ryzneuta（F-627）相關(guān)的不良反應(yīng)多為輕中度，表明Ryzneuta（F-627）具有良好的安全性和耐受性。同時(shí)，本次免疫原性中和抗體檢測(cè)最終結(jié)果均為陰性，符合要求。2）生產(chǎn)工廠生產(chǎn)車間獲得藥品生產(chǎn)許可證。2021年4月7日億一生物宣布，其全資子公司北京億一新建制劑車間已經(jīng)

20、成功通過生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查，獲得了由北京市藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)的藥品生產(chǎn)許可證（編號(hào)：京20210006）。3）商業(yè)化合作公司預(yù)計(jì)會(huì)在2021年完成中國(guó)商業(yè)合作伙伴遴選。公司預(yù)計(jì)會(huì)在2021年完成中國(guó)和美國(guó)的商業(yè)合作伙伴遴選，歐洲的商業(yè)化合作伙伴將會(huì)按照不同的國(guó)家來進(jìn)行確定，預(yù)計(jì)可以完成3-5個(gè)國(guó)家的商業(yè)化合作伙伴遴選。銷售規(guī)模測(cè)算：根據(jù)PDB銷售數(shù)據(jù)和藥品價(jià)格推算2020年長(zhǎng)效化制劑滲透率為9.17%，考慮到長(zhǎng)效化制劑銷售額增長(zhǎng)速度放緩，我們給予長(zhǎng)效化制劑最高滲透率約15%。根據(jù)目前在售/臨床情況，我們預(yù)計(jì)2025年之后會(huì)有至少7個(gè)產(chǎn)品競(jìng)爭(zhēng)，我們預(yù)計(jì)Ryzneuta（F-627）銷售額有望達(dá)10億元

21、。4. First-in-class創(chuàng)新藥F652具有廣闊適應(yīng)癥拓展空間，已開展4個(gè)適應(yīng)癥的臨床試驗(yàn)4.1. IL-22具有多組織多器官修復(fù)功能，對(duì)應(yīng)眾多適應(yīng)癥開發(fā)潛力F652是重組人白介素22（rhIL-22）Fc-融合蛋白。人體內(nèi)的IL-22主要由活化的多種T細(xì)胞分泌，可結(jié)合在靶細(xì)胞表面并促進(jìn)靶細(xì)胞分泌抗菌蛋白等，從而起到保護(hù)靶細(xì)胞免受損失的風(fēng)險(xiǎn)，并且IL-22還可以抑制靶細(xì)胞分化或促進(jìn)靶細(xì)胞增殖，有一定的修復(fù)功能。IL-22的靶細(xì)胞主要是體外屏障上的細(xì)胞，如消化和呼吸系統(tǒng)的皮膚和組織以及胰腺、肝臟、腎臟和關(guān)節(jié)等。4.2. 適應(yīng)癥一：F652治療急性移植物抗宿主病，已完成IIa臨床試驗(yàn)4.

22、2.1. 急性移植物抗宿主病缺乏有效治療方法移植物抗宿主?。℅raft Versus Host Disease，GvHD）是由于移植后異體供者移植物中的T淋巴細(xì)胞，經(jīng)受者發(fā)動(dòng)的一系列“細(xì)胞因子風(fēng)暴”刺激，大大增強(qiáng)了其對(duì)受者抗原的免疫反應(yīng)，以受者靶細(xì)胞為目標(biāo)發(fā)動(dòng)的細(xì)胞毒攻擊，其中皮膚、肝及腸道是主要的靶目標(biāo)。通常根據(jù)發(fā)生時(shí)間和臨床癥狀區(qū)分急性和慢性。急性移植物抗宿主病（acute Graft Versus Host Disease，aGvHD）發(fā)生時(shí)間在100天內(nèi)，其臨床表現(xiàn)包括：經(jīng)典的斑丘疹、持續(xù)惡心和/或嘔吐、腹部絞痛伴腹瀉，以及血清膽紅素濃度升高。自2006年，CIBMTR（ for in

23、ternational blood and marrow transpant research）被確定為美國(guó)國(guó)家造血細(xì)胞移植（hematopoietic cell transplantation，HCT）登記處，所有在美國(guó)進(jìn)行的異體移植均需要在CIBMTR登記。目前aGvHD的一線治療方法是使用皮質(zhì)類固醇（如潑尼松、甲基潑尼松龍、地塞米松等藥物）抑制免疫反應(yīng)從而達(dá)到治療的目的。然而近一半的患者使用類固醇無效，這些患者的長(zhǎng)期死亡率高達(dá)90%，aGvHD患者急需其他療法。目前僅有2019年FDA批準(zhǔn)的ruxolitinib (JAKAFI，Incyte公司)可用于治療類固醇難治性aGvHD。4.2

