醫(yī)學(xué)免疫學(xué)課件：腫瘤治療藥物熱點(diǎn)-免疫檢查點(diǎn)抑制劑

1、抑制劑腫瘤治療藥物熱點(diǎn)免疫檢查點(diǎn)Immunal Forum目錄contents01背景1.1 新藥上市情況1.2 T細(xì)胞相關(guān)免疫檢查點(diǎn)1.3 腫瘤的逃逸機(jī)制02免疫檢查點(diǎn)抑制劑2.1 Ipilimumab2.2 Nivolumab2.3 Pembrolizumab2.4 Atezolizumab2.5 藥物對(duì)比03展望3.1 新型免疫檢查治療靶點(diǎn)3.2 不良反應(yīng)3.3 組合治療01背景1.1 新藥上市情況1.2 T細(xì)胞相關(guān)免疫檢查點(diǎn)1.3 腫瘤的逃逸機(jī)制數(shù)字背后 總體 2016年FDA下屬CDER共批準(zhǔn)了19個(gè)新分子實(shí)體：包括12個(gè)NDA、7個(gè)BLA。小分子新藥銳減，生物制品則熱度不減。Tec

2、entriq首個(gè)獲批的PD-L1抗體藥物1.1FDA上市新藥情況/HTML/ITzixun/ITzixun/2015/1127/419386.html免疫療法奠基人：James P.Allison發(fā)現(xiàn)1：CTLA-4能抑制T細(xì)胞活性發(fā)現(xiàn)2：T細(xì)胞表面抗原受體諾獎(jiǎng)小李子2013生命科學(xué)突破獎(jiǎng)2014蓋爾德納國際獎(jiǎng)2015拉斯特臨床醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)2016湯森路透的引文桂冠獎(jiǎng)1.2T細(xì)胞相關(guān)免疫檢查點(diǎn)1.2T細(xì)胞相關(guān)免疫檢查點(diǎn)Pardoll DM. Nat Rev Cancer. 2012 Mar 22;12(4):252-64Table 1. The clinical development of age

3、nts that target immune-checkpoint pathways 1.2.1cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4(CTLA-4) Pardoll DM. Nat Rev Cancer. 2012 Mar 22;12(4):252-641. T細(xì)胞的活化需要雙信號(hào)MHC-抗原肽復(fù)合物 & TCRCTLA-4 & B7家族分子Figure1. Immune checkpoints regulate different components in the evolution of an immune response 1.2cyt

4、otoxic T lymphocyte-associated antigen-4(CTLA-4) Pardoll DM. Nat Rev Cancer. 2012 Mar 22;12(4):252-642. CTLA-4結(jié)合B7分子后的下游信號(hào)通路蛋白磷酸酶：SHP2等Figure1. Immune checkpoints regulate different components in the evolution of an immune response 1.2programmed death 1(PD-1)Pardoll DM. Nat Rev Cancer. 2012 Mar 22;1

5、2(4):252-64PD-1 主要在腫瘤組織中表達(dá)PD-1結(jié)合PD-L1 & PD-L2PD-1可能的作用機(jī)制Figure1. Immune checkpoints regulate different components in the evolution of an immune response 1.3腫瘤的逃逸機(jī)制Topalian SL, Drake CG, Pardoll DM. Cancer Cell. 2015 Apr 13;27(4):450-611. 固有抗性自發(fā)高表達(dá)PD-L1直接剎車&間接剎車2. 適應(yīng)性抗性IFN-Figure 2. Two General Mecha

6、nisms for Expression of Checkpoint Ligands in the TME CTLA-4外周血T細(xì)胞中CTLA-4表達(dá)水平高卵巢癌組織T細(xì)胞CTLA-4表達(dá)水平高PD-122.1% 腫瘤組織中存在浸潤PD-1+T 淋巴細(xì)胞PD-L1 75% 的卵巢漿液性腺癌 63.64% 的卵巢透明細(xì)胞癌 81.82% 的卵巢子宮內(nèi)膜樣腺癌 0% 的卵巢黏液腺癌PD-L242.86% 的卵巢漿液性腺癌40.9% 的卵巢透明細(xì)胞癌36.36% 的卵巢子宮內(nèi)膜樣腺癌0% 的卵巢黏液腺癌13241.3腫瘤的逃逸機(jī)制以卵巢癌為例Xiong QY. Prog Obstet Gynecol

