6合班大三上藥理學(xué)鈣拮抗藥

1、鈣通道阻滯藥 Calcium Channel BlockersP185離子通道（ion channels）是細(xì)胞膜中的跨膜蛋白質(zhì)分子，在脂質(zhì)雙分子層膜上構(gòu)成具有高度選擇性的親水性孔道，對(duì)某些離子能選擇通透，其功能是細(xì)胞生物電活動(dòng)的基礎(chǔ)。一、離子通道的特性1. 離子選擇性：2. 門(mén)控特性：二、離子通道的分類(lèi)1.電壓門(mén)控離子通道（voltage gated channels）：即膜電壓變化激活的離子通道。2.配體門(mén)控離子通道（ligand gatedion channels）：由遞質(zhì)與通道蛋白分子上的結(jié)合位點(diǎn)相結(jié)合而開(kāi)啟。3.機(jī)械門(mén)控性離子通道（mechanically gatedion chan

2、nels）二、離子通道的分類(lèi)1.鈉離子通道2.鈣離子通道3.鉀離子通道4.氯離子通道鈣通道（calcium channels）在正常情況下為細(xì)胞外Ca2+內(nèi)流的離子通道。膜上存在兩大類(lèi)鈣離子通道，即電壓門(mén)控鈣通道和受體激活的鈣通道。目前已克隆出L、N、T、P、Q和R 6種亞型的電壓依賴(lài)性鈣通道，其中L-亞型鈣通道是細(xì)胞興奮時(shí)外鈣內(nèi)流的最主要途徑，分布于各種興奮細(xì)胞，是心肌動(dòng)作電位2相平臺(tái)期形成的主要離子流。幾種電壓依賴(lài)性鈣通道亞型特性亞型 存在部位 鈣電流特性 阻滯劑 L 肌肉，神經(jīng) 作用持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，激活電壓高、電導(dǎo)較大 維拉帕米，DHPs，Cd2+ T 心臟，神經(jīng) 作用持續(xù)時(shí)間短，電導(dǎo)小，激

3、活電壓低且迅速失活 氟桂嗪，sFTX，Ni2+ N 神經(jīng) 作用持續(xù)時(shí)間短，激活電壓高 -CTX-GVIA，Cd2+ P 小腦浦氏細(xì)胞 作用持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，激活電壓高 -CTX-MVIIC，-Aga-IVA Q 小腦顆粒細(xì)胞 R 神經(jīng) 注：DHPs：二氫吡啶類(lèi)；sFTX：合成的蜘蛛毒素；-CTX：-芋螺毒素；Aga-IVA：一種蜘蛛毒素離子通道的生理功能（一）決定細(xì)胞的興奮性、不應(yīng)性和傳導(dǎo)性（二）介導(dǎo)興奮-收縮耦聯(lián)和興奮分泌耦聯(lián)（三）調(diào)節(jié)血管平滑肌的舒縮活動(dòng)（四）參與細(xì)胞跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程（五）維持細(xì)胞正常形態(tài)和功能完整性概念：鈣通道阻滯藥，又稱(chēng)鈣拮抗藥，是一類(lèi)選擇性阻滯鈣通道，抑制細(xì)胞外Ca2+內(nèi)流

4、，降低細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度的藥物。鈣離子的生理意義：（1）心臟起搏；（2）心肌細(xì)胞和骨骼肌以及血管平 滑肌的興奮-收縮耦聯(lián)；（3）神經(jīng)遞質(zhì)的釋放；（4）腺體分泌；（5）基因表達(dá)Ca2+調(diào)節(jié)的細(xì)胞過(guò)程與鈣拮抗藥的效應(yīng) 組織細(xì)胞 細(xì)胞過(guò)程 鈣拮抗藥的效應(yīng) 竇房結(jié)、房室結(jié) 除極 抑制竇房結(jié)起搏，抑房室結(jié)傳導(dǎo) 心臟工作肌 除極, 收縮 抑制動(dòng)作電位2相，降低收縮性 動(dòng)脈(冠狀,外周) 收縮 降低外周阻力，解冠脈痙縮， 降肺動(dòng)脈阻力 靜脈 收縮 減少靜脈回流 支氣管,胃腸道, 收縮 緩解哮喘, 食管痙攣, 膽絞痛, 痛經(jīng)泌尿道,子宮 緩解輸尿管, 膀胱疼痛 平滑肌 胰腺,腦垂體, 分泌 減少胰島素，垂體激