24、.2. F-652 aGvHD適應(yīng)癥獲孤兒藥資格，加速研發(fā)上市速度F-652的在美IIa臨床試驗(yàn)于2016年5月正式開始，2019年4月到達(dá)主要臨床終點(diǎn)，2020年3月研究結(jié)束。F-652通過Fc片段大幅延長(zhǎng)了藥品的半衰期，利于提升療效。猴體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果表明 F-652項(xiàng)目的半衰期由常態(tài)白介素22的2小時(shí)延長(zhǎng)至66小時(shí)。臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，F(xiàn)-652項(xiàng)目具有保護(hù)肝細(xì)胞的功能，并有治療肝纖維化和肝硬化的作用。F-652于2019年10月獲得了FDA作為治療aGvHD孤兒藥的資格批準(zhǔn)。獲批孤兒藥資格對(duì)項(xiàng)目的后續(xù)研發(fā)、注冊(cè)及商業(yè)化等方面將享受一定的政策支持（1）市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)，獲得認(rèn)定的孤兒藥經(jīng)

25、美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市后可享有7年的市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)，且不受專利的影響。（2）稅收抵免，孤兒藥用于后續(xù)臨床試驗(yàn)費(fèi)用的50%可作為稅收抵免，并向前延伸3年，向后延伸15年。（3）免除新藥申請(qǐng)費(fèi)。目前，公司在開展PK試驗(yàn)，用以確定最終的給藥劑量。公司預(yù)計(jì)會(huì)在2022年Q2或Q3拿到中期分析數(shù)據(jù)，然后根據(jù)中期分析數(shù)據(jù)結(jié)果評(píng)判是否申請(qǐng)突破性療法。4.3. 適應(yīng)癥二：F652治療急性酒精性肝炎適應(yīng)癥，已完成IIa期臨床試驗(yàn)4.3.1. 酒精性肝炎住院死亡率高，急需新療法，多種治療途徑開發(fā)中長(zhǎng)期大量飲酒會(huì)引發(fā)酒精性肝炎（AH，Alcoholic Hepatitis）。酒精性肝炎作為一種急性疾病，50%的AH患者在有

26、臨床癥狀時(shí)已經(jīng)肝硬化，住院一年后的死亡率高達(dá)40%。AH的年發(fā)病率從0.15%到0.2%不等，美國(guó)每年約44.5萬新發(fā)病例。在所有AH患者中約60%需要藥物治療，其中標(biāo)準(zhǔn)療法類固醇治療僅對(duì)40%的患者有效，類固醇無效的患者急需新的療法。目前開展中的臨床試驗(yàn)試圖通過多種途徑治療酒精性肝炎，比如調(diào)腸道微生物菌群、炎癥和細(xì)胞因子信號(hào)通路、氧化應(yīng)激反應(yīng)和線粒體功能障礙以及肝再生。多數(shù)臨床試驗(yàn)進(jìn)展在II期。相較于其他治療方法，F(xiàn)-652不僅治療機(jī)制清晰直接并且已經(jīng)取得了一定的陽性結(jié)果。4.3.2. F-652 IIa期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示安全有效，支持開展下一步試驗(yàn)F-652 的AH適應(yīng)癥已在美完成臨床II

27、a試驗(yàn)（NCT02655510），根據(jù)發(fā)表在Hepatology的試驗(yàn)結(jié)果，F(xiàn)-652安全有效，支持開展隨機(jī)的，安慰劑控制的，進(jìn)一步測(cè)試F-652在AH的功效的試驗(yàn)。 IIa試驗(yàn)分為10g/kg、30g/kg和45g/kg三個(gè)劑量組，分別于第 1 天和第 7 天在三組患有中重度酒精性肝炎的患者中給藥，評(píng)估其用藥后28和42天的安全性及有效性。有效性指標(biāo)主要包括Lille和MELD（Model of end-stage liver disease）分?jǐn)?shù)。試驗(yàn)結(jié)果表明：劑量方面，直至45g/kg劑量都是安全的；有效性方面，Lille和MELD分?jǐn)?shù)指示F-652有很好的治療效果，細(xì)胞炎癥因子的相關(guān)生