7、. 2016 Jun ;25(06):469-302免疫檢查點(diǎn)抑制劑2.1 Ipilimumab2.2 Nivolumab2.3 Pembrolizumab2.4 atezolizumab2.5 藥物對(duì)比2當(dāng)前上市的藥物/blog-3189315-988374.html公司 作用靶點(diǎn) 上市時(shí)間 通用名&商品名IpilimumabYervoy.2011年3月CTLA-4百時(shí)美施貴寶適應(yīng)癥無法手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤2.1Ipilimumab2.1IpilimumabPhan GQ, Yang JC, Sherry RM, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2003

8、 Jul 8;100(14):8372-7治療方法：Ipi(3mg/kg)+gp100藥效：3例有效，兩例完全緩解不良反應(yīng)（3、4級(jí)）：50%Table 2. Patient characteristics, clinical response, and toxicity 治療方法（3:1:1）3：Ipi(3mg/kg)+gp100 1：Ipi(3mg/kg)+placebo1：gp100+placebo藥效中位OS：10.1m:10.0m:6.4m2年生存率：21.6%:23.5%:13.7%Hodi FS et al. N Engl J Med 2010;363:711-723.Figur

9、e 3. KaplanMeier Curves for Overall Survival and Progression-free Survival in the Intention-to-Treat PopulationPhan GQ, Yang JC, Sherry RM, et a. lProc Natl Acad Sci U S A. 2003 Jul 8;100(14):8372-7Figure 4. Primary analysis of pooled overall survival (OS) data. 12項(xiàng)臨床試驗(yàn)的Meta分析：共1861例中位OS11.4個(gè)月3年總生存率

10、為22%2.1Ipilimumab治療方法（3:1:1）3：Ipi(3mg/kg)+gp100 1：Ipi(3mg/kg)+placebo1：gp100+placebo副作用（3、4級(jí)）總計(jì)：45.5%:45.8%:48%免疫相關(guān)副作用irAE：10.3%:14.5%:3.0%Hodi FS et al. N Engl J Med 2010;363:711-723.公司 作用靶點(diǎn) 上市時(shí)間 通用名&商品名NivolumabOpdivo2014年12月PD-1百時(shí)美施貴寶適應(yīng)癥無法手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤晚期非小細(xì)胞肺癌2.2Nivolumab2.2NivolumabWeber JS et al

11、.Lancet Oncol 2015;16:37584Table 4. Response to the treatment in the per-protocol objective response population治療方法Nivolumab:3 mg/kg/2w化療Objective response rate(ORR)31.7% VS 10.6%藥物相關(guān)不良反應(yīng)(3、4級(jí))9% VS 31%2.2NivolumabFigure 5. Survival End Points. Robert C et al. N Engl J Med. 2015 Jan 22;372(4):320-30

12、1總生存率：72.9% VS 42.1%中位PFS： 5.1m VS 2.2m2.2NivolumabBrahmer J et al. N Engl J Med, 2015, 373( 2) : 123-135Borghaei H etal. N Engl J Med, 2-15, 373(17): 1627-1639Larkin J et al. N Engl J Med, 2015, 373(13): 1270-1271Nivolumab在其他腫瘤治療的試驗(yàn)結(jié)果鱗狀非小細(xì)胞肺癌（III期，對(duì)比藥物：多西他賽）中位生存期：9.2 VS 6.2 months 中位PFS： 3.5 VS 2.8

13、 months1年總生存率：42% VS 24%非鱗狀非小細(xì)胞肺癌（ III期，對(duì)比藥物：多西他賽）中位生存期：12.2 VS 9.4 months1年總生存率：50.5% VS 39.0%公司 作用靶點(diǎn) 上市時(shí)間 通用名&商品名PembrolizumabKeytruda2014年9月PD-1默沙東適應(yīng)癥無法手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌2.3Pembrolizumab2.3PembrolizumabHamid O et al. N Engl J Med. 2013 Jul 11;369(2):134-44Table 5. Objective Response rate公司 作用靶

14、點(diǎn) 上市時(shí)間 通用名&商品名AtezolizumabTecentrq2016年5月PD-L1羅氏適應(yīng)癥晚期膀胱癌2.4AtezolizumabLarkin J et al. N Engl J Med, 2015, 373(13): 1270-12712.4AtezolizumabTable 6. : Objective response rate by PD-L1 immune cell score 總體應(yīng)答率ORR：15%副作用發(fā)生率低2.5藥物對(duì)比藥物名稱適應(yīng)癥應(yīng)答率中位OS1年生存率drAEs(3-4級(jí))Ipilimumab無法手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤/11.4m45.8%最高，22.9