5、素，腎上腺髓質(zhì) 兒茶酚胺的分泌唾液腺,淚腺,胃黏膜 分泌 減少唾液,淚,胃液的分泌肥大細(xì)胞 組胺釋放 抑制脫顆粒多形核白細(xì)胞 運(yùn)動(dòng), 釋溶酶體酶 抑制中性白細(xì)胞的激活血小板 聚集, 收縮, 胞排 抑制血小板的激活神經(jīng)細(xì)胞 遞質(zhì)釋放 減少遞質(zhì)釋放鈣離子通道的類(lèi)型：電壓依賴(lài)性鈣通道： L型、 T型、 N型、 P型、Q型、R型受體調(diào)控性鈣通道由于化學(xué)性質(zhì)和結(jié)構(gòu)不同，對(duì)器官組織的選擇性也不同，有多種分類(lèi)方法：一、鈣通道阻滯藥的分類(lèi)1. 1987年WHO分類(lèi)： 類(lèi)：維拉帕米 選擇性鈣通道 類(lèi)：硝苯地平 阻滯藥 類(lèi)：地爾硫類(lèi) 類(lèi)：氟桂嗪類(lèi) 非選擇性鈣通道 類(lèi)：普尼拉明類(lèi) 阻滯藥 類(lèi)：其他 2. 1992國(guó)

6、際藥理學(xué)聯(lián)合會(huì)分類(lèi)：類(lèi)：選擇性作用于L型鈣通道的藥物a類(lèi) 二氫吡啶類(lèi)：硝苯地平、尼群地平b類(lèi) 地爾硫類(lèi)：地爾硫c類(lèi) 苯烷胺類(lèi)：維拉帕米d類(lèi) 粉防己堿類(lèi)：選擇性作用于其他電壓依賴(lài)性鈣通道的藥物（1）作用于T型鈣通道：米貝地爾；（2）作用于N型鈣通道：conotoxin（3）作用于P型鈣通道：某些蜘蛛毒素類(lèi)：非選擇性鈣通道調(diào)節(jié)藥主要有雙苯烷胺類(lèi)及普尼拉明、芐普地爾、氟桂嗪等3. 按應(yīng)用的時(shí)間和先后，分為三代：第一代：維拉帕米、地爾硫、硝苯地平第二代：非洛地平、尼群地平、尼莫地平等；第三代：普尼地平、氨氯地平等二、鈣通道阻滯藥的作用方式1通道的機(jī)能狀態(tài)與藥物的理化性質(zhì) 靜止態(tài): 通道關(guān)閉, 但可被激

7、活； 激活態(tài): 通道開(kāi)放, Ca2+轉(zhuǎn)運(yùn); 維拉帕米, 地爾硫具有親水分子降低開(kāi)放速率失活態(tài): 通道關(guān)閉,不能被激活。 硝苯地平：具有疏水分子延長(zhǎng)失活時(shí)間 Nif失活態(tài)(d=1, f=0) 細(xì)胞膜外側(cè) 細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)靜止態(tài) (d=0, f=1) 電壓依賴(lài)性鈣通道的三種狀態(tài)及門(mén)控系統(tǒng)去極化復(fù)極化(復(fù)活) (失活） Ca2+激活態(tài)(d=1,f=1)Ver2頻率依賴(lài)性： 維拉帕米, 地爾硫： 頻率依賴(lài)性: 通道開(kāi)放越頻繁, 阻滯作用越強(qiáng) 對(duì)房室結(jié)作用占優(yōu)勢(shì) 對(duì)心臟選擇性高； 硝苯地平： 電位依賴(lài)性: 除極水平越高,阻滯作用越強(qiáng) 擴(kuò)血管作用占優(yōu)勢(shì) 對(duì)血管選擇性高。三、鈣通道阻滯藥的藥理作用和臨床應(yīng)用藥 理