28、物標(biāo)志物降低，干細(xì)胞再生的生物標(biāo)志物上升；安全性方面，無嚴(yán)重不良反應(yīng)事件。MELD分?jǐn)?shù)可用來預(yù)測(cè)終末期肝病短期、中期死亡率，由于其評(píng)價(jià)指標(biāo)獲得簡(jiǎn)單、客觀、易于計(jì)算，在肝病診治中應(yīng)用廣泛。F-652的IIa試驗(yàn)中，按MELD分?jǐn)?shù)將患者分為中度（分?jǐn)?shù)在1120之間）和重度（分?jǐn)?shù)在2128之間）患者。結(jié)果表明，無論在中度、重度患者中，使用F-652后第28天，第42天，MELD分?jǐn)?shù)都有下降。中度患者在28天和42天MELD分?jǐn)?shù)分別降低了7分和3分。重度患者在28天和42天MELD分?jǐn)?shù)分別降低了5分和5.5分。Lille分?jǐn)?shù)最初用來判斷患者是否對(duì)皮質(zhì)醇的療法有響應(yīng)。Alexandre Louvet等人

29、通過分析上百名患者的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)0.45可以很好地預(yù)測(cè)患者6個(gè)月后的死亡情況：如果患者分?jǐn)?shù)0.45，則療法有效，6個(gè)月后死亡率顯著大幅下降（25% 3.8% VS 85% 2.5%，P 0.0001）。在F-652的結(jié)果中，研究者采用在治療第7天時(shí)，若患者的Lille分?jǐn)?shù)0.45，則認(rèn)定療法有效。研究者發(fā)現(xiàn)相較于其他三種隊(duì)列研究，包括使用皮質(zhì)醇的研究，F(xiàn)-652治療有效的比例最高，為83%。其他三組前瞻性隊(duì)列、回顧性隊(duì)列和前瞻性使用類固醇治療隊(duì)列中，治療的有效比例分別為12%、6%和56%。公司對(duì)于兩個(gè)適應(yīng)癥開發(fā)策略類似，目前在開展PK試驗(yàn)以及論證IIb臨床試驗(yàn)方案。預(yù)計(jì)會(huì)在2022年Q2或Q3拿

30、到中期分析數(shù)據(jù)，然后根據(jù)中期分析數(shù)據(jù)結(jié)果評(píng)判是否申請(qǐng)突破性療法。由于AH適應(yīng)癥沒有獲批孤兒藥，預(yù)計(jì)整體進(jìn)度會(huì)慢于aGvDH適應(yīng)癥2-3個(gè)月。4.4. F-652其他適應(yīng)癥臨床試驗(yàn)進(jìn)展F-652還完成了國(guó)內(nèi)急性胰腺炎適應(yīng)癥的I期臨床試驗(yàn)。主要評(píng)價(jià)健康受試者對(duì)劑量的耐受性和安全性。 F-652于2020年7月獲得FDA批準(zhǔn)的新適應(yīng)癥“治療新冠肺炎中重度患者”。臨床試驗(yàn)于2021年1月實(shí)際開始，預(yù)計(jì)9月達(dá)成主要終點(diǎn)，12月完成試驗(yàn)。 F-652于2021年6月獲得NMPA受理新適應(yīng)癥慢加急性肝衰竭。公司計(jì)劃開展F-652聯(lián)合常規(guī)方案治療慢加急性肝衰竭（ACLF）安全性和有效性的多中心、隨機(jī)、雙盲、安

31、慰劑對(duì)照、兩階段的II期臨床研究。5. 核心制劑單品銷售額過億，胰島素等高端制劑穩(wěn)步推進(jìn)5.1. “531”計(jì)劃打造核心產(chǎn)品，小分子事業(yè)部開啟“先仿后創(chuàng)”時(shí)代公司于2017年提出“531”計(jì)劃，即公司根據(jù)現(xiàn)有?？飘a(chǎn)品線動(dòng)態(tài)篩選出來的核心品種，單品種年度目標(biāo)銷售額有望達(dá)到5億元、3億元和1億元的產(chǎn)品組合，包括復(fù)方黃黛片、小兒金翹顆粒、除濕止癢軟膏、縮宮素鼻噴霧劑、皮敏消膠囊等25個(gè)產(chǎn)品。 公司從多方面入手，爭(zhēng)取在3-5年內(nèi)實(shí)現(xiàn)“531”核心產(chǎn)品目標(biāo)：1）做好文號(hào)轉(zhuǎn)移、工藝優(yōu)化2）價(jià)格維護(hù)，保證合理毛利率；3）做好招標(biāo)掛網(wǎng)、臨床路徑與專家共識(shí)。 根據(jù)公司披露信息，“531”計(jì)劃取得階段性成果：20