15、%Nivolumab無法手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤晚期非小細(xì)胞肺癌31.7%/9.2m72.9%42%9%/Pembrolizumab無法手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌38%18%/12.0m68.4%12.6%13%9.5%Atezolizumab晚期膀胱癌15%7.9m48%16%03展望3.1 新型免疫檢查治療靶點(diǎn)3.2 不良反應(yīng)3.3 組合療法 3.1新型免疫檢查治療靶點(diǎn)Lymphocyte activation gene 3（ LAG3 ）表達(dá)位點(diǎn)：活化的T細(xì)胞、NK細(xì)胞、B細(xì)胞、DC細(xì)胞配體：MHC II調(diào)節(jié)機(jī)制：影響Treg 細(xì)胞功能Suzanne L et al. C

16、ancer Cell. 2015 Apr 13; 27(4): 4504613.1新型免疫檢查治療靶點(diǎn)LAG3Lymphocyte activation gene 3（ LAG3 ）表達(dá)位點(diǎn)：活化的T細(xì)胞、NK細(xì)胞、B細(xì)胞、DC細(xì)胞配體：MHC II調(diào)節(jié)機(jī)制：影響Treg 細(xì)胞功能2. T cell immunoglobulin and mucin-3（ TIM3 ）表達(dá)位點(diǎn)：活化的T細(xì)胞、NK細(xì)胞和單核細(xì)胞配體：Galectin-9調(diào)節(jié)機(jī)制：誘導(dǎo)Th1細(xì)胞凋亡，下調(diào)效應(yīng)Th1/Tc1細(xì)胞反應(yīng)Suzanne L et al. Cancer Cell. 2015 Apr 13; 27(4): 4

17、504613.1新型免疫檢查治療靶點(diǎn)LAG3Lymphocyte activation gene 3（ LAG3）表達(dá)位點(diǎn)：活化的T細(xì)胞、NK細(xì)胞、B細(xì)胞、DC細(xì)胞配體：MHC II調(diào)節(jié)機(jī)制：影響Treg 細(xì)胞功能2. T cell immunoglobulin and mucin-3（ TIM3）表達(dá)位點(diǎn)：活化的T細(xì)胞、NK細(xì)胞和單核細(xì)胞配體：Galectin-9調(diào)節(jié)機(jī)制：誘導(dǎo)Th1細(xì)胞凋亡，下調(diào)效應(yīng)Th1/Tc1細(xì)胞反應(yīng)V-domain Ig-containing suppressor of T cell activation（VISTA）表達(dá)位點(diǎn)：骨髓細(xì)胞、粒細(xì)胞Suzanne L et

18、 al. Cancer Cell. 2015 Apr 13; 27(4): 4504613.2不良反應(yīng)免疫相關(guān)性不良反應(yīng)( immune-related adverse events， irAEs)CTLA-4 抑制劑相對(duì)嚴(yán)重，PD-L1相對(duì)較輕，常見類型：皮疹和黏膜刺激 概況：最常見、最早發(fā)生 Ipilimuma：50% 出現(xiàn)紅斑、斑丘疹 PD-1/PD-L1: 6.5% 出現(xiàn)口干3.2不良反應(yīng)免疫相關(guān)性不良反應(yīng)( immune-related adverse events， irAEs)CTLA-4 抑制劑相對(duì)嚴(yán)重，PD-L1相對(duì)較輕，常見類型：皮疹和黏膜刺激 概況：最常見、最早發(fā)生 Ipilimuma：50% 出現(xiàn)紅斑、斑丘疹 PD-1/PD-L1: 6.5% 出現(xiàn)口干2. 腹瀉和結(jié)腸炎 概況：常見癥狀 CTLA-4抑制劑腹瀉率較高3.2不良反應(yīng)免疫相關(guān)性不良反應(yīng)( immune-related adverse events， irAEs)CTLA-4 抑制劑相對(duì)嚴(yán)重，PD-L1相對(duì)較輕，常見類型：皮疹和黏膜刺激 概況：最常見、最早發(fā)生 Ipilimuma：50% 出現(xiàn)紅斑、斑丘疹 PD-1/PD-L1: 6.5% 出現(xiàn)口干2. 腹瀉和結(jié)腸炎 概況：常見癥狀 CTLA-4抑制劑