8、 作 用1. 對(duì)心肌的作用（1）負(fù)性肌力作用 使心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+量減少而呈現(xiàn)，可在不影響興奮除極的情況下，明顯降低心肌收縮性，使心肌興奮收縮脫耦聯(lián)，降低心肌耗氧量； 在整體動(dòng)物中由于舒張血管平滑肌降低血壓，使交感神經(jīng)活性反射性增高，抵消部分負(fù)性肌力作用，硝苯地平最為明顯；（2）負(fù)性頻率和負(fù)性傳導(dǎo)作用 竇房結(jié)和房室結(jié)等慢反應(yīng)細(xì)胞的0相除極和4相緩慢除極都是Ca2+內(nèi)流所引起，鈣拮抗藥能減慢房室結(jié)的傳導(dǎo)速度，降低竇房結(jié)的自律性而減慢心率，故可用于治療室上性心動(dòng)過(guò)速三種鈣拮抗藥心血管效應(yīng)比較表 效 應(yīng) 硝苯地平 維拉帕米 地爾硫 負(fù)性肌力作用 1 4 2 負(fù)性頻率作用 1 5 5 負(fù)性傳導(dǎo)作用 0

9、 5 4 舒張血管作用 5 4 30-5 指作用強(qiáng)度由弱到強(qiáng)的程度2. 對(duì)平滑肌的作用（1）血管平滑肌 能明顯舒張血管，主要舒張動(dòng)脈，對(duì)靜脈影響較小。動(dòng)脈中又以冠狀血管較為敏感，能舒張大的輸送血管和小的阻力血管，增加冠脈流量及側(cè)枝循環(huán)量，故可用于心絞痛的治療； 腦血管也較敏感，尼莫地平作用較強(qiáng)能舒張外周血管，解除其痙攣，可用于治療外周血管痙攣性疾?。唬?）其他平滑肌支氣管平滑肌 松弛較大劑量可松弛胃腸道、輸尿管、子宮平滑肌 3. 抗動(dòng)脈粥樣硬化作用（1） 減少Ca2+內(nèi)流，減輕了Ca2+超載造成的動(dòng)脈壁損害；（2）抑制平滑肌增殖和動(dòng)脈基質(zhì)蛋白質(zhì)合成，增加血管壁順應(yīng)性；（3）抑制脂質(zhì)過(guò)氧化，保護(hù)

10、內(nèi)皮細(xì)胞（4）硝苯地平可增加細(xì)胞內(nèi)cAMP含量，提高溶酶體酶及膽固醇酯的水解活性，有助于動(dòng)脈壁脂蛋白的代謝，從而降低細(xì)胞內(nèi)膽固醇水平；4. 對(duì)紅細(xì)胞和血小板結(jié)構(gòu)與功能的影響（1）對(duì)紅細(xì)胞影響 增加紅細(xì)胞變形能力，降低血液粘滯性：紅細(xì)胞內(nèi)Ca2+增多，其變形能力下降；紅細(xì)胞膜有受體調(diào)控和電壓調(diào)控的鈣通道， 鈣泵是紅細(xì)胞主要的鈣排出途徑，細(xì)胞能量代謝障礙，鈣泵活動(dòng)降低，細(xì)胞內(nèi)Ca2+增加，超量Ca2+使ATP合成減少，分解增加，形成惡性循環(huán)（2）對(duì)血小板活化的抑制作用血小板膜Ca2+的轉(zhuǎn)運(yùn)受鈣通道、鈣泵和Na+ 、 Ca2+交換泵的調(diào)節(jié)；血小板被激活后，鈣通道開(kāi)放， Ca2+濃度增高，肌動(dòng)蛋白收縮

11、，膜受體暴露；鈣通道阻滯藥減少Ca2+內(nèi)流，抑制血小板聚集與活性產(chǎn)物的合成釋放；促進(jìn)膜磷脂合成，穩(wěn)定溶酶體膜5. 對(duì)腎臟功能的影響 鈣通道阻滯藥舒張血管降低血壓的作用不伴有水鈉潴留。二氫吡啶類(lèi)藥物在降低血壓的同時(shí)，能明顯增加腎血流，但對(duì)腎小球?yàn)V過(guò)作用影響?。?在伴有腎功能障礙的高血壓和心功能不全的治療中有重要意義體內(nèi)過(guò)程生物利用度都較低臨 床 應(yīng) 用1. 高血壓 二氫吡啶類(lèi)如硝苯地平等擴(kuò)張外周血管作用較強(qiáng)，用于控制嚴(yán)重高血壓患者，長(zhǎng)期用藥后使外周阻力和肺循環(huán)阻力均下降，降低肺循環(huán)阻力作用適合于并發(fā)心性哮喘的高血壓危象患者，維拉帕米和地爾硫可用于輕度和中度高血壓。臨床應(yīng)用時(shí)應(yīng)根據(jù)病情選用藥物：兼