32、19年，“531”產(chǎn)品中小兒青翹顆粒市場(chǎng)銷售過億元，乳果糖口服溶液、縮宮素鼻噴霧劑、除濕止癢軟膏銷售過五千萬；2020年，乳果糖口服溶液銷售額1.32億元，復(fù)方黃黛片5313.95萬。 2019年公司以億帆制藥為主體，整合億帆研究院、西藏恩海、進(jìn)口產(chǎn)品銷售事業(yè)部及國(guó)內(nèi)外的小分子相關(guān)業(yè)務(wù)，成立全新的億帆化藥（小分子）事業(yè)部。小分子事業(yè)部瞄準(zhǔn)高端制劑，不僅承接高端制劑產(chǎn)品的現(xiàn)有生產(chǎn)線，而且努力建成滿足中國(guó)、 歐盟、 美國(guó)的GMP標(biāo)準(zhǔn)，具備同時(shí)生產(chǎn)細(xì)胞毒與非細(xì)胞毒的小分子注射劑生產(chǎn)基地。2020年，小分子事業(yè)部營(yíng)業(yè)收入4.95億元，較上年同期（同口徑）增長(zhǎng)73.32%。小分子事業(yè)部自主研發(fā)和合作重組

33、皆取得了一定進(jìn)展。苯磺酸氨氯地平片通過一致性評(píng)價(jià)，多款藥物提交或準(zhǔn)備提交；取得濟(jì)圣康泰71%股權(quán)，擁有包括注射用醋酸卡泊芬凈等產(chǎn)品權(quán)益，取得美法侖片、妥洛特羅貼劑等藥品中國(guó)境內(nèi)合作權(quán)益。5.2. 三代胰島素市場(chǎng)廣闊，公司通過收購快速切入5.2.1. 三代胰島素已成主流根據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)盟(IDF)發(fā)布的第9版糖尿病概覽(IDF DIABETES ATALAS)，2019年全球20-64歲人群中有大約3.52億人患有糖尿病，中國(guó)20-79歲人群中大約1.16億人患有糖尿病。龐大的患者基數(shù)對(duì)應(yīng)著巨大的用藥市場(chǎng)。據(jù)IMS統(tǒng)計(jì)，2016年全球胰島素產(chǎn)品市場(chǎng)超360億美元。2011至2016年，全球胰島素

34、及其類似物產(chǎn)品市場(chǎng)復(fù)合增長(zhǎng)率約15%。數(shù)據(jù)顯示，美國(guó)、歐洲胰島素及其類似物市場(chǎng)規(guī)模在2016年分別達(dá)到280億、40億美元。中國(guó)胰島素及其類似物市場(chǎng)規(guī)模約180億元，占中國(guó)糖尿病藥物市場(chǎng)42%。三代胰島素占據(jù)大部分市場(chǎng)份額。據(jù)IMS統(tǒng)計(jì)，第三代胰島素已經(jīng)占據(jù)全球胰島素80%以上的市場(chǎng)份額，其中，甘精胰島素、門冬胰島素和賴脯胰島素為主要產(chǎn)品，在全球第三代胰島素中合計(jì)占據(jù)80%的市場(chǎng)份額。目前共有三代胰島素，第一代動(dòng)物源胰島素已經(jīng)逐漸棄用，目前臨床主要使用第二代重組人胰島素和第三代胰島素。相較于第二代胰島素，第三代胰島素具有注射時(shí)間更靈活、起效更快，能顯著降低低血糖風(fēng)險(xiǎn)的優(yōu)勢(shì)，給患者帶來更大的便利

35、性，提高了患者的依從性。5.2.2. 公司通過收購獲得三代胰島素研發(fā)生產(chǎn)銷售能力公司通過多次收購?fù)瓿梢葝u素研發(fā)、生產(chǎn)和銷售全鏈條布局。2018年4月公司以2.5億人民幣購買了SUMMITBIOTECK胰島素產(chǎn)品類似物平臺(tái)技術(shù)，可同時(shí)生產(chǎn)包括門冬胰島素、賴脯胰島素和甘精胰島素在內(nèi)的第三代胰島素類似物。2018年收購SciGenLtd.（賽臻），賽臻與山德士公司、諾華公司以及默克公司等具有長(zhǎng)期產(chǎn)品合作關(guān)系，具有超過10年的亞太地區(qū)銷售推廣經(jīng)驗(yàn)和穩(wěn)定的銷售渠道，主要銷售品種包括重組型人胰島素、注射用重組人生長(zhǎng)激素及rhG-CSF，與公司產(chǎn)品契合。 2019年8月成為佰通第一大股東，佰通在糖尿病相關(guān)領(lǐng)域擁有超過 30 年的創(chuàng)新和區(qū)域領(lǐng)導(dǎo)力，擁有從大規(guī)模發(fā)酵重組人胰島素的原料藥物到胰島素制劑產(chǎn)品的整個(gè)生產(chǎn)鏈。公司完成收購后，積極推進(jìn)