12、有冠心病硝苯地平伴有腦血管病尼莫地平伴有快速型心律失常維拉帕米藥物聯(lián)用：與受體阻斷藥聯(lián)用，可消除硝苯地平因擴(kuò)張血管作用所產(chǎn)生的反射性心動(dòng)過(guò)速。與利尿藥聯(lián)用，可消除擴(kuò)血管藥可能引起的水鈉潴留，并加強(qiáng)其降壓效果2. 心絞痛（1）變異型心絞痛：由冠狀動(dòng)脈痙攣所引起，硝苯地平療效最佳；（2）穩(wěn)定型心絞痛：常見(jiàn)于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化患者，鈣拮抗藥通過(guò)舒張冠脈，減慢心率，降低血壓及心收縮性而發(fā)揮治療效果；（3）不穩(wěn)定型心絞痛：由動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成或破裂及冠脈張力增高所致，維拉帕米和地爾硫療效較好，硝苯地平宜與-受體阻斷藥合用3. 心律失常室上性心動(dòng)過(guò)速及后除極觸發(fā)活動(dòng)所致的心律失常有良好效果；4. 腦血管疾

13、?。憾虝盒阅X缺血發(fā)作、腦血栓形成及腦栓塞； 外周血管痙攣性疾病； 5. 其他 預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化； 支氣管哮喘、偏頭痛不 良 反 應(yīng)一般不良反應(yīng) 顏面潮紅、頭痛、眩暈、惡心、便秘等。 顱內(nèi)高壓慎用 嚴(yán)重不良反應(yīng) 低血壓、心動(dòng)過(guò)緩和房室傳導(dǎo)阻滯及心功能抑制 高血壓伴慢性心功能不全者慎用注意本類(lèi)藥致腎素活性（與受體聯(lián)合）硝苯地平可能踝部水腫（與利尿藥聯(lián)合）二氫吡啶類(lèi)反射性心率，伴有缺血性心臟病的高血壓慎用（加劇缺血）。二氫吡啶類(lèi)降低高血壓患者對(duì)胰島素的敏感性，一般來(lái)講，不用于高血壓伴糖尿病患者常用鈣拮抗藥一、選擇性作用于血管的鈣拮抗藥 代表藥有硝苯地平、氨氯地平、尼莫地平等硝苯地平（nifedipi

14、ne）1. 藥理作用擴(kuò)張血管 舒張冠脈和外周血管平滑肌，對(duì)各種原因引起的血管痙攣有很好地松弛作用。降低外周阻力，并增加心排出量。心臟 常用劑量對(duì)心臟抑制較弱。但常引起心率增快，心收縮力加強(qiáng)?？寡“寰奂耙种蒲芷交≡錾?。2.臨床應(yīng)用 主要用于高血壓、外周血管痙攣性疾病、無(wú)癥狀性心肌缺血和變異性心絞痛。3.不良反應(yīng) 頭痛、面紅、心悸、踝部水腫及低血壓等 氨氯地平（amlodipine） 主要特點(diǎn) 1. 起效慢，可減輕由擴(kuò)管所致的反射性心率加快、頭痛、面紅等癥狀。 2. 口服吸收好，生物利用度高，t1/2 約為36小時(shí)，作用維持時(shí)間長(zhǎng)，每天只需用藥一次。血藥濃度的峰谷波動(dòng)小，患者能較好耐受.3. 促進(jìn)緩激肽中介的NO形成，明顯增加慢性心功能不全患者的冠脈微血管中的NO含量，從而調(diào)節(jié)心肌氧耗量。并能防止或逆轉(zhuǎn)心肌肥厚。 4. 臨床用于高血壓、各型心絞痛和慢性心功能不全。 尼莫地平（nimodipine）主要特點(diǎn) 脂溶性高，能很快透過(guò)血腦屏障。 有強(qiáng)效的腦血管擴(kuò)張作用，解除腦血管痙攣，增加腦血流量，改善腦循環(huán)。 臨床用于腦血管疾病治療，如蛛網(wǎng)膜下腔出血，缺血性腦卒中，腦血管痙攣，腦血管灌注不足，癡呆，偏頭痛等。二、減慢心率的鈣拮抗藥維拉帕米（verapamil）及地爾硫1.兩藥的作用基本相似，對(duì)心肌具有負(fù)性肌力及負(fù)性傳導(dǎo)作用；能擴(kuò)張大的冠脈和側(cè)支循環(huán)，增加冠脈血流量。